基于復雜網絡探究肺系疫病各階段核心“癥-藥”關聯及作用機制

〔摘要〕 目的 通過整合肺系疫病的各階段臨床表現與中藥復方，利用現代生命科學的組學大數據資源，挖掘肺系疫病各階段癥狀與中藥的內在聯系，為闡明中醫藥在治療肺系疫病中的作用機制提供數據支持。方法 明確界定肺系疫病非特異性癥狀特征，系統梳理古代疫病文獻資料、中成藥目錄，以及針對新型冠狀病毒肺炎的中醫藥診療方案，構建包含肺系疫病各階段癥狀與方藥的大數據集;運用網頁排名算法提煉出肺系疫病在急性期（輕癥、重癥）和恢復期3個不同階段的“核心癥狀群”和“核心中藥群”，并通過隨機游走算法深入剖析核心“癥-藥”間的相互關系。結果 在納入的822條數據中（輕癥287條，重癥403條，恢復期132條），所識別的核心癥狀群與各階段肺系疫病的實際臨床表現高度吻合。輕癥階段的核心中藥以解表藥和清熱藥為主，重癥階段則在此基礎上增加了祛濕化痰藥，而恢復期以補氣養陰藥為核心。進一步的富集分析揭示，急性期核心中藥主要涉及調控Janus激酶/信號轉導與轉錄激活子和核轉錄因子κB信號通路，恢復期核心中藥主要影響成纖維細胞增殖相關通路。結論 核心癥狀群對應的核心中藥群可能通過調節關鍵轉錄因子來治療肺系疫病。

〔關鍵詞〕 核心癥狀群;肺系疫病;核心中藥群;復雜網路;隨機游走算法

〔中圖分類號〕R285.5" " " " "〔文獻標志碼〕A" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2024.08.015

Core \"symptom-Chinese medicines\" associations and their mechanisms of action at different stages of pulmonary epidemic diseases based on

complex network analysis

DENG Wenxin1， DONG Fei2， LIU Liu1， ZHAO Yi1*

1. School of Chinese Medicine， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 102488， China; 2. Institute of Chinese

Medicine Epidemic Disease， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 102488， China

〔Abstract〕 Objective To explore the inherent connections between symptoms and Chinese medicines at different stages of pulmonary epidemic diseases （PED） by integrating the clinical manifestations of PED at various stages with compound formulas of Chinese medicines and utilizing omics big data resources of modern life science， aiming to provide a data basis for elucidating the mechanisms of action of TCM in treating PED. Methods The nonspecific symptom characteristics of PED were defined clearly， and the ancient epidemic literature， catalogues of Chinese patent medicines， and TCM diagnostic and therapeutic protocols for corona virus disease 2019 （COVID-19） were systematically sorted out， through which， a large dataset containing symptoms， Chinese medicines， and formulas for different stages of PED was constructed. The PageRank algorithm was used to identify the \"core symptom clusters\" and \"core clusters of Chinese medicines\" in three different stages of PED： acute stages （mild and severe） and recovery stage. The random walk algorithm was then employed to further explore the interrelationships between the core \"symptom-Chinese medicines\" pairs. Results Among the 822 formulas included （287 for mild stage， 403 for severe stage， and 132 for recovery stage）， the identified core symptom clusters were highly consistent with the actual clinical manifestations of PED at each stage. The core clusters of Chinese medicines for mild stage focused mainly on relieving exterior pattern and clearing heat， while for severe stage， dampness-eliminating and phlegm-transforming medicines were added to this basis. During the recovery stage， the core clusters of Chinese medicines were focused on tonifying qi and nourishing yin. The enrichment analysis further revealed that the core Chinese medicines for the acute stage mainly involved the regulation of the Janus kinase/signal transducer and activator of transcription （JAK-STAT） and nuclear factor-κB （NF-κB） signaling pathways， while those for the recovery stage primarily affected the fibroblast proliferation-related pathways. Conclusion The core clusters of Chinese medicines corresponding to the core symptom clusters may intervene and treat PED by regulating key transcription factors.

