CAR-T療法瞄準了自身免疫性疾病

武氏秋濤（中間）與埃爾朗根大學醫院幾位醫生的合照。在這些醫生的幫助下，她成為首位接受嵌合抗原受體T細胞療法的紅斑狼瘡患者。從左到右的醫生依次為格哈德 · 克倫克、格奧爾格 · 謝特、安德烈亞斯 · 麥肯森和迪米特里奧斯 · 穆賈卡科斯

2020年秋季的一天，在德國埃爾朗根大學醫院二樓的一間寬敞的辦公室里，風濕病學家兼免疫學家格奧爾格 · 謝特（Georg Schett）力勸三位醫生嘗試新方法。其中一位醫生是血液學/腫瘤學科主任安德烈亞斯 · 麥肯森（Andreas Mackensen），他掌握著謝特一直想嘗試的一種療法：開創性基因工程細胞療法。該療法此前僅用于癌癥患者，而謝特看到了它更大的潛力。

醫生們在麥肯森辦公室的圓形會議桌旁坐下。謝特開口道：“我有一個病人?！苯又v述起武氏秋濤（Vu-Thi Thu-Thao，音譯）的故事。年僅20歲的武氏秋濤曾是一名嘻哈舞者和體操運動員，卻已被紅斑狼瘡（一種自身免疫性疾?。┱勰チ怂哪辍Ｋ年P節疼痛難忍，肺部、心臟和腎臟也受到損害。她感覺呼吸困難，整個胸部都受疼痛侵襲。

謝特為患者設計的治療方案是嵌合抗原受體T細胞療法，也就是我們常聽到的CAR-T療法。該療法涉及分離出患者的T細胞（免疫系統的哨兵，負責攻擊入侵者），并在實驗室中對其進行基因工程改造，以摧毀已經癌變的B細胞。B細胞在許多自身免疫性疾病中也扮演著關鍵角色。謝特曾看過一項2019年的研究：該研究描述了患狼瘡的小鼠接受CAR-T治療后恢復健康的過程。他想知道此療法能否拯救像武氏秋濤這樣的病人。

“我說：‘我們為什么不現在就做這事兒？’”謝特回憶道。辦公室里的幾人坐在一扇大窗戶旁，望向埃爾朗根的CAR-T項目轉化研究大樓。麥肯森與同事，包括血液學家兼腫瘤學家迪米特里奧斯 · 穆賈卡科斯（Dimitrios Mougiakakos） 和風濕病學家格哈德 · 克倫克（Gerhard Kr?nke），權衡著謝特的提議。

麥肯森就是其中一位心存憂慮的人。他曾用CAR-T療法治療了很多癌癥患者，甚至在校園內建立了設施以生產用于臨床試驗的細胞。但他知道，CAR-T療法并非對所有人有效，而且可能有風險。這些工程細胞有時會令免疫系統進入危險的過度運轉狀態，或引起可能嚴重到讓患者幾天都說不了話的腦毒性。有些患者甚至因此喪命。對于那些面臨死亡威脅而又別無選擇的癌癥患者來說，這樣的風險是可以接受的。但紅斑狼瘡患者則不然，即使是最嚴重的病例，其生命逐漸枯萎的過程——雖然確實很折磨人——也要慢很多。此外，狼瘡患者體內已經有那些在攻擊身體組織的T細胞了，再多注入一些這樣的細胞，會讓情況變好還是變糟？

在與武氏秋濤見面并近距離目睹她遭受的痛苦后，麥肯森決定試一試此療法?！八€那么年輕。我看她已經別無選擇了?！彼鷾柿艘豁椨媱潯褂冕t院細胞處理中心生產的CAR-T對武氏秋濤展開治療。

“這是一次大膽實驗?！泵绹e夕法尼亞大學的血液學家兼腫瘤學家戴維 · 波特（David Porter）說道。早在2010年，波特與同事就用CAR-T療法治療了三名患白血病的男性，并目睹工程細胞消融了數磅腫瘤（1磅約為0.454千克）。他清楚記得醫生團隊在治療早期階段經歷的情緒過山車。

麥肯森團隊也要走波特等人曾走過的路。他們對武氏秋濤進行了與癌癥患者一樣的治療。首先是三天的化療，旨在殺死她的免疫細胞，為新的T細胞騰出空間；這些T細胞在距離她的病房很近的實驗室里經過了基因工程改造，隨后被重新注入體內。一個星期以來，麥肯森幾乎沒怎么睡覺，“我每隔一個小時就給病房打電話”詢問她的情況。

