精神分裂癥HCY、PRL及炎性因子與認知功能的相關性及療效分析

[摘要]"目的"探究精神分裂癥患者腦部代謝激素同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）、催乳素（prolactin，PRL）與認知功能的相關性，挖掘重復經顱磁刺激（repetitive"transcranial"magnetic"stimulation，rTMS）聯合奧氮平治療該病的效果，以期解讀腦部代謝激素與認知功能的影響機制，同時，挖掘rTMS聯合奧氮平這種內外結合治療方式來豐富該領域研究，為相關研究提供借鑒。方法"選取2021年6月至2023年8月筆者醫院治療的128例精神分裂癥患者資料進行回顧性分析，根據治療方式的不同劃分為觀察組72例（rTMS聯合奧氮平治療）和對照組56例（奧氮平單藥治療）。分析兩組患者血清HCY、PRL、陽性和陰性綜合征量表（positive"and"negative"syndrome"scale，PANSS）、白細胞介素（interleukin，IL）-12，腫瘤壞死因子（tumor"necrosis"factor，TNF）-α及其相關性。比較兩組患者不良反應發生率情況。結果"治療后，觀察組PRL、HCY、IL-12、TNF-α水平低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）。交互作用、時點作用、組間作用下，兩組患者的PANSS評分會因為不同治療方式的時間推移而發生變化，但觀察組均低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）。治療方法與HCY、PRL、IL-12、TNF-α、PANSS均呈負相關，且HCY、PRL、IL–12、TNF–α、PANSS兩兩間為正相關（Plt;0.05）。觀察組頭痛、記憶受損、嗜睡、不良反應事件等發生率低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）。結論"經rTMS聯合奧氮平治療后，可以降低精神分裂癥患者HCY、PRL激素水平，減輕炎癥，減少不良反應，改善患者認知功能。

[關鍵詞]"精神分裂癥；重復經顱磁刺激；奧氮平；催乳素；血清同型半胱氨酸

[中圖分類號]"R749.3""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.23.002

Correlation"and"treatment"of"HCY，"PRL，"inflammatory"factors"and"cognitive"function"in"schizophrenia

YANG"Hang，"ZHANG"Xiaojing，"FAN"Jianglin

Department"of"Psychiatry，"Lishui"Second"People’s"Hospital，"Lishui"323000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"explore"the"brain"metabolic"hormone"homocysteine"in"patients"with"schizophrenia"homocysteine"（HCY），"prolactin"（PRL）"in"its"correlation"with"cognitive"function，"mining"of"repetitive"transcranial"magnetic"stimulation"（rTMS）"combined"with"olanzapine"for"the"disease，"in"order"to"interpret"the"influence"mechanism"of"brain"metabolic"hormones"and"cognitive"function，"at"the"same"time，"mining"rTMS"and"olanzapine"to"enrich"research"in"this"field，"to"provide"reference"for"related"studies."Methods"The"data"of"128"schizophrenia"patients"treated"in"the"hospital"from"June"2021"to"August"2023"were"selected"for"retrospective"analysis，"divided"into"the"observation"group"72"cases"combined"rTMS"with"olanzapine"and"the"control"group"56"cases"（olanzapine"monotherapy）."Serum"serum"HCY，"PRL，"positive"and"negative"syndrome"scale"（PANSS），"interleukin"（IL）-12，"tumor"necrosis"factor"（TNF）-α"and"their"associations"were"analyzed"in"both"groups."The"incidence"of"adverse"effects"was"compared"between"the"two"groups."Results"After"treatment，"the"levels"of"PRL，"HCY，"IL-12，"and"TNF-α"in"the"observation"group"were"lower"than"those"of"the"control"group，"with"significant"and"statistically"significant"differences"（Plt;0.05）."Under"the"interaction，"time"point"and"between"groups，"the"PANSS"scores"of"the"two"groups"changed"due"to"the"time"passage"of"different"treatment"methods，"but"the"observation"group"was"lower"than"the"control"group，"with"significant"differences"（Plt;0.05）."Treatment"was"negatively"associated"with"HCY，"PRL，"IL-12，"TNF-α，"and"PANSS，"and"HCY，"PRL，"IL-12，"TNF-α，"and"PANSS"were"positively"associated"（Plt;0.05）."The"incidence"of"headache，"impaired"memory，"drowsiness，"and"adverse"reaction"events"in"the"observed"group"was"lower"than"that"in"the"control"group，"and"the"difference"was"significant"（Plt;0.05）."Conclusion"After"rTMS"combined"with"olanzapine"treatment，"schizophrenia"patients"can"reduce"HCY"and"PRL"hormone"levels，"alleviate"inflammation，"reduce"adverse"reactions，"and"improve"cognitive"function.

