慢性心力衰竭患者血清脯氨酸脫氫酶水平與左心收縮功能的關聯性分析

［摘 要］ 目的：探討不同射血分數型慢性心力衰竭 （CHF） 患者血清脯氨酸脫氫酶 （ProDH） 水平差異，闡明ProDH水平對心功能的影響。方法：回顧性分析118例CHF患者的臨床資料，將其分為射血分數減低型心力衰竭組（HFrEF） 組（n=39）、射血分數中間值型心力衰竭（HFmrEF） 組（n=42） 和射血分數保留型心力衰竭組（HFpEF） 組（n=37）。收集同期住院的非CHF 患者45 例，作為對照組。收集各組研究對象一般資料，檢測各組研究對象血清中生化指標水平和心臟結構指標，患者血清中ProDH 水平與各生化指標的相關性采用Spearman 相關性分析和點二列相關性分析，HFrEF和HFmrEF的影響因素采用多因素Logistic回歸分析。結果：與對照組比較，HFpEF組患者 β受體阻滯劑類藥物使用率明顯升高（Plt;0. 05）；HFmrEF 組男性患者百分率、他汀類藥物使用率和β 受體阻滯劑類藥物使用率均明顯升高（Plt;0. 05）；HFrEF 組患者年齡和收縮壓（SBP） 均明顯降低（Plt;0. 05），他汀類藥物使用率和β 受體阻滯劑類藥物使用率均明顯升高（Plt;0. 05）。與HFpEF 組比較，HFmrEF 組患者年齡明顯降低（Plt;0. 05），男性患者百分率和他汀類藥物使用率均明顯升高（Plt;0. 05）；HFrEF 組患者年齡明顯降低（Plt;0. 05），他汀類藥物使用率明顯升高（Plt;0. 05）。與HFmrEF 組比較，HFrEF 組患者SBP 明顯降低（Plt;0. 05）。與對照組比較，HFpEF 組和HFmrEF 組患者血清中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c） 水平均明顯降低（Plt;0. 05），N 末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP） 水平均明顯升高（Plt;0. 05）；HFrEF 組患者血清中腎小球濾過率（GFR） 和ProDH 水平均明顯降低（Plt;0. 05），空腹血糖（FBG） 和NT-proBNP 水平均明顯升高（Plt;0. 05）。與HFpEF 組比較，HFmrEF 組患者血清中血紅蛋白（Hb） 水平明顯升高（Plt;0. 05）；HFrEF 組患者血清中NT-proBNP 水平明顯升高（Plt;0. 05），ProDH 水平明顯降低（Plt;0. 05）。與HFmrEF 組比較，HFrEF 組患者血清中NT-proBNP水平明顯升高（Plt;0. 05）。與對照組比較，HFpEF 組、HFmrEF 組和HFrEF 組患者左心房內徑（LAD）和左心室舒張早期二尖瓣血流速度（E） /二尖瓣環舒張早期運動速度（Em） 比值均明顯升高（Plt;0. 05）；HFmrEF 組和HFrEF 組患者左心室舒張末期內徑（LVEDD） 均明顯升高（Plt;0. 05），左心室射血分數（LVEF） 均明顯降低（Plt;0. 05）；與HFpEF 組比較，HFmrEF 組和HFrEF 組患者LVEDD均明顯升高（Plt;0. 05），LVEF 均明顯降低（Plt;0. 05），HFrEF 組患者LAD 明顯升高（Plt;0. 05）。與HFmrEF 組比較，HFrEF 組患者E/Em 比值明顯升高（Plt;0. 05），LVEF 明顯降低（Plt;0. 05）。患者血清中ProDH 水平與LVEDD 呈負相關關系（r=－0. 210，P=0. 007），與LVEF 呈正相關關系（r=0. 220，P=0. 005）。男性和FBG 水平升高為心臟功能的危險因素，血清中GFR 和ProDH 水平升高為心臟功能的保護因素。結論：ProDH在不同射血分數型CHF患者間存在差異，心功能較差的患者血清ProDH 水平較低，較高水平的ProDH 可能有利于CHF 患者左心收縮功能的提高。