〔Keywords〕 core symptom clusters; pulmonary epidemic diseases; core clusters of Chinese medicines; complex network; random walk algorithm

隨著重癥急性呼吸綜合征、甲型H1N1流感、中東呼吸綜合征、新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019， COVID-19）等疾病的發生，呼吸系統傳染病已成為全球公共衛生領域的重大挑戰[1]。中醫學將這類呼吸系統傳染病歸屬于“肺系疫病”范疇，結合現代臨床對于傳染病的定義與規范，疫病可以等同于傳染病。呼吸道傳染病的發展過程通常劃分為4個階段：潛伏期、前驅期、臨床明顯期和轉歸期[2]。中醫學強調“分期論治”，即通過對不同階段的辨證，可以明確各階段的治則治法，有助于更精確地把握疾病的演變規律，為選擇合適的方藥提供依據。然而，由于中醫古籍對疫病的描述缺乏明確的病原微生物診斷，難以直接推斷古代與現代疫病的對應關系。同時，現代疫病多以病原微生物的診斷作為命名依據，在一定程度上限制了中醫學基于癥狀整體辨治規律的總結。“核心癥狀群”的提出為中醫疫病學理論研究提供了新的思路[3]。近年來，組學數據的豐富和網絡藥理學、網絡醫學技術的進步，為探索肺系疫病的發展規律和預測藥物作用機制提供了新的路徑[4]。本研究旨在系統整理古今肺系疫病文獻，構建肺系疫病相關的癥狀、方藥數據集，并明確界定肺系疫病不同階段的臨床表現;在此基礎上，利用復雜網絡分析方法挖掘肺系疫病各階段核心“癥狀-中藥”間關系，為揭示中醫藥治療肺系疫病的機制提供新的思路。

1 資料

1.1" 資料來源

通過系統整理疫病相關數據，共收集來源于482本古籍的2 014個古代疫病防治方劑、來源于《中華人民共和國藥典》（2020版）[5]的466個疫病防治中成藥以及2020年至2022年全國各地新型冠狀病毒感染診療方案[6]中的1 275個方劑。

1.2" 明確肺系疫病定義

根據團隊2020年10月圍繞“肺系疫病定義及證候特征”開展專家調研的結果，最終形成“肺系疫病”的定義，指以肺系為主要傳染途徑和病變部位，以發熱、咳嗽、喘憋等為突出癥狀，甚至出現斑疹、神昏、譫語等臨床表現的急性傳染性疾病[3]。24位被調研的專家均認同“肺系疫病的證候特征以發熱并伴肺系病理表現為主的癥候群（咳嗽、咽痛、喘促等），如重癥急性呼吸綜合征和甲型H1N1流感早期表現為發熱、惡寒、頭痛、咽痛等癥狀;COVID-19以發熱、干咳、乏力為主要癥狀”[3]。

1.3" 納入標準

（1）具有完整舌脈象癥狀描述的數據;（2）具有方藥組成的數據。

1.4" 排除標準

（1）與肺系疫病無關的數據，如痢疾、瘴瘧等;（2）癥狀描述與方藥組成相同的重復數據。

1.5" 數據分類

結合臨床實際對肺系疫病不同階段的非特異性癥狀進行抽提歸納，將納入數據分為急性期（輕癥、重癥）和恢復期。將含有“惡寒”“發熱”“咳嗽”“鼻塞”“流涕”等非特異性呼吸道感染的關鍵字段的數據納入輕癥范疇;若癥狀中出現“喘咳”“氣喘”“胸悶”“氣短”“氣促”等關鍵字段則納入重癥;將病情明確進展到恢復階段的數據納入恢復期。

1.6" 數據標準化

參考《中醫診斷學》[7]進行癥狀名稱規范化。參考《中華人民共和國藥典》（2020版）[5]進行中藥名稱規范化，同時保留炮制信息，如黑順片、淡附片改為炮附子，生黃芪、炙黃芪保留不變。

2 方法

2.1" 核心癥狀群與核心中藥群挖掘

使用名醫傳承輔助平臺（FangNet）（http：//fangnet.org/）挖掘核心癥狀群和核心中藥群。將平臺分析得到的癥狀支持度進行降序排序，并結合專業知識審慎考量確定合適的閾值定義核心癥狀群[8]。平臺利用網頁排名算法計算網絡中節點的拓撲中心分數（topological-hub score， THScore），使用分段線性回歸分析確定THScore的閾值，將中藥重新分類為主要中藥和次要中藥[9]。基于核心癥狀群篩選相關中藥并去重，隨后與FangNet平臺定義的主要中藥取交集，得到核心中藥群。

