基于傾向評分法對重組人生長激素治療生長激素缺乏癥和特發性矮小癥患兒的療效及安全性評價

［摘 要］ 目的：探討重組人生長激素 （rhGH） 治療生長激素缺乏癥 （GHD） 和特發性矮小癥（ISS） 患兒的臨床療效，闡明其在不同病因矮身材患兒中的臨床應用價值。方法：收集 2018 年1 月— 2023 年1 月就診并接受rhGH 治療的132 例矮身材患兒的臨床資料， 按照病因不同分為GHD 組（n=70） 和ISS 組（n=62）， 選取并計算患兒骨齡、靶身高（TH）、體質量指數（BMI）、身高標準差分值（HtSDS）、治療前和治療6 個月后身高標準差分值變化（ΔHtSDS） 及生長速率（GV） 等生長指標， 采用傾向性評分匹配法（PSM） 和逆概率加權法（IPTW） 均衡2 組患兒混雜因素，評價 2 組患兒臨床療效和安全性。結果：2組患兒是否為足月生產、骨齡、骨齡成熟度和TH 比較差異有統計學意義（Plt;0. 05）。與治療前比較， GHD 組和ISS 組患兒治療6 個月后身高和HtSDS 均明顯增加（Plt;0. 05）。PSM 法匹配前， 2 組患兒是否為足月生產、骨齡、骨齡成熟度和TH 組間比較差異均有統計學意義（Plt;0. 05）； PSM 法匹配后， 2 組患兒性別、地區、是否為足月生產、分娩方式、喂養方式、年齡、骨齡、身高、BMI、TH 和治療前HtSDS 組間比較差異均無統計學意義（Pgt;0. 05）；除地區外， 各協變量的標準均值差（SMD） 均lt;0. 2。IPTW 法加權后， 2 組患兒性別、地區、是否為足月生產、分娩方式、喂養方式、年齡、骨齡、身高、BMI、TH 和治療前HtSDS 各協變量組間比較差異均無統計學意義（Pgt;0. 05）； 除是否為足月生產外， 各協變量SMD 均lt;0. 2。均衡協變量前、PSM 法匹配后和IPTW 法加權后， 與GHD 組比較，ISS 組患兒GV 和ΔHTSDS 均略有升高，但差異均無統計學意義（Pgt;0. 05）。2 組患兒不良反應， GHD 組患兒發生空腹高血糖2 例（2. 68%）， 甲狀腺功能減退7 例（10. 00%）；ISS 組患兒發生空腹高血糖3例 （4. 84%），甲狀腺功能減退2例 （3. 23%）。 結論：rhGH可促進 GHD與 ISS患兒身高增長， 且對GHD 與ISS 患兒增高療效無明顯差異。在用藥過程中， 患兒不良反應發生率較低，整體安全性良好。

［關鍵詞］ 生長激素缺乏癥； 特發性矮小癥； 重組人生長激素； 傾向性評分匹配法； 逆概率加權法

［中圖分類號］ R725. 8 ［文獻標志碼］ A

矮身材是小兒內分泌科的常見病，是在相似生活環境下，同種族、性別和年齡的個體身高落后于正常人群平均身高2 個標準差或低于第3 個百分位數［1］的相關疾病。導致矮身材的病因有多種，其中以生長激素的缺乏即生長激素缺乏癥（growth hormonedeficiency，GHD） 和無法明確身材矮小原因的特發性矮小癥（idiopathic short stature，ISS） 為主［2］。