但這名年輕女患者只出現過輕微副作用——發燒和疲勞——而且癥狀都消失了。治療結束三年半后，她不再服用任何紅斑狼瘡藥物?，F在，她成了一名醫學生。謝特說：“她就像你在街上遇到的普通人一樣，身體非常健康。”

2021年8月，《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）報道了武氏秋濤的故事。之后，埃爾朗根大學醫院的醫生又以同種方式治療了第二名患者，再后來是第三名……逐漸地，他們開始以此治療其他自身免疫性疾病。到目前為止，他們已經分享了通過該大學同情用藥計劃治療的20名患者的結果；另有20多人也接受了CAR-T療法，其中大部分參與的是埃爾朗根方面于2023年啟動的臨床試驗。謝特表示，所有患者都對治療有反應，而且副作用很小，只有一名患肌肉損傷性肌炎的患者復發了。

德國經驗引發該領域的巨大震動。狼瘡之所以被選定為CAR-T療法的目標（現已成為研究重點），部分原因是動物實驗的成功。許多自身免疫性疾病，包括多發性硬化癥（MS）、硬皮病（也稱系統性硬化癥）、類風濕性關節炎和重癥肌無力，其共通點在于B細胞。在美國，數千萬人患有自身免疫性疾病?，F階段的治療方法，包括免疫抑制藥物，可以穩定病情，但難以幫助到每一名患者，而且有些人會因藥物副作用而變得虛弱。

眼下，數百萬美元的資金流向全球各地的CAR-T試驗。其中一些試驗由諾華等制藥巨頭運行，另一些則由較晚進入該行業的生物技術公司主導。值得一提的是，美國食品藥品管理局（FDA）批準的首個CAR-T癌癥療法就來自諾華。醫生們正仔細篩查患者病歷，尋找最佳試驗候選者——那些最有可能從工程改造T細胞中獲益而又最不可能因此受傷害的人。他們非常小心地防備患者可能遭遇的并發癥——無論是已經熟悉的還是意料之外的類型——因為自身免疫性疾病的生物學原理仍不明確。

哥倫比亞大學皮膚科醫生艾米 · 佩恩（Aimee Payne）表示，該領域正經歷“興趣的爆發式增長”。佩恩于2016年發表了最早的CAR-T小鼠研究之一，并在2017年與他人共同創立專攻CAR-T療法的生物技術公司Cabaletta Bio。斯坦福大學的神經免疫學家杰弗里 · 鄧恩（Jeffrey Dunn）同樣對此充滿熱情，他圍繞CAR-T進行了MS試驗，并于2024年7月治愈了第一名患者。他表示，對于部分患者來說，CAR-T似乎是一種“顛覆范式的療法”。

武氏秋濤接受神奇治療三年后，大洋彼岸賓夕法尼亞大學的風濕病學家金伯莉 · 德夸特羅（Kimberly DeQuattro）和腎病學家蓋婭 · 科波克（Gaia Coppock）因對治療年輕狼瘡患者的熱情而成為好友。她們關注的一些病人患有常見的腎臟并發癥，即狼瘡性腎炎，這種病可能需要透析和腎移植。狼瘡就是這樣一種自身免疫性疾病。據說，其名字源于13世紀的一位醫生，他將該病的典型癥狀，即鼻子和臉頰上出現的皮疹，比作狼咬的結果。狼瘡通常攻擊年輕人，會侵襲關節、大腦、心臟和肺部，是“一生都無法擺脫的負擔”。

2024年8月末的一天，德夸特羅和科波克在檢查室內與幾名患者交談。其中一名患者已對冬天產生恐懼，因為寒冷空氣會使血管收縮，導致劇烈疼痛。另一名患者腎臟狀況穩定，但心臟功能不穩定。第三名患者的健康狀況不佳，而醫生們對此無能為力。德夸特羅很煩惱：“我感到非常無助?！?/p>

考慮到她面臨的挑戰，這是可以理解的。狼瘡會讓免疫細胞錯亂狂舞，至于它“施法”的步驟，人類仍不得而知。科學家當前只知道：狼瘡與許多自身免疫性疾病一樣，能令B細胞過度活躍并釋放自身抗體，這些抗體蛋白會攻擊健康組織或招募T細胞來干臟活兒。

