基于“陽化氣 陰成形”理論探討線粒體能量代謝障礙對心肌缺血損傷的影響

〔摘要〕 在心肌缺血損傷的病理過程中，線粒體能量代謝障礙是心肌細胞凋亡或壞死的關鍵因素。因此，靶向線粒體的干預策略對心肌缺血損傷的防治具有現實意義。“陽化氣，陰成形”理論是陰陽含義的具體化，可以概括現代醫學有關心肌缺血損傷的病理演變過程。線粒體功能障礙-陽化氣不及-氣化障礙是疾病病理過程的基礎，陰成形太過-心肌能量代謝異常-有形實邪積聚是疾病病理過程的關鍵。謹遵病機特點，闡明扶陽補虛、抑陰祛邪的中醫治療原則對心肌缺血線粒體能量代謝機制的指導作用，以期為后續臨床治療和基礎研究提供更多思路。

〔關鍵詞〕 心肌缺血損傷;線粒體功能;心肌能量代謝;陽化氣，陰成形

〔中圖分類號〕R256.2" " " " "〔文獻標志碼〕A" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2024.08.021

Effects of mitochondrial energy metabolism disorders on myocardial ischemic injury based on the theory of \"yang transforming into

qi and yin constituting form\"

GUO Yanyan1，2， YUAN Xixi1， ZHAO Mingfen1，2*

1. The Fourth Clinical Medical College， Xinjiang Medical University， Urumqi， Xinjiang 830000， China; 2. Cadre Office，

Chinese Medicine Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi， Xinjiang 830099， China

〔Abstract〕 During the pathological process of myocardial ischemic injury， and mitochondrial energy metabolism disorders are a key factor in myocardial cell apoptosis and necrosis. Therefore， the intervention strategy targeting mitochondria has practical significance for the prevention and treatment of myocardial ischemic injury. The theory of \"yang transforming into qi and yin constituting form\" is a concrete interpretation of the meaning of yin and yang， which can summarize the pathological evolution process of myocardial ischemia injury in modern medicine. Mitochondrial dysfunction-failure of yang transforming into qi-qi transformation disorder is the basis of the pathological process of diseases， while excessive form constitution of yin-abnormal myocardial energy metabolism-accumulation of tangible excess pathogens is the key to the pathological process of diseases. Adhering to the characteristics of the pathogenesis， this study elucidates the guiding role of the Chinese medicine treatment principles of tonifying yang and supplementing deficiency， submerging yin and eliminating pathogenic factors in the mitochondrial energy metabolism mechanism of myocardial ischemia， in order to provide more ideas for subsequent clinical treatment and basic research.

〔Keywords〕 myocardial ischemic injury; mitochondrial function; myocardial energy metabolism; yang transforming into qi and yin constituting form

缺血性心臟病指冠狀動脈粥樣硬化引起的管腔狹窄或閉塞，導致心肌缺血、缺氧或壞死引起的心臟病，具有高隱匿性、高致殘率、高死亡率的特點[1]，對其病理機制及防治策略的研究一直以來都是心血管領域的重點和難點之一[2]。線粒體是參與心肌缺血損傷的關鍵細胞器，是細胞能量代謝中心，鈣超載、線粒體腫脹、促凋亡蛋白釋放等會導致線粒體功能障礙，心肌能量供應不足，從而導致心肌受損[3]。因此，靶向線粒體功能實現的心肌保護成為研究熱點。大量研究也證實調控線粒體功能可顯著改善心肌能量代謝，減輕心肌損傷[4-5]。

本病在中醫學中歸屬于“胸痹”“真心痛”等范疇。中醫藥具有多層次、多靶點、多通路的獨特優勢，在防治心肌缺血損傷疾病中發揮重要作用[6]。“陽化氣，陰成形”理論蘊含著深刻的生命觀、疾病觀，是對機體生命規律的生動描述，常用來分析和解讀人體的生長和代謝過程[7]。該理論精準蘊含了一種由微觀到整體，由局部到全身，互為因果，循環往復的動態演變模式，可以概括現代醫學有關心肌缺血損傷疾病動態轉化的病理過程。