2.2" 靶點來源

核心癥狀群與核心中藥群的靶點分別來源于中醫藥證候關聯數據庫（SymMap）（http：//www.symmap.org/）和本草組鑒數據庫（HERB）（http：//herb.ac.cn/）。在SymMap數據庫檢索核心癥狀群的靶點（拓展納入同義癥狀靶點），在HERB數據庫中查找核心中藥群的靶點。將核心癥狀群的靶點和核心中藥群的靶點取交集，得到共有靶點。共有靶點代表核心中藥治療肺系疫病核心癥狀的靶點。

2.3" 網絡拓撲分析

藥物的治療作用可以通過直接或間接影響疾病相關蛋白靶點實現[10]。蛋白質-蛋白質相互作用網絡雖能揭示關鍵蛋白，但不足以全面反映生物調控網絡[10-11]。轉錄因子可調節多個基因表達，是網絡中最常見的調控者[12-13]。因此，本研究采用前期基于8個蛋白質-蛋白質相互作用數據庫和3個轉錄因子-基因關系數據庫的數據整合形成的人類轉錄調控網絡來模擬人體生物網絡，包含18 371個節點和388 477條邊[14]。

基于生物網絡中距離藥物和疾病靶點越近的蛋白受到藥物和疾病靶點影響的概率越大這一假設，使用隨機游走算法模擬藥物在網絡中的擴散效應[15-16]。每次游走都只能到達與當前節點直接相連的節點，該過程不斷迭代直至全局收斂。最終獲得概率向量，即為藥物在網絡中的擴散特征。隨機游走公式如下[16]：

P t+1=（1-λ）MP t+λP 0

其中，P 0表示隨機游走起點的初始概率向量;M為轉移矩陣，描述了網絡中節點之間的連接關系;λ為隨機游走到下一個節點的概率，其取值范圍在（0，1）之間;P t表示在t時刻被訪問節點的概率向量。為了防止算法無限循環，設置收斂閾值ε=1e-6[16-17]。當連續兩個時刻的概率向量P t和P t+1的差值小于該閾值時，認為隨機游走已達到收斂狀態，即藥物的擴散模擬已達到穩定狀態[16-17]。

本研究將共有靶點作為起點，使用隨機游走算法表征核心中藥群在人類轉錄調控網絡中的擴散特征，模擬這些靶點在生物網絡中的傳播效應，從而揭示核心中藥群治療肺系疫病的潛在藥理機制。

2.4" 功能挖掘

在先前的研究中，隨機游走算法已被廣泛應用于識別潛在藥物靶點[16-19]。聚焦于隨機游走分析結果中訪問頻次最高的前100名節點，利用Cytoscape軟件的Centiscape插件對這些節點進行中介中心性（Betweenness）的計算。Betweenness值衡量的是節點在網絡中作為信息傳遞橋梁的能力，即某節點出現在其他兩個節點之間最短路徑的頻率[20]。節點的Betweenness值越高，說明該節點在網絡中更可能成為信息傳遞的關鍵樞紐。選擇Betweenness值不為0的節點進行GO和KEGG富集分析，以探究其生物學意義。

3 結果

3.1" 資料納入情況

經過篩選和標準化后，共獲得822條肺系疫病癥狀及方藥數據。詳見表1。

3.2" 核心癥狀群與核心中藥群

根據癥狀支持度排序結果，設定0.2作為篩選閾值并統計大于0.2的癥狀占該階段所有癥狀的百分比，詳見圖1。定義支持度大于0.2的癥狀為肺系疫病核心癥狀群，詳見表2。根據核心癥狀群篩選得到核心中藥群，詳見表3。鑒于甘草常作為使藥，故未將其納入核心中藥群。

3.3" 靶點收集結果

從SymMap數據庫檢索核心癥狀群的靶點并去重，獲得核心癥狀群在不同階段的靶點數量：急性期輕癥225個、急性期重癥308個、恢復期446個靶點。從HERB數據庫檢索核心中藥群的靶點并去重后，得到急性期輕癥10 259個、急性期重癥10 258個、恢復期10 119個。對核心癥狀群與核心中藥群的靶點取交集，得到共有靶點：急性期輕癥168個、急性期重癥225個、恢復期278個。