20多年前，科學家學會用單克隆抗體（實驗室制備的大型蛋白質）來針對那些搞破壞的B細胞——單克隆抗體能結合并摧毀B細胞。此療法具有變革性。加州大學舊金山分校的神經學家布魯斯 · 克里（Bruce Cree）永遠不會忘記2002年首次給一名MS患者進行抗B細胞治療的情景。這名女患者飽受MS折磨，曾在重癥監護室待了幾個月，四肢癱瘓，甚至沒有呼吸機就無法呼吸。絕望之下，克里嘗試了單克隆抗體利妥昔單抗。當時此藥僅被批準用于治療B細胞淋巴瘤。

據克里回憶，大約兩周后，她開始聳動肩膀，又過了一周，她出院了，然后大約兩個月后，“她借助助行器走進了我的診所，我簡直不敢相信”。

隨后的臨床試驗證明，利妥昔單抗對治療MS有效。抗B細胞單克隆抗體目前已成為治療這種神經系統疾病以及其他自身免疫性疾病的主要手段。但部分MS患者即便接受單克隆抗體治療，病情仍會惡化。而針對長期以來被認為是B細胞疾病的紅斑狼瘡，一些單克隆抗體在試驗中失敗了。

為什么會有失敗的情況？一種理論認為，單克隆抗體通常靶向B細胞表面蛋白質CD20，CD20在細胞成熟過程中表達，而非細胞形成階段或生命后期（這個階段的B細胞會分化為可產生大量抗體的漿細胞），因此并非每個B細胞都會被藥物摧毀。另一種理論認為，搞破壞的B細胞一般存在于血液以外的組織中，而單克隆抗體往往傳播不到這些地方。加州埃默里維爾的生物技術公司Kyverna Therapeutics（簡稱Kyverna）的免疫學家兼研發總裁多米尼克 · 博里（Dominic Borie）指出：“或許，很多單克隆抗體缺少的就是活力，即進入不同組織的能力。”眼下該公司正開展針對自身免疫性疾病的CAR-T試驗。

細胞對抗細胞

CAR-T療法已獲批用于治療某些血癌，并在針對自身免疫性疾病的早期試驗中帶來驚喜。這種療法以消滅一整類免疫細胞為目標，其前景令人期待，但潛在風險也不容小覷。

CAR-T的作用范圍似乎更廣。麥肯森表示，這些工程細胞似乎“能更好地遷移至組織中”。它們通常瞄準蛋白質CD19，B細胞在很長階段里（從“誕生”到“度過中年”）都能表達此蛋白。

麥肯森和謝特認為，這些差異，尤其是工程細胞的遷移能力，有助于解釋他們團隊于2024年2月份在NEJM上報告的驚人結果。該論文描述了15名患狼瘡、硬皮病或肌炎的病人接受CAR-T治療4至29個月后的情況。沒有人因治療而變得病情嚴重；8名狼瘡患者全都得到完全緩解；其他人仍顯示輕微癥狀，但都已停止免疫抑制劑治療，且未出現病情反復。

羅徹斯特大學的風濕病學家約翰 · 魯尼（John Looney）說道：“這不是偶然事件，也不是安慰劑效應。它是真管用。”大概同一時間，Kyverna公司通過首次公開募股籌資3.67億美元——比最初預期的多出好幾千萬。

當德夸特羅和科波克在診所忙前忙后時，她們也在為Kyverna方面涉及狼瘡性腎炎的CAR-T試驗（賓夕法尼亞大學也參與其中）招募患者。招募工作難度不小。當前許多試驗都在尋找“恰到好處的患者”，用博里的話說就是，病情不是太嚴重，但也沒得到良好控制，患者仍可耐受治療并取得療效。

密歇根大學的骨髓移植專家莫娜麗莎 · 戈什（Monalisa Ghosh）表示，哪些自身免疫性疾病患者應當參加CAR-T試驗是各地“正在進行的討論”。她最近啟動了一項關于硬皮病的試驗，該病會導致結締組織（包括內臟內壁）收緊。戈什說道：“全美各地的人都給我們打電話，表示感興趣。”但大約一半人不符合條件；當然，試驗也無法接收所有符合條件的報名者。

與其他幾項狼瘡試驗一樣，Kyverna公司只接受腎臟受損嚴重但又沒嚴重到需要透析的患者。有人擔心，即使CAR-T療法平息了免疫系統的狂亂，腎臟遭受重創的患者可能也無法康復。但目前的療效常常是剛好可以將尿液中的蛋白質這一關鍵指標推至試驗的納入門檻以下——即使患者病情仍非常嚴重。

一年多以前，賓夕法尼亞大學的醫生確定了他們的第一個試驗對象：20歲的坦納 · 斯維本（Tanner Sviben）。他住在兩小時車程外的哈里斯堡，在14歲時確診狼瘡，多年來一直接受各種治療，試圖控制病情。