本文從“陽化氣、陰成形”理論出發，結合現代醫學對心肌缺血損傷線粒體能量代謝障礙的認識，闡明心肌缺血損傷的中西醫發病機制，并進一步探討在扶陽補虛、抑陰祛邪治療原則指導下，中醫藥通過靶向線粒體能量代謝障礙，從而改善心肌缺血損傷的進展。

1 “陽化氣，陰成形”的理論內涵

1.1" “陽化氣、陰成形”的生理內涵

“陽化氣、陰成形”理論肇始于《素問·陰陽應象大論篇》提出的“積陽為天，積陰為地。陰靜陽躁，陽生陰長，陽殺陰藏”，闡述了人體陽氣與陰精的主要功能[8]。“陽化氣”主要指陽氣具有溫煦、推動、升發等功能，維持機體溫度、促進氣血運行、推動新陳代謝等過程;“陰成形”主要指陰精的化形濡養功能，負責機體的濡潤、滋養和生長發育等過程。“陽化氣、陰成形”理論是對陰陽屬性及其基本功能的高度概括，兩者呈動態平衡之勢，方能維持人體物質與能量之間的氣化代謝，促進人體生命活動有序進行，萬物生生不息，構成生生化化、品物咸章的物質世界[9]。“氣化”是氣之升降出入所產生的各種變化，是生命物質新陳代謝的過程，其本質就是化氣與成形[6]。“陽化氣”強調生命活動過程，“陰成形”強調成形過程，二者相輔相成，動態互化，使機體處于“百脈流通，氣血中和”的健康狀態。

1.2" “陽化氣、陰成形”的病理內涵

《素問·陰陽應象大論篇》載：“陰陽者……治病必求于本。”可知陰陽是中醫辨證論治之大綱，也是人體百病發生之根源。《素問·生氣通天論篇》載：“陽氣者若天與日，失其所則折壽而不彰。”陽氣充足，能量充沛，萬物生長，氣化正常。陽化氣不及，失于溫煦，氣機失常，陰邪過盛，上乘陽位，心絡痹阻不通而致病。陽虛則陰盛，陽化氣不及，氣化失司，精血津液運化不暢，水濕、痰濁、血瘀、毒邪等有形之物積聚均為陰成形太過的具體體現。心肌能量代謝底物轉移導致底物積聚所形成的毒性脂質、乳酸等代謝產物大量堆積，與中醫學瘀血、痰濁等有形實邪范疇相對應[10]。

2 “陽化氣不及，陰成形太過”構成疾病核心病機

2.1" “心氣（陽）虛損-陽化氣不及”為發病基礎

疾病初期，心氣虛損，氣化乏力。心朝百脈，血液運行周身，濡養臟腑，其功能主“動”歸屬陽，即心氣、心陽。清代醫家吳鞠通在《醫醫病書·五臟六腑體用治法論》指出：“心之體主靜，本陰也;其用主動，則陽也。”心以血為體，血為陰，以氣為用，氣為陽，即心體陰而用陽，這和“陽化氣，陰成形”理論有相似之處[11]。心體陰而用陽，穩定有序的血液循環，依賴于心陰與心陽協調作用，可見，“陽化氣，陰成形”理論是心發揮正常生理功能的基礎。《素問·生氣通天論篇》所論：“陽氣者，若天與日，失其所則折壽而不彰。”素體陽衰，或因疾邪奪其陽，或年老體衰，臟氣漸虛，陽氣漸虧，使陽化氣不及，運血無力，氣化失司，精血津液輸布失常，久則陰邪凝結，上乘陽位，胸中窒塞有加，心絡痹阻不通遂致病。