3.4" 網絡拓撲分析結果

基于人類轉錄調控網絡，使用隨機游走算法挖掘共有靶點在生物網絡里的影響，提取被訪問頻次概率較高的前100名靶點及其連邊關系：急性期輕癥、急性期重癥以及恢復期分別有145條、165條和164條連邊關系。為了更加直觀地展示核心中藥靶點之間的關聯性，構建網絡圖，并選取Betweenness值不為0的靶點進行展示，詳見圖2。急性期輕癥包含63個靶點（包括10個轉錄因子）及其111條連邊關系;急性期重癥則包含68個靶點（其中轉錄因子8個）和123條連邊關系;而恢復期則包含70個靶點（轉錄因子有18個）以及131條連邊關系。

按照Betweenness值的倒序排列，選擇排名前20的靶點進行展示，詳見表4。各階段排名前5的靶點各有不同。在急性期輕癥階段為信號轉導和轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3， STAT3）、干擾素調節因子8（interferon regulatory factor 8， IRF8）、磷酸肌醇3-激酶調節亞基1（phosphoinositide-3-kinase regulatory subunit 1， PI3KR1）、Toll樣受體2和白細胞介素-10。在急性期重癥階段為STAT3、B淋巴細胞瘤2（B-cell lym?phoma 2， BCL2）、肉毒堿棕櫚酰基轉移酶1A、ABL原癌基因1（ABL proto-oncogene 1， ABL1）和PI3KR1。在恢復期為腫瘤蛋白p53（tumor protein p53， TP53）、轉錄因子4（transcription factor 4， TCF4）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）、血小板衍生生長因子受體 α和氨基甲酰磷酸合成酶1。其中STAT3、IRF8、ABL1、TP53和TCF4均為轉錄因子。在急性期（無論是輕癥還是重癥），STAT3的排名均為最高，體現其在疾病發生發展過程中的重要性;PI3KR1在急性期的排名中均位列前5。此外，急性期排名前10的共同靶點有3個，分別是STAT3、PI3KR1和BCL2;排名前20的共同靶點有6個。

3.5" GO富集分析結果

GO分析結果由3部分組成：分子功能、生物過程和細胞組成，詳見圖3。急性期輕癥的核心中藥群的靶點主要為細胞因子的產生、免疫細胞的活化與增殖、B細胞的活化、腫瘤壞死因子的產生以及細胞分化等。急性期重癥的靶點主要為腫瘤壞死因子、細胞因子、細胞活化、白細胞介素、吞噬作用以及ATP代謝等多個方面，上述過程的異常激活或調節失衡可能共同導致病情的惡化。恢復期主要為成纖維細胞增殖、細胞對非生物刺激的響應、DNA損傷修復、血管收縮調節、淋巴細胞活化以及細胞生長等。

3.6" KEGG富集分析結果

KEGG分析結果詳見圖4。輕癥的靶點主要為多種傳染病通路（如瘧疾、利什曼病、弓形體病、乙型肝炎等）、脂質和動脈粥樣硬化通路、Janus激酶/信號轉導與轉錄激活子（the Janus kinase/signal transducer and activator of tran-scriptions， JAK-STAT）信號通路、核轉錄因子κB（nuclear factor-κ B， NF-κB）信號通路、炎癥性腸病通路等。重癥靶點的富集通路與輕癥通路類似，主要為傳染病相關通路（如利什曼病、瘧疾、結核、麻疹等）、脂質和動脈粥樣硬化通路、JAK-STAT信號通路、活性氧相關通路、炎癥性腸病、NF-κB信號通路等。恢復期靶點主要為氨基酸降解通路、肌萎縮側索硬化癥通路、癌癥通路、代謝通路、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）信號通路、肌動蛋白細胞骨架調節通路、線粒體自噬（動物）通路等。

4 討論

在呼吸道感染高發季，多病原體疊加感染導致感染人數攀升，各年齡段受影響的主要病原體不同[21]。盡管可以檢測出多種呼吸道病原體，但并非都具有致病性[22]。多病原體共存的情況加劇了診斷難度[23]。疫病特指高傳染、流行、危害嚴重的疾病，現已擴展至部分低流行、慢性傳染病[3，24]。核心癥狀群研究對評估病情，揭示病因、機制等至關重要，可以更好地厘清對肺系疫病的宏觀認識，有效避免因疾病分類而引發的各種爭議問題[25]。精準把握核心癥狀群有助于提升中醫辨證施治效率。