斯維本的父親曾詢問狼瘡治療的未來前景。一位醫生介紹了此前接受CAR-T治療的德國患者的情況。斯維本回憶稱，第一次聽說賓夕法尼亞大學的試驗時，他很緊張，因為療法很新，但一想到有望減少藥物使用甚至不再用藥的誘人前景，他就感覺好多了。

到2024年1月提供CAR-T治療所需的自體細胞時，斯維本手臂上的靜脈因多年抽血和輸液幾乎萎陷，因此醫生只能通過頸部靜脈來采集細胞。斯維本在近3周的住院期內接受了經基因改造的工程細胞。其間，他被安置于一間配有大屏幕電視的私人病房里。他玩電子游戲，同時也緊跟大學課程，包括為一門課程寫一篇關于CAR-T療法的演講稿，以及為另一門課程寫一篇關于他的一名護士的論文。

醫療團隊在焦慮中關注著患者的情況。從接受CAR-T療法的第一名患者開始，醫生最大的恐懼就是病人可能產生災難性反應。在最初的癌癥臨床試驗中，某些患者接受CAR-T輸注幾天后出現高燒、血壓驟降和呼吸困難等癥狀。這些癥狀可能迅速發展為類似感染性休克的全面器官衰竭。醫生了解到，當工程細胞檢測到需要破壞的B細胞時，它們會釋放可能引起強烈免疫反應的化學物質——該效應被稱作細胞因子釋放綜合征。CAR-T療法有時也會影響大腦，在極端情況下可能導致癲癇、昏迷甚至死亡。

隨著時間的推移，腫瘤學家學會了用藥物控制各種副作用，但CAR-T療法的風險讓許多致力于治療自身免疫性疾病的人產生了警惕。正式治療前的化療也有導致不孕不育的風險。戈什說道：“我認為在腫瘤學領域，我們傾向于冒更多風險，因為收益更高。我們比風濕病學更能承擔風險?！?/p>

截至目前，接受CAR-T治療的患者僅有幾十例，其中有一例報告了嚴重的神經系統反應，不過被成功治愈。尚無關于自身免疫性疾病患者發生嚴重細胞因子釋放綜合征的報道，原因可能是，相較于會導致B細胞瘋狂增殖的血癌，狼瘡或硬皮病患者的B細胞數量要少得多。由于可供尋找和摧毀的B細胞較少，激活的T細胞及其釋放的細胞因子也就更少。與此同時，某些自身免疫性疾病，如MS和狼瘡，有時會影響大腦，醫生、企業和監管機構擔心這些患者可能因CAR-T治療而面臨更高的神經系統并發癥風險。因此，目前CAR-T試驗會排除大多數神經精神性狼瘡（累及中樞神經系統）患者。為數不多的針對MS的試驗正在高度謹慎中往前推進。

賓夕法尼亞大學醫學院的風濕病科主任彼得 · 默克爾（Peter Merkel）表示：“這些實驗前景光明，但我們不想傷害到任何人?！彼c波特共同領導了另一項針對多種自身免疫性疾病的CAR-T試驗。默克爾同時也是Kyverna公司科學顧問委員會成員。

德國團隊繼續謹慎地開辟道路。他們以同情用藥的方式治療一些不符合埃爾朗根試驗要求的患者，包括患狼瘡或硬皮病的兒童，以及受神經精神性狼瘡困擾的成年人。謝特說道：“企業總是前怕狼后怕虎，但我們有處理這些病例的學術自由。”該團隊尚未公布相關結果（雖然有一篇論文正在發表中），但謝特表示所有患者都狀況良好。CAR-T療法的并發癥仍然是可控且暫時性的。

對斯維本來說，輸注CAR-T的副作用雖令人不適（高燒和發冷使他的住院時間長于預期），卻也可以忍受。如今，8個多月過去了，他的癥狀有了很大改善，他也在慢慢停用接受細胞療法前服用的藥物。此外，他已重拾運動習慣，晚上還在一家餐廳做起了服務員。

斯維本表示：“如果我在14歲時就告訴自己，這就是我20歲時的處境，癥狀可以得到控制，且不影響生活，那么我會接受這個診斷。”

斯維本的醫生們盡可能謹慎地看待CAR-T療法的前景——尤其考慮到他們對狼瘡似懂非懂的惱人現實?？撇苏f：“我們不知是何原因引發狼瘡，也不斷嘗試操縱B細胞，但都失敗了……”德夸特羅接過話茬：“狼瘡不僅僅關乎B細胞。”