[Key"words]"Schizophrenia;"Repetitive"transcranial"magnetic"stimulation;"Olanzapine;"Prolactin;"Serum"homocysteine

精神分裂癥會導致患者產生嚴重的精神紊亂和行為障礙，影響患者的思考、感覺和行為。同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）是人體中一個重要的硫氨基酸的代謝中間產物；催乳素（prolactin，PRL）是一種由垂體前葉分泌的蛋白質激素，參與調節生殖、免疫、神經等多種生理功能。相關研究認為精神分裂癥患者血清HCY、PRL水平會異常升高[1-2]，但是其與認知功能的關系并未闡述。臨床上，關于精神分裂癥的治療，有研究認為經顱磁刺激（repetitive"transcranial"magnetic"stimulation，rTMS）是一種有效的非侵入性治療方式，可刺激大腦產生多巴胺、5-羥色胺等神經遞質，改善精神分裂癥的癥狀[3-4]。但是，rTMS屬于外在刺激的輔助性治療且選擇刺激位點不確定，使得其面臨著長久治療期的局限性。奧氮平是一種第二代抗精神病藥物，常用于治療精神類疾病[4]。rTMS聯合奧氮平治療精神分裂癥可以實現兩種治療手段的互補互利，對患者改善認知功能、抑制炎性反應均有積極作用[5]。當然，還有越鞠丸、齊拉西酮、附加倍他司、鹽酸二甲雙胍等也可分別聯合奧氮平治療，為此，挖掘精神分裂癥患者腦部代謝激素HCY、PRL水平與認知功能的相關性，闡明rTMS聯合奧氮平治療效果，有助于拓展該領域的研究思路，為相關研究提供借鑒。

1""對象與方法

1.1""研究對象

回顧性收集2021年6月至2023年8月來筆者醫院治療的128例精神分裂癥患者資料，根據治療方式的不同劃分為觀察組72例（rTMS聯合奧氮平治療）和對照組56例（采用奧氮平單藥治療），兩組在年齡、性別、病程等方面差異無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。見表1。納入標準：①符合《中國精神障礙分類與診斷標準第三版（精神障礙分類）》[11]診斷標準；②年齡≥18歲且無藥物過敏反應；③資料齊全。排除標準：①惡性腫瘤患者；"""""②并發嚴重腸道、肝、腎、心、肺疾病患者；③并發嚴重心血管疾病、凝血功能疾病患者；④傳染性疾病患者；⑤妊娠、哺乳期患者。

1.2""治療方法

對照組采用奧氮平片（印度瑞迪博士實驗室有限公司，國藥準字號：國藥準字H20150141）進行抗精神病治療。起始劑量為5mg/d，每日3次，并在2周內根據癥狀調整至10～20mg。

觀察組在對照組治療的基礎上，聯合使用rTMS治療。rTMS儀器（美國Brain"Ultimate公司），型號為M-100U1"Timate，“8”字型線圈。具體治療方案：高頻刺激左側前額葉背外側皮質（頻率為10Hz，每天20個刺激串，每串持續10s，間歇50s，刺激強度為110%的運動閾值）。治療持續4周，每周進行5次治療，總共進行20次治療。

1.3""觀察指標

陰性綜合征量表（positive"and"negative"syndrome"scale，PANSS）量表共30項，采用1～7分的7級評分。評分越高，精神癥狀越重，認知功能越差。抽取清晨5ml的空腹靜脈血，置于含乙二胺四乙酸的真空凝管中，4h"內3000"r/min離心處理，提取血清樣本量。使用全自動生化分析儀以循環酶法來測定患者血清中HCY水平，采用酶聯免疫吸附法（enzyme-linked"immunosorbent"assay，"ELISA）檢測白細胞介素（interleukin，IL）-12及腫瘤壞死因子（tumor"necrosis"factor，TNF）-α水平，采用化學發光測定法（immunochemilu-minometricassay，ICMA）檢測血清PRL水平。

1.4""統計學方法

采用SPSS"26.0統計學軟件對數據進行處理分析，計量資料以均數±標準差（）表示，采用t檢驗。兩組多時點采用重復測量進行檢驗。計數資料用例數（百分率）[n（%）]表示，采用c2檢驗。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2""結果

2.1""治療前后HCY、PRL水平情況

治療前，觀察組、對照組HCY、PRL水平差異無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，觀察組HCY、PRL水平低于對照組，且均為下降趨勢，差異有統計學意義（Plt;0.05）。見表2、圖1。

2.2""炎癥因子情況比較

治療前，兩組IL–12、TNF–α水平差異無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，觀察組IL–12、TNF–α水平低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）。見表3、圖1。