自美國食品藥品監督管理局（Food and DrugAdministration， FDA） 準許重組人生長激素（recombinant human growth hormone，rhGH） 應用于GHD 和ISS 患兒后， 其有效性已得到充分證實［3-4］。基于個體差異的GHD 與ISS 組間不具有可比性，導致rhGH 用于GHD 和ISS 組間的療效差異仍存在爭議，進一步探討rhGH 應用于GHD 和ISS組間的療效差異十分必要［5］。既往研究［6-7］ 在方法上缺乏對潛在混雜因素的統計控制，使結果常難以解釋。本研究采用傾向性評分匹配法（propensityscore matching， PSM） 和逆概率加權法（inverseprobability treatment weight， IPTW） 均衡協變量，探討rhGH 治療GHD 和ISS 患者的臨床療效，闡明其在不同病因矮身材患兒中的臨床應用價值。

1 資料與方法

1. 1 研究對象 回顧性分析2018年1月—2023年1 月就診于濰坊市人民醫院GHD 和ISS 患兒的臨床資料。以每晚睡前進行皮下注射rhGH 且療程為6 個月的132 例患兒為研究對象，按照病因不同分為GHD 組70 例，ISS 組62 例。納入標準：①符合《實用兒科內分泌與遺傳代謝病》［8］中GHD 和ISS 的相關診斷標準；②入院前無rhGH 治療史；③出生時身高和體質量正常。排除標準：①并發甲狀腺功能低下和性早熟等內分泌疾病者；②確診為特納式綜合征等染色體病者；③患有遺傳代謝性疾病、發現或曾患有腫瘤和營養不良性疾病等急慢性疾病者；④糖耐量受損或患有糖尿病者；⑤在此之前使用過rhGH 或類似藥物治療者； ⑥ 不能規律注射rhGH或自行停藥者。

1. 2 患兒生長發育指標的選取和計算 骨齡較生物學年齡更能夠反映個體成熟度，常用于監測兒童生長發育、篩查和診斷多種兒童內分泌疾病［9］。靶身高（target height，TH）、體質量指數（body massindex， BMI）、身高標準差分值（height standarddeviation score， HtSDS）、身高標準差分值變化（delta in height SDS， ΔHtSDS） 和生長速率（growth velocity，GV） 均為衡量兒童生長發育的重要指標，已廣泛用于各類兒童生長發育的研究［10-11］。本研究以治療6 個月后的GV 和ΔHtSDS 作為評價用藥后身高增長的指標。各指標計算公式如下：采用父母身高中值修正法（corrected mid-parentalheight， CMH） 計算TH， 女童遺傳TH （cm） =（父親身高+母親身高-13）/2，男童遺傳TH（cm） =（父親身高+母親身高+13） /2；骨齡成熟度=骨齡/實際年齡； BMI＝ 體質量/身高2 （kg·m-2）；HtSDS 的計算參考2005 年《中國0～18 歲兒童、青少年身高、體重的標準化生長曲線》［12］，HtSDS=（患兒的測量身高-同年齡同性別兒童身高的中位數） /同年齡同性別兒童身高的標準差；ΔHtSDS=治療HtSDS-治療前HtSDS；GV＝ （治療后的測量身高-治療前的初始身高） /時間間隔（月） ×12 （cm·年-1）。

1. 3 傾向性評分法均衡協變量 由于 rhGH 用于GHD 和ISS 的治療來自真實臨床數據， 未經過隨機化， 組間協變量不均衡。為了增加組間的可比性， 分別采用PSM 法和IPTW 法均衡組間協變量不均衡引起的偏倚，增加組間可比性。PSM 法將處理組和對照組中具有相似傾向性評分（propensity score， PS） 的個體進行匹配， 使2 組患兒各指標的混雜因素分布處于平衡，從而最大限度減小可測量的混雜因素對結局的影響，有效降低混雜效應，均衡組間差異，以類隨機化的方法評估處理因素與結局的關系，以獲得真實處理效應［13-14］。本研究同時采用PSM 法和IPTW 法， IPTW 法以全部研究對象為目標人群，通過PS 值賦予每個研究對象1 個相應的權重進行加權，通過加權使組間協變量分布均衡 ［15-16］。