［關鍵詞］ 脯氨酸脫氫酶； 慢性心力衰竭； 射血分數減低型心力衰竭； 射血分數中間值型心力衰竭；射血分數保留型心力衰竭

［中圖分類號］ R541.6 ［文獻標志碼］ A

心力衰竭是由于心臟結構和功能異常導致射血和（或） 充盈能力受損以致不能滿足機體供血的一種臨床綜合征。隨著人口老齡化加快，慢性心力衰竭（chronic heart failure， CHF） 的發病率逐年升高。我國CHF 患病率為1. 3%， 患病人數約為890 萬例， 其中射血分數減低型心力衰竭（heartfailure with reduced ejection fraction，HFrEF）、射血分數中間值型心力衰竭（heart failure with mid-rangeejection fraction， HFmrEF） 和射血分數保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF） 分別占40. 2%、21. 8% 和38. 0% ［1］。脯氨酸脫氫酶（proline dehydrogenase， ProDH） 是催化脯氨酸分解代謝第一步的酶， ProDH 介導的脯氨酸代謝軸對于調節各種生物功能至關重要。ProDH 廣泛存在于生物體中， ProDH 與真核生物血管生成、基因表達調節、嘌呤生物合成、細胞氧化還原狀態和細胞凋亡及增殖等有關［2-3］。ProDH為催化脯氨酸分解代謝的關鍵酶， 研究［4］ 發現：應用乙酰化的脯氨酸治療急性心肌梗死小鼠，可減少小鼠心室擴張、改善心臟功能、減少心臟纖維化并增加心肌毛細血管密度。研究［5］ 顯示： 急性心肌梗死小鼠應用脯氨酸治療后心臟射血分數升高，心肌梗死面積和心肌纖維化減少。除此之外，脯氨酸還可緩解心肌梗死誘導的氧化應激。既往關于ProDH 的研究［5］主要集中于其對癌癥代謝的影響，而有關ProDH 對心臟功能影響的研究較少。本研究探討不同射血分數型CHF 患者ProDH 的差異，并闡明ProDH 水平對心功能的影響，為CHF 的治療提供潛在新靶點。

1 資料與方法

1. 1 研究對象 回顧性分析 2023 年 4 月 1 日—2023 年11 月30 日河北省人民醫院老年心血管內科收治的118 例CHF 患者的臨床資料。CHF 患者診斷標準參考《中國慢性心力衰竭和治療指南2018》［6］，其中男性患者75 例，女性患者43 例，年齡30～92 歲。依據《中國慢性心力衰竭和治療指南2018》［6］ 將CHF 患者分為HFrEF 組（n=39）、HFmrEF 組（n=42） 和HFpEF 組（n=37）。CHF 患者納入標準： ① 有心力衰竭癥狀和（或）體征； ② HFrEF 組患者左心室射血分數（leftventricular ejection fraction， LVEF） lt;40%，HFmrEF 組患者40%≤LVEFlt;50%，HFpEF 組患者LVEF≥50%； ③ HFmrEF 組和HFpEF 組患者N 末端腦利鈉肽前體（N-terminal brain natriureticpeptide precursor，NT-proBNP） ≥125 ng·L-1并存在左心室肥厚和（或） 左心房擴大或心臟舒張功能異常。本研究采用二元Logistic 回歸分析14 個影響因素， HFpEF 組和對照組研究對象總人數不應lt;70 人， 故選擇同期于河北省人民醫院住院的45例非CHF 患者作為對照組，其中男性21 例， 女性24 例， 年齡56～84 歲。非CHF 患者納入標準：①無心力衰竭癥狀或體征；②心動超聲圖未提示心臟結構和（或）功能異常， LVEFgt;50%； ③ NTproBNPlt;125 ng·L-1。排除標準： ① 存在惡性腫瘤性疾病者； ② 肝腎功能不全者； ③ 患有自身免疫性疾病、感染性疾病和傳染性疾病者；④患有先天性心臟病者；⑤存在急性心力衰竭和急性心肌梗死者；⑥臨床資料不全者。本研究符合醫學倫理學要求，已通過河北省人民醫院倫理委員會批準，倫理審查編號：（2022） 科研倫審第（24） 號。

1. 2 一般資料收集 收集所有入組研究對象的一般資料，包括年齡、性別、基礎疾病史（2 型糖尿病和高血壓）、用藥史［他汀類藥物、血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin-converting enzymeinhibitor， ACEI） /血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB） 類藥物和β 受體阻滯劑類藥物］。收集各組研究對象入院當日收縮 壓（systolic blood pressure， SBP）、舒 張 壓（diastolic blood pressure， DBP） 和體質量指數（body mass index，BMI）。