關于CAR-T療法的工作原理，仍有許多需要探究之處。對于首批患者來說，該療法平均只剿殺了幾個月的B細胞，當然，其效果通常持續更久。這與癌癥病例大大不同，經CAR-T療法治療后，其癌癥細胞一般需要數年才會重新出現，甚至可能永不復發。B細胞的迅速重現最初令麥肯森恐慌并猜測“狼瘡會復發”，但事實并非如此。大量研究表明，新誕生的B細胞不像它們的毒性祖先那般產生自身抗體?！斑@看起來真像是一次重置。”麥肯森說道。

這種重置會是永久性的嗎？在血癌領域，隨著時間的推移，早期的驚人結果逐漸被更可衡量的結果所取代。當前CAR-T仍是一種能救命的癌癥療法，美國市場上的6種產品可以證明它的力量。然而，盡管CAR-T幫助超過80%患急性白血病的受治者進入緩解期，但其中一半人在一年內復發了；針對淋巴瘤，該療法實現的緩解率在50%到70%之間，當然，復發情況也不少見。

在自身免疫性疾病患者中，顯然存在復發的可能性。謝特在2024年6月于維也納舉辦的風濕病學會議上報告稱，一名肌炎患者在接受CAR-T治療16個月后復發；第二次CAR-T輸注也未能緩解她的病情。（謝特是Kyverna和Cabaletta Bio科學顧問委員會的成員。）會上，Kyverna團隊也發布報告稱，一名狼瘡患者在治療5個月后復發，此消息導致該公司股價下跌。不過令人鼓舞的是，最早接受其CAR-T療法治療的30名自身免疫性疾病患者——根據不同情況、接受不同劑量的細胞治療——均呈現B細胞被除盡的狀態。當然，目前仍難以確定其中許多人能否長期擺脫免疫抑制藥物。

與此同時，隨著CAR-T療法擴展至不同類型患者、不同醫療中心以及不同治療方案，有人懷疑最初德國方面取得的成功能否被復制。Cabaletta Bio公司首席醫療官戴維 · 張（David Chang）表示，埃爾朗根的同情用藥計劃“確實是在挑選最理想的患者”。他補充道：“我們的目標是想實現‘無藥緩解’，不過即使略低于這個目標，即患者只需極低劑量用藥就能感到狀態良好，仍然可以說是巨大勝利。”

一個擺在眼前的問題是：如果CAR-T療法真的具有變革性，未來會發生什么？在美國，每年幾乎有20萬人確診血癌，而自身免疫性疾病患者的數量比之多出百倍有余（盡管對于很多人來說，現階段的療法能夠幫助控制住病情）。就目前而言，CAR-T仍是一種個性化療法，主要由學術型的醫療中心提供，面向的也只是一小部分血癌患者。每一批工程細胞的制備都要求無菌環境，以供經過基因改造的細胞進行擴增，之后是可能耗時數周的質量控制測試。受治者一般要在腫瘤科住院約10天，而細胞療法專家很緊缺。

戈什表示：“我參與了密歇根大學里的每一項細胞療法試驗，面對過每一名患者。”在她看來，隨著CAR-T擴展到自身免疫性疾病試驗，原有的療法模式不可持續。為了應對這種壓力，賓夕法尼亞大學正在探索針對自身免疫性疾病的CAR-T治療可否在門診環境下開展。多年來，人們一直在努力開發“現成”的CAR-T產品——無需為每名患者定制個性化細胞。2024年9月，《細胞》（Cell）雜志刊載新論文，介紹了三名患嚴重自身免疫性疾病的參與者接受“現成”細胞治療后病情得到緩解的情況。但這些細胞尚未經過大規模測試。

另一方面，Kyverna公司正在考慮可否通過標準的獻血程序收集T細胞，而舍棄那耗時數小時的血液過濾過程。此外，他們也希望通過其他方法降低成本，因為當前針對癌癥的細胞治療費用可能高達數十萬美元，這對患自身免疫性疾病的人來說顯然難以接受。

科波克試著腳踏實地地活在當下，提醒自己治療還有很長的路要走。她說：“我有很多希望，但這可能是沒有根據的?！碑斔偷驴涮亓_努力照顧那些癥狀突然發作的患者時，她理解患者的絕望。科波克說：“他們想嘗試一些比現有療法更好的療法，希望借此擺脫疾病這個沉重的負擔。”

資料來源 Science