肺系疫病急性期輕癥核心癥狀群以上呼吸道感染非特異性癥狀為主，如惡寒、發熱、頭痛、鼻塞、咽干咽痛及咳嗽。核心病機為疫邪犯表、肺失宣降，治以祛邪解表。輕癥核心中藥群與經典方劑如銀翹散、荊防達表湯等核心配伍高度一致，體現辛涼解表、散寒解表等治法在輕癥肺系疫病治療上的運用。急性期重癥核心癥狀群以呼吸困難為主，伴氣促、口渴、乏力、胸悶、煩躁、神昏等癥狀。核心病機為邪毒攻肺、痰蒙神竅，治以清熱解毒、化痰開竅。重癥核心中藥群提示，以參附湯、清瘟敗毒飲等經典名方為核心的配伍，體現了回陽救逆、清熱解毒、瀉肺平喘等治法在重癥肺系疫病治療上的運用。恢復期核心癥狀群以乏力、納呆、氣短等為主要表現。核心病機為肺脾兩虛、氣陰兩傷，治以健脾潤肺、益氣養陰。核心中藥群提示，生脈飲及竹葉石膏湯等經典配伍，體現養陰生津、清熱補虛等中醫治法在肺系疫病恢復期治療上的運用。

本研究提示JAK-STAT和NF-κB通路為肺系疫病急性期的關鍵通路，其中轉錄因子STAT3至關重要。STAT3是病毒感染早期呼吸道上皮細胞存活的關鍵，其缺乏可加劇肺損傷、影響黏液清除、增加黏液分泌、抑制細胞因子釋放[26]。JAK磷酸化和白細胞介素-6均激活STAT3[27]。研究發現，輕癥通路強調細胞因子活化和免疫細胞增殖，重癥則強調細胞因子調控。病原體激活免疫產生應答，過度激活可致細胞因子風暴。細胞因子風暴常致急性肺損傷，白細胞介素-1β上調從而激活STAT3導致炎癥加重[28]。因此，推測感染嚴重程度造成了急性期輕、重癥通路富集結果的差異。連翹和桔梗可抑制STAT3磷酸化、NF-κB活性，從而減輕炎癥[29-30]，佐證了核心癥狀群篩選的合理性。恢復期通路主要富集于成纖維增殖與癌癥通路。炎癥促進肺纖維化，急性肺損傷是其病因之一[31]。EGFR高表達與纖維化發展有關[32-33]。肺泡再生中，Krt8+肺泡分化中間體（alveolar differentiation intermediate，ADI）在肺纖維化及急性呼吸窘迫綜合征中出現，具有TP53和NF-κB激活特征[34]。TP53促進肺泡Ⅱ型細胞衰老，僅在新型冠狀病毒感染的ADI中表達[35-36]。TP53與TCF4均為COVID-19特有差異基因，前者是抑癌基因，后者與肺癌轉移有關[37-38]。恢復期數據支持TP53和TCF4為COVID-19治療的關鍵靶點，驗證了研究方法的有效性。

綜上所述，本研究依托FangNet平臺挖掘肺系疫病各階段“核心癥狀群”和“核心中藥群”，挖掘結果與臨床高度一致。隨后利用人類轉錄調控網絡和隨機游走算法進行拓撲分析，結果顯示核心中藥群的關鍵靶點與現有研究發現相吻合。研究展示了核心癥狀群在肺系疫病研究中的價值，并發現核心中藥群可能通過調控轉錄因子治療該類疾病。本研究遵循“理—法—方—藥”診療體系，結合現代技術與傳統中醫經驗，以核心癥狀群為篩選依據識別出核心中藥群，深化了對肺系疫病發病機制的理解，為肺系疫病的預防、診斷和治療提供更為科學、有效的策略，為中醫藥發展提供了科學依據和新方向。

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〔收稿日期〕2024-04-10

〔基金項目〕科技基礎資源調查專項資助（2022FY102000，2022FY102005）;國家中醫藥管理局高水平中醫藥重點學科建設項目（zyyzdxk-2023264）;國家中醫藥管理局中醫藥創新團隊及人才支持計劃項目（ZYYCXTD-C-202006）。

〔通信作者〕*趙" 屹，男，博士，教授，博士研究生導師，E-mail：zhaoyi@bioinfo.org。