1. 4 統計學分析 采用 SPSS 26. 0 和 R 4. 3. 1 統計軟件進行統計學分析。2 組患兒年齡、骨齡和身高均符合正態分布，以x±s 表示；PSM 法匹配和IPTW 法加權前，組間樣本均數比較采用兩獨立樣本t 檢驗，治療前后組內比較采用配對t 檢驗。PSM 法匹配后，組間樣本均數比較采用配對t 檢驗；IPTW 法加權后， 組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗。2 組患兒骨齡成熟度、BMI、TH 和HtSDS 不符合正態分布，以［M（P25， P75）］表示；PSM 法匹配及IPTW 法加權前，組間比較采用Mann-WhitnyU 秩和檢驗， 治療前后組內比較采用Wilcoxon 符號秩和檢驗； PSM 法匹配后， 組間比較采用Wilcoxon 符合秩和檢驗；IPTW 法加權后，組間比較采用Mann-Whitny U 秩和檢驗。定性資料以例數（n/%） 表示，PSM 法匹配及IPTW 法加權前，組間比較采用兩獨立樣本χ2 檢驗； PSM 法匹配后，組間比較采用配對χ2 檢驗；IPTW 法加權后，組間比較采用兩獨立樣本χ2檢驗。以Plt;0. 05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2. 1 2組患兒一般資料 2組最終納入患兒132例，其中GHD 組70 例（47 例男性，23 例女性），ISS 組62 例（35 例男性， 27 例女性）。GHD 組平均年齡（9. 79±3. 47）歲， ISS 組平均年齡（10. 42±3. 33）歲。GHD 組患兒用藥前平均身高（124. 10±16. 89）cm，ISS 組患兒用藥前平均身高（127. 31±17. 02）cm，2 組患兒是否為足月生產、骨齡、骨齡成熟度和TH 比較差異均有統計學意義（Plt;0. 05），其他因素2 組患兒比較差異均無統計學意義（Pgt;0. 05）。見表1。

2. 2 治療前后2組患兒生長指標 與治療前比較，治療6 個月后GHD 組和ISS 組患兒身高和HtSDS均明顯增加（Plt;0. 05）。見表2。

2. 3 2 組患兒治療后生長指標 PSM 法匹配結果 PSM 法共匹配GHD 組和ISS 組患兒36 對， 共72 例。PSM 法匹配前，2 組患兒是否為足月生產、骨齡、骨齡成熟度和TH 組間比較差異均有統計學意義（Plt;0. 05）。PSM 法匹配后，2 組患兒性別、地區、是否為足月生產、分娩方式、喂養方式、年齡、骨齡、身高、BMI、TH 和治療前HtSDS 組間比較差異均無統計學意義（Pgt;0. 05）。見表3。除地區外，各協變量的標準均值差（standardizedmean differences，SMD） 值均lt;0. 2。見圖1。

2. 4 2組患兒治療后生長指標 IPTW 法加權結果 IPTW 法加權后，2 組患兒性別、地區、是否為足月生產、分娩方式、喂養方式、年齡、骨齡、身高、BMI、TH 和治療前HtSDS 各協變量組間比較差異均無統計學意義（Pgt;0. 05）。見表4。除是否為足月生產外，各協變量SMD 值均lt;0. 2。見圖2。

2. 5 PSM 法匹配前后和 IPTW 法加權前后 2組患兒生長指標 均衡協變量前、PSM 法匹配后和IPTW 法加權后，與GHD 組比較，ISS 組患兒GV 和ΔHtSDS 均略有升高，但差異均無統計學意義（Pgt;0. 05）。見表5。