1. 3 生化指標水平檢測 所有研究對象空腹8 h后由專業人員采集肘部靜脈血， 送至檢驗科， 采用AU5800 全自動生化分析儀測定各組研究對象血清中白蛋白（albumin， Alb）、丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、肌酸激酶 同 工 酶（creatine kinase-MB， CK-MB）、 鈉（natrium， Na）、低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇（lowdensity lipoprotein-cholesterol， LDL-c） 和空腹血糖（fasting blood glucose，FBG） 水平及腎小球濾過 率（glomerular filtration rate，GFR）。采 用SysmexXN-3000 血液分析儀檢測各組研究對象血清中血紅蛋白（hemoglobin， Hb） 和血小板（platelet，PLT） 等生化指標水平。采用電化學發光法測定各組研究對象血清中NT-proBNP 水平，試劑盒購自羅氏診斷產品（上海） 有限公司。采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbentassay， ELISA） 法檢測各組研究對象血清中ProDH 水平，試劑盒購自北京盒子生工科技有限公司。

1. 4 心臟結構指標檢測 由超聲科專業醫師采用彩色多普勒超聲診斷儀（型號： PHILIPSQ7） 檢測各組研究對象心臟結構指標， 包括左心房內徑（left atrium diameter， LAD）、室 間 隔 厚 度（interventricular septal thickness， IVST）、左心室后壁厚度（left ventricle posterior wall thickness，LVPWT）、左心室舒張末期內徑（left ventricularend-diastolic diameter，LVEDD）、左心室舒張早期二尖瓣血流速度（early diastolic transmitral flowvelocity， E）、二尖瓣環舒張早期運動速度（earlydiastolic mitral annular velocity，Em） 和LVEF。

1. 5 統計學分析 采用 SPSS 25. 0統計軟件進行統計學分析。各組研究對象年齡和血清中Alb 水平符合正態分布， 以x±s 表示， 多組間樣本均數比較采用單因素方差分析，組間樣本均數兩兩比較采用LSD-t 檢驗。各組研究對象血清中ALT、AST、CK-MB、Na、GFR、LDL-c、FBG、Hb、PLT、NT-proBNP 和ProDH 水平及SBP、DBP、BMI、LAD、IVST、LVPWT、LVEDD、E/Em 比值和LVEF 等計量資料不符合正態分布， 以M （P25， P75） 表示， 多組間樣本均數比較采用Kruskal-Wallis H 秩和檢驗， 組間樣本均數兩兩比較采用Bonferroni 法。各組研究對象性別、基礎疾病史和用藥史為計數資料，采用例數（%） 表示，多組間比較采用χ2 檢驗， 組間兩兩比較采用Bonferroni 調整法。患者血清中ProDH 水平與年齡、SBP、GFR、LAD、LVEDD、E/Em 比值和LVEF 及血清中LDL-c、FBG、Hb 和NT-proBNP水平的相關性采用Spearman 相關性分析， 血清中ProDH 水平與性別的相關性采用點二列相關性分析， 采用多因素Logistic 回歸分析HFrEF 和HFmrEF 的影響因素。以Plt;0. 05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2. 1 各組研究對象一般資料 與對照組比較，HFpEF 組患者β 受體阻滯劑類藥物使用率明顯升高（Plt;0. 05）； HFmrEF 組男性患者百分率、他汀類藥物使用率和β 受體阻滯劑類藥物使用率均明顯升高（Plt;0. 05）； HFrEF 組患者年齡和SBP均明顯降低（Plt;0. 05）， 他汀類藥物使用率和β 受體阻滯劑類藥物使用率均明顯升高（Plt;0. 05）。與HFpEF 組比較， HFmrEF 組患者年齡明顯降低（Plt;0. 05）， 男性患者百分率和他汀類藥物使用率均明顯升高（Plt;0. 05）； HFrEF 組患者年齡明顯降低（Plt;0. 05），他汀類藥物使用率明顯升高（Plt;0. 05）。與HFmrEF 組比較，HFrEF 組患者SBP 明顯降低（Plt;0. 05）。見表1。