2.2" “陰成形太過-實邪留滯”為發病關鍵

疾病進展期的病機關鍵是陰結成形、痰瘀互結。《靈樞·百病始生》載：“溫氣不行……著而不去，而積皆成。”《難經·五十五難》載：“積者，五臟所生……積者，陰氣也。”精微物質賴以陽氣的溫化推動，陽氣虧耗，臟腑功能減退，精血津液則凝聚成痰瘀。《性命圭旨·第四節口訣》載：“蓋人之一身徹上徹下，凡屬有形者，無非陰邪渣濁之物。”痰、瘀等病理產物皆可歸屬于“陰成形太過”的范疇[12]。“心氣不足，邪氣入中”，正虛之處即是容邪之所，心陽不足，則所生痰必停胸中陽位。心氣虧虛，機體抗病能力下降，外邪趁虛而入，直中心包，與胸中陽位所停之痰瘀內外合邪，導致胸痹、心悸，以上皆屬于陰成形太過、實邪留滯的動態病理演變過程。疾病初期，心氣（陽）虛損為始發因素，氣血津液運行不暢，有形實邪積蓄。疾病中后期，因久病心氣、心陽虛損更甚，有形實邪積蓄愈發，日久化毒，瘀毒、痰毒等陰毒日久，犯于心絡，蘊結不解。至疾病后期，形成陰毒成形、虛實夾雜的癥候特征，此時心氣、心陽虛損尤甚，高度吻合“陽化氣不及，陰成形太過，陽化氣愈不足”的病機特點，互為因果，惡性循環。

3 線粒體能量代謝與心肌缺血損傷

最近研究表明，心肌能量代謝在心肌缺血損傷疾病中發揮著關鍵作用[13]。線粒體是能量代謝的重要場所，大部分能量由線粒體通過氧化磷酸化以三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP）的形式提供，是高耗能心肌細胞ATP的主要來源[14]。組織缺血同時伴缺氧，缺血時間延長導致線粒體功能與結構損害[15]。缺血、缺氧條件下會產生明顯的氧化應激反應，線粒體通過電子傳遞體及氧化磷酸化過程產生ATP的同時也會產生大量活性氧（reactive oxygen species， ROS），而后攻擊細胞及亞細胞成分脂膜，引發脂質過氧化反應，破壞線粒體結構的完整性[16]。由此可知，靶向線粒體調節心肌能量代謝是有可能成為防治心肌缺血損傷的新靶點。眾多研究發現，通過靶向線粒體功能相關的多個基因和通路調節心肌能量代謝能發揮對心肌缺血損傷的防治作用[17-18]。

4 線粒體能量代謝障礙與“陽化氣，陰成形”的關系

在心肌缺血損傷病理過程中，與“陽化氣，陰成形”之間的聯系主要體現在線粒體功能和心肌能量代謝底物轉移積聚。中醫學的陽氣概念與現代醫學的線粒體在晝夜、體溫、生長衰老、免疫和經絡方面有許多相似之處[19]。線粒體可以理解為陽氣的一種微觀表現形式[20]。在心功能損傷的病理過程中，心肌能量底物代謝能力喪失，能量代謝途徑發生重構，損傷心臟ATP使其耗竭，這些物質間的傳遞都需要陰陽的協調運作[21]。

4.1" 線粒體功能障礙-陽化氣不足-氣化失司

陽氣虧虛，溫煦不足，精血津液輸布失常，加之陰邪凝結，上乘陽位，胸中窒塞有加，心絡痹阻不通遂致病。線粒體功能障礙，內穩態失衡，ATP生成受阻，能量不足或心肌能量代謝底物轉移導致糖脂、蛋白質等代謝底物的積聚，應責于“陽化氣不及”所致。研究發現，補氣類中藥黃芪所含有效成分可通過調節腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine phosphate activated protein kinase AMPK）/過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（peroxisome proliferator activated receptor y coactivator-1a PGC-1α）信號通路促進ATP生成，改善心肌細胞凋亡及能量代謝[22]。陽為氣之漸，疾病中期，氣虛日久致心陽虛，各臟腑功能下降，失于溫煦，即“陽虛則寒”。研究報道，溫陽益心法通過“AMPK/沉默調節蛋白（sirtuin SIRT）1-PGC-1α-核呼吸因子1（nuclar respiratory factor-1 NRF-1）/雌激素受體相關受體（estrogen receptor related receptor ERRs）”能量信號軸，保護線粒體的結構和功能，改善心肌缺血再灌注損傷心肌線粒體能量代謝[23]。