2.3""PANSS評分比較

交互作用、時點作用、組間作用下，兩組患者的PANSS評分會因為不同治療方式的時間推移而發生變化，但觀察組均低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）。同時，兩組多重比較及簡單效應差異均有統計學意義（Plt;0.05），見表4。

2.4""相關性分析

通過Spearman分析，治療方法與HCY（rs=-0.718，Plt;0.001）、PRL（rs=-0.802，Plt;0.001）、IL-12（rs=-0.533，Plt;0.001）、TNF-α（rs=-0.829，Plt;0.001）、PANSS（rs=-0.624，Plt;0.001）均呈負相。HCY分別與PRL（rs=0.625，Plt;0.001）、IL-12（rs=0.380，Plt;0.001）、TNF-α（rs=0.579，Plt;0.001）、PANSS（rs=0.444，Plt;0.001）呈正相關。PRL分別與IL–12（rs=0.382，Plt;0.001）、TNF-α（rs=0.627，Plt;0.001）、PANSS（rs=0.470，Plt;0.001）呈正相關。IL-12分別與TNF-α（rs=0.442，Plt;0.001）、PANSS（rs=0.257，P=0.003）呈正相關。TNF-α與PANSS（rs=0.573，Plt;0.001）呈正相關。見圖2。

2.5""不良反應發生情況比較

觀察組頭痛、記憶受損、嗜睡、不良反應事件等發生率低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）；兩組惡心、肝功能異常等發生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。見表5。

3""討論

本研究中，通過rTMS聯合奧氮平治療精神分裂癥患者，觀察組血清HCY、PRL水平、PANSS均下降，且低于對照組，同時，觀察組不良反應事件的發生率也低于對照組，這表明rTMS聯合奧氮平治療精神分裂癥患者更具優越性。首先，rTMS是對精神分裂患者的一種非侵入性的治療方法，它通過在頭部的特定部位產生磁場，影響患者大腦的神經活動，改善癥狀，提高認知功能。Brandt等[12]、Siebner等[13]從治療機制上指出，在rTMS刺激過程中，電流用于產生重復脈沖磁場，當涂抹在頭皮上時，會在大腦的離散區域內感應出電流，刺激神經元極化發生變化，最終結果是應用"rTMS的區域的神經元活動發生改變，起到治療效果。其次，奧氮平是一種常用的抗精神病藥物，通過阻斷大腦中的多巴胺受體來發揮作用，而多巴胺是一種神經遞質，與精神分裂癥的發病機制密切相關，奧氮平通過減少多巴胺的作用，可以減輕精神分裂癥患者的癥狀[14-15]。在rTMS和奧氮平聯合治療的情況下，兩種治療方法可能產生協同作用，即rTMS通過調節大腦的神經活動，改善認知功能，而奧氮平通過阻斷多巴胺受體，減輕精神分裂癥的癥狀，而聯合治療可能更全面地改善患者的癥狀和認知功能，減少不良反應的發生[16-18]。

此外，血清HCY和PRL也可能會因為聯合治療而發生變化，其中，血清HCY水平升高與精神分裂癥炎癥反應有關，本研究中，HCY水平與IL-12、TNF-α炎性因子均為正相關關系，而炎癥反應與認知功能受損存在關聯，這表明HCY水平可能通過炎癥反應影響患者的認知功能。楊洋等[19]就曾rTMS聯合西藥治療可改善患者認知功能，降低血清hs-CRP、HCY水平，減少不良反應。但是，HCY水平與炎癥因子的相關性研究較少。研究表明，精神分裂癥患者的血清HCY水平升高可能與甲硫氨酸循環的代謝異常有關，而且高水平的HCY可以影響神經遞質的合成和代謝，導致神經元功能異常和信號傳導障礙，誘發或加重精神分裂癥癥狀[20-22]。孫玉濤等[23]認為通過rTMS和奧氮平聯合治療，可以改善精神狀態和幻聽癥狀，促進腦部神經遞質，改善炎癥，提高認知功能。PRL是一種與認知功能相關的激素，PRL水平升高可能影響神經遞質的合成和釋放，引起精神分裂癥的癥狀。本研究中治療前高水平PRL水平可能損傷患者認知功能。但是采用奧氮平單一治療或聯合治療，可調節PRL水平，改善認知功能。劉娜等[24]認為PRL水平與精神分裂癥患者的認知預后密切相關。曹子瑤等[25]從PRL水平高的角度闡明老年精神分裂癥住院患者可能會增加被動自殺風險，是產生被動自殺意念的危險因素。

本研究觀察組的不良反應事件發生率低于對照組，表明rTMS聯合奧氮平治療方式，可以通過不同的作用機制，更全面地改善精神分裂癥的癥狀，減少不良反應的發生。同時，rTMS可能對單一奧氮平的治療效果起到調節作用，從而降低不良反應的發生率。這是因為rTMS的磁刺激可以激