2. 2 各組研究對象血清中生化指標水平 與對照組比較，HFpEF 組和HFmrEF 患者血清中LDL-c 水平均明顯降低（Plt;0. 05）， NT-proBNP 水平均明顯升高（Plt;0. 05）；HFrEF 組患者血清中GFR 和ProDH 水平均明顯降低（Plt;0. 05）， FBG 和NT-proBNP 水平均明顯升高（Plt;0. 05）。與HFpEF 組比較， HFmrEF 組患者血清中Hb 水平明顯升高（Plt;0. 05）， HFrEF 組患者血清中NT-proBNP 水平明顯升高（Plt;0. 05）， ProDH 水平 明 顯 降 低（Plt;0. 05）。與 HFmrEF 組 比 較，HFrEF 組患者血清中NT-proBNP 水平明顯升高（Plt;0. 05）。見表2。

2. 3 各組研究對象心臟結構指標 與對照組比較，HFpEF 組、HFmrEF 組和HFrEF 組患者LAD 和E/Em 比值均明顯升高（Plt;0. 05），HFmrEF 組和HFrEF 組患者LVEDD 均明顯升高（Plt;0. 05），LVEF 均明顯降低（Plt;0. 05）。與HFpEF 組比較，HFmrEF 組和HFrEF 組患者LVEDD 均明顯升高（Plt;0. 05），LVEF均明顯降低（ Plt;0. 05），HFrEF組患者LAD明顯升高（Plt;0. 05）。與HFmrEF組比較，HFrEF 組患者E/Em 比值明顯升高（Plt;0. 05），LVEF 明顯降低（Plt;0. 05）。見表3。

2. 4 患者血清中ProDH水平與各生化指標的相關性 患者血清中ProDH 水平與LVEDD 呈負相關關系（r=－0. 210， P=0. 007）， 與LVEF 呈正相關關系（r=0. 220，P=0. 005）。見表4。

2. 5 HFrEF和HFmrEF的影響因素 以是否發生HFrEF 和 HFmrEF 作 為 因 變 量， HFrEF 組 和HFmEF 組賦值為1，HFpEF 組和對照組賦值為0，以年齡、性別（男性為1，女性為0）、SBP、是否服用他汀類藥物（服用為1，未服用為0）、是否服用β 受體阻滯劑類藥物（服用為1， 未服用為0）、血清中CK-MB、Na、GFR、LDL-C、FBG、Hb 和ProDH 水平作為自變量。Logistic 回歸分析結果顯示：男性和FBG 水平升高為心臟功能的危險因素，血清中GFR 和ProDH 水平升高為心臟功能的保護因素。見表5。

3 討 論

心臟是人體的高耗能器官，維持正常心肌收縮的能量主要來源于線粒體氧化磷酸化和糖酵解。心肌細胞可利用多種能量底物， 包括脂肪酸、葡萄糖、酮體和氨基酸等。生理狀態下，心肌細胞線粒體利用脂肪酸為其提供大部分能量， 其次為葡萄糖。當發生心力衰竭時，心肌細胞利用脂肪酸和葡萄糖的能力降低，部分酮體和氨基酸可作為心肌能量代謝的補充底物。脯氨酸為人體的一種非必需氨基酸，細胞內高濃度的脯氨酸已被證實有益于細胞生存［7］。

ProDH 是催化脯氨酸分解代謝第一步的酶，ProDH 與線粒體氧化呼吸鏈復合體Ⅱ 共同定位于線粒體內膜上， 通過黃素腺嘌呤二核苷酸（flavinadenine dinucleotide， FAD） 將電子轉移至呼吸鏈中的細胞色素C［8］。ProDH 催化脯氨酸轉化為1-吡咯啉-5- 羧酸鹽（1-pyrroline-5-carboxylate， PC5），在此過程中，伴隨著電子轉移，產生腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP） 及活性氧［9］。TANNER 等［10］ 研究發現： 胞質溶膠中的P5C 還原酶會刺激磷酸戊糖途徑產生還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotidephosphate，NADPH）。