2. 6 2組患兒不良反應情況 2組患兒治療期間不良反應主要包括空腹高血糖與甲狀腺功能異常，其中GHD 組患兒發生空腹高血糖2 例（2. 68%），甲狀腺功能減退7 例（10. 00%）；ISS 組患兒發生空腹高血糖3 例（4. 84%）， 甲狀腺功能減退2 例（3. 23%）。PSM 法匹配后，GHD 組患兒發生空腹高血糖0 例（0%），甲狀腺功能減退3 例（8. 33%）；ISS 組患兒發生空腹高血糖1 例（2. 78%），甲狀腺功能減退2 例（5. 56%）。IPTW 法加權后，GHD 組患兒發生空腹高血糖3 例（2. 24%）， 甲狀腺功能減退10 例（7. 46%）；ISS 組患兒發生空腹高血糖3 例（2. 34%），甲狀腺功能減退9 例（7. 03%）。

3 討 論

rhGH 是通過重組DNA 技術獲得的與人腦垂體生長激素具有相同氨基酸序列和組成的蛋白質，可模擬生長激素（growth hormone， GH） 的功能，進而發揮促進患者生長發育和調節多種代謝途徑等作用，rhGH 已被廣泛用于矮小癥兒童的治療［17］。

本研究對接受rhGH 治療的70 例GHD 和62 例ISS 患兒治療效果進行了為期6 個月的隨訪，結果顯示： 與用藥前比較， 用藥后2 組患兒身高和HtSDS 明顯增長， 提示rhGH 對GHD 和ISS 患兒的身高增長有一定療效， 與以往關于rhGH 治療GHD 和ISS 治療效果方面的報道［18-19］ 結果一致。

本研究結果顯示： 經PSM 法匹配和IPTW 法加權處理后，2 組患兒性別、地區、是否為足月生產、分娩方式、喂養方式、年齡、骨齡、身高、BMI、TH 和HtSDS 組間比較均無明顯差異，且均衡性良好，提示rhGH 對GHD 和ISS 患兒身高增長的療效相近。KIM 等［7］ 研究顯示：12 例ISS 患兒和34 例GHD 患兒接受rhGH 治療1 年，GHD 組患兒ΔHtSDS 變化高于ISS 組。與本研究的結果存在差異，可能是由于以往的研究多是直接進行比較，未控制混雜因素，也可能由于既往研究的樣本量過小。

研究［21］ 顯示： 在rhGH 治療過程中， 患者可能會出現嚴重的不良反應，如顱內壓升高和股骨頭骨骺滑脫，但其發病率較低。本研究患兒未出現嚴重的不良反應。研究［22-23］ 發現：rhGH 治療可能會引起甲狀腺功能減低，與本研究結果一致。本研究70 例GHD 患兒中，共3 例患兒出現甲狀腺功能改變，ISS 組62 例患兒中2 例出現甲狀腺功能改變的情況。這可能與外源性rhGH 治療后，體內GH 水平升高，刺激下丘腦分泌生長抑素，導致垂體對下丘腦釋放的促甲狀腺素釋放激素（thyrotropinreleasinghormone，TRH） 反應遲鈍，進而抑制促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone， TSH）分泌。此外，rhGH 治療增加了甲狀腺素的利用和轉化，使得TSH 儲備功能不足，最終使甲狀腺素水平降低［24］。姜麗等［24］ 發現： rhGH 治療后患兒空腹血糖水平呈升高趨勢，但發生率較低，與本研究結果一致。

綜上所述，rhGH 可促進GHD 與ISS 患兒身高增長，且對GHD 與ISS 患兒增高療效無明顯差異。在用藥過程中，患兒偶有空腹高血糖和甲狀腺功能異常等不良反應，不良反應發生率較低，整體安全性良好。

本研究具有一定的局限性，研究人群來自單一中心，納入研究的患者數量有限。此外，患兒僅觀察了用藥6 個月后的生長指標， 還應收集更多GHD 和ISS 患兒的數據， 通過更長時間的持續治療和隨訪時間以驗證研究結果。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：楊希參與研究選題、研究設計、數據分析和論文撰寫，張旭、馬艷霞、韓梅、陶子琨、卜偉曉、穆華夏和徐雅琪參與數據收集及統計學分析，王素珍和石福艷參與研究設計、論文修改及審校。

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