4.2" 陰成形太過-能量代謝異常-有形實邪阻滯

線粒體功能障礙的病理過程中所涉及的各種細胞因子、炎性因子、黏附因子、微血栓等多種產物蓄積，實則是瘀血、痰濁、水飲等陰成形太過的微觀體現，也是病情惡化加劇的進一步表現。在微觀心肌細胞層面，線粒體自噬能力缺陷，引起ROS的大量生產，并導致凋亡加劇，線粒體的損傷還可引起游離脂肪酸、乳酸脫氫酶堆積，能量代謝失調加劇，致使宏觀層面心肌功能障礙[24]。研究發現，降香水提物可改善急性心肌梗死大鼠心功能障礙、降低氧化應激水平、增強線粒體能量合成，其機制可能是通過調節AMPK/PGC-1α信號通路發揮調控作用[25]。

陰成形太過，則陽化氣不及，線粒體功能障礙，隨之出現應激反應，如線粒體自噬受到抑制，細胞內折疊的蛋白質、受損細胞器不能被清除，導致脂肪酸、葡萄糖、乳酸等代謝底物的異常堆積，精血津液化為水濕、痰、瘀[26]。水濕、痰、瘀等有形實邪蘊蓄日久，釀熱生火，變為痰瘀等陰邪之毒，日久犯于心絡，蘊結不解，至于疾病后期，形成陰毒成形、虛實夾雜的癥候特征。與之相對應，從現代醫學角度來看，疾病中后期的心肌細胞出現乳酸過度蓄積，早期的乳酸水平增加可能具有保護作用，但長期積累將導致細胞內酸中毒，進一步引起鈣超載等導致的脂毒性物質增加，脂濁膠結于心脈，脈絡瘀阻，損傷心肌。“陽化氣，陰成形”理論精準蘊含了一種由微觀到整體，由局部到全身，因果往復、推動疾病螺旋式進展的動態演變模式。

5 “陽化氣，陰成形”理論對心肌缺血損傷治療的指導作用

《景岳全書·陰陽篇》載：“凡診病施治，必須先審陰陽，乃為醫道之綱領。”審查疾病之陰陽，明辨過之與不及，方為醫之“上工”[27]。陽化氣不及，陰成形太過構成心肌缺血損傷的核心病機。因此，糾正陰陽之偏頗，恢復陰陽之平衡，是防治心肌缺血的重要策略，故提出扶陽抑陰之綱，以扶陽補虛為治本之法，以抑陰祛邪為施治之要。扶陽可分為溫陽與通陽，溫陽以抑陰成形，通陽以助陰流動，兼以補血滋陰等治法。“抑陰”則根據疾病所處階段邪氣之優勝，在辨證的基礎上，施以祛瘀、化痰、解毒等的治療策略。