研究［11-13］ 顯示： ProDH 可促進機體細胞產生能量，在急性缺氧和能量不足的情況下，被AMP依賴的蛋白激酶上調ProDH 表達， 支持細胞氧化呼吸并誘導ATP 產生， 心肌缺血和缺氧后，ProDH 表達下調。研究［14］ 顯示：與非缺血性心力衰竭組比較， 缺血性心力衰竭組大鼠ProDH 表達水平降低，并且隨著心肌細胞缺血和缺氧時間的延長，ProDH 表達水平逐漸降低。本研究結果顯示：與對照組和HFpEF 組比較，HFrEF 組患者血清中ProDH 水平明顯降低， 提示ProDH 有利于為心肌細胞提供能量，終末期心力衰竭患者心肌能量相對匱乏。ProDH 與病理性心臟重塑存在相關性， 本研究結果顯示：患者血清中ProDH 水平與LVEDD呈負相關關系，與LVEF 呈正相關關系，提示ProDH 在心臟重塑中可能具有保護作用， ProDH對心功能有益。研究［15］ 顯示：特異性ProDH 基因敲除的小鼠左心室易發生代償性擴張，且小鼠表現出更高的心臟質量， 而心臟特異性過表達ProDH的小鼠LVEF 有所改善，與本研究結果一致。

心肌細胞死亡是心力衰竭的主要病理機制，過度的DNA 損傷導致心肌細胞死亡，因此DNA 修復對保障心肌細胞基因組穩定性和細胞活性至關重要［16］。ProDH 介導的脯氨酸分解代謝與磷酸戊糖途徑耦聯， 支持核苷酸的生物合成， ProDH 表達下調可能會影響心肌細胞DNA 生物合成和細胞增殖［17］。研究［18］ 發現：與正常細胞比較，ProDH 表達下調的細胞DNA 生物合成明顯降低。當心肌細胞損傷嚴重時，心肌細胞會啟動保護性自噬機制，該機制的保護作用表現為去除受損或錯誤折疊的蛋白質和細胞器。研究［19-20］ 表明： 促進心肌細胞自噬是治療心力衰竭的一種潛在策略， ProDH 在催化脯氨酸的過程中會產生活性氧，在腫瘤的生長中具有一定作用， ProDH 通過活性氧依賴的保護性自噬促進細胞存活。因此， ProDH 在心臟的保護性自噬中可能也發揮一定作用，但仍有待進一步研究。本研究結果顯示： ProDH 是心臟功能的保護性因素，隨著ProDH 水平升高，患者患HFrEF 和HFmrEF 的風險降低， 較高水平的ProDH 可能有利于CHF 患者左心收縮功能的提高。

本研究結果顯示： 男性是HFrEF 和HFmrEF的 危 險 因 素， 與 對 照 組 和 HFpEF 組 比 較，HFmrEF 組男性患者百分率明顯升高。研究［21］ 發現： 女性經常患有HFpEF， 男性則更有可能患HFrEF，女性患者心臟更有可能出現向心性重塑，而少有出現離心性肥大。原因可能是男性易患冠狀動脈疾病和大血管疾病，而女性易患微血管疾病和血管內皮炎癥［22］。當LVEFlt;40% 時， 不同性別患者患病差異較小，當LVEF 接近正常值時，不同性別患者患病差異增大［23］， 與本研究結果相似。GFR 升高是心臟功能的保護因素，FBG 水平升高是心臟功能的危險因素。本研究結果顯示：與對照組比較，HFrEF 組患者GFR 明顯降低，FBG 水平明顯升高。研究［24］ 顯示：腎功能障礙患者血漿兒茶酚胺水平升高，腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活， 體內水鈉潴留增加， 導致心臟負荷增加。此外，高水平的血管緊張素促進心臟重塑和纖維化過程［25］。研究［26］ 發現： 較高的FBG 變異性與較高的心力衰竭發病風險獨立相關，這可能是由于高糖環境易引起心血管系統損害，進一步導致心力衰竭的發生。因此，對于CHF 患者，維持較高的腎功能和積極控制血糖可能有利于延緩心力衰竭的進展。

綜上所述，ProDH 在不同射血分數型CHF 患者間存在差異， 心功能較差的患者血清中ProDH水平較低，較高水平的ProDH 可能有利于CHF 患者左心收縮功能的提高。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：楊凱同參與數據收集、統計學分析和論文撰寫，和麗麗參與研究設計和論文撰寫指導，左慶娟參與論文撰寫指導，于鑫偉參與數據收集和統計學分析，郭藝芳參與論文審校。

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