5.1" 扶陽補虛為治本之法

心氣（陽）虧虛，能量不足為疾病的始發因素，且于疾病整個過程中持續存在，根據“補其不足”的中醫治療指導原則，扶陽補虛應貫穿整個治療過程。在治療中須注重扶助人體陽氣，正所謂益火之源、以消陰翳，通過增強“陽化氣”功能，痰濁、瘀血等陰邪無所滯留，則陰形自消。在陽虛早期，即可通過甘溫益氣、微微生火的方式補氣助陽，從而恢復陽氣的溫化作用，常用的藥物有黃芪、白術、人參、茯苓、黨參、炙甘草等。研究表明，益氣活血藥方對心肌缺血再灌注損傷具有保護作用，其作用機制可能與提高心肌細胞抗氧化能力，改善線粒體功能和能量代謝有關[28]。另一研究表明，補益中藥人參的活性成分人參皂苷Re能夠通過 SIRT3調節轉錄因子叉頭框蛋白O1去乙酰化活性，進而優化心肌線粒體質量控制系統，從而提高缺氧損傷的H9c2心肌細胞的線粒體能量供應功能以減輕心肌細胞損傷[29]。研究發現，黃芪甲苷通過作用于同源性磷酸酶張力蛋白誘導激酶1/帕金森蛋白通路，共同調控自噬蛋白和凋亡蛋白，進而起到調節心肌缺血再灌注大鼠線粒體自噬，抑制心肌細胞凋亡的作用[30]。研究表明，芪參顆粒可以通過協調MDM2癌基因——人體抑癌基因介導的線粒體自噬和線粒體生物合成來抵御阿霉素誘導的心臟毒性，從而改善心肌損傷[31]。研究發現，溫心方可通過調控SIRT1/PGC-1α/ERRs信號通路，提高心肌線粒體能量代謝水平，改善心肌缺血/再灌注損傷[32]。

5.2" 抑陰祛邪為施治之要

陽虛則陰盛，陽化氣不及，以致陰成形太過。結合損其有余的中醫治療原則，以抑陰祛邪法為心肌缺血損傷的施治之要。研究表明，丹參飲預處理可以改善缺血再灌注大鼠的心功能異常，提高心肌線粒體能量代謝水平，具有對心肌缺血/再灌注損傷的心臟保護作用[18]。研究發現，通過紅花預處理心肌缺血大鼠實驗，證實紅花可降低半胱氨酸蛋白酶-1的表達以保護線粒體能量代謝過程，從而減少缺血心肌局部的炎癥反應[33]。研究發現，葛根素可能通過抑制線粒體通透性轉換孔的開放，減少再灌注期大鼠心肌細胞凋亡和自噬，從而改善心肌缺血再灌注損傷[34]。研究表明，血府逐瘀湯通過上調B淋巴細胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2， Bcl-2）/Bcl-2-Associated X的蛋白表達、下調細胞色素C氧化酶蛋白表達改善冠心病血瘀證大鼠線粒體能量代謝[35]。研究發現，二參顆粒靶向調節SIRT1-PGC-1α-α型-過氧化酶活化增生受體抗體信號通路，從而改善心肌缺血損傷[36]。

6 小結

本文從“陽化氣，陰成形”視角，結合線粒體能量代謝障礙的現代醫學認識，闡釋了心肌缺血損傷病機的動態演變規律。“線粒體功能障礙，陽化氣不及，氣化障礙”是心肌缺血損傷中線粒體能量代謝障礙的基礎。“陰成形太過，心肌能量代謝異常，有形實邪積聚”是心肌缺血損傷中線粒體能量代謝障礙的關鍵。謹遵病機特點，闡明扶陽補虛、抑陰祛邪的中醫治療原則對心肌缺血線粒體能量代謝機制的指導作用，為中醫藥治療心肌缺血提供新視角。眾多研究也證實，通過靶向線粒體功能相關的多個基因和通路調節心肌能量代謝能發揮對心肌缺血損傷的防治作用。

然而，目前仍存在一些亟待解決的問題：（1）多種線粒體行為之間的串擾、耦聯在心肌缺血損傷中的深層作用機制有待進一步探索，結合中藥具有多途徑、多靶點、多層次的治療優勢，靶向多種線粒體行為的中藥有希望成為未來心肌缺血損傷藥物研發的重點;（2）中醫藥是否可以改善心肌缺血患者的遠期預后，減少不良事件發生尚需更多的臨床證據支持。

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〔收稿日期〕2024-04-26

〔基金項目〕國家自然科學基金項目（82160876）;新疆特高發病中醫診治方案與特色中藥創新開發研究（2022A03019-1）。

〔通信作者〕*趙明芬，男，博士，教授，主任醫師，博士研究生導師，E-mail：zmf701001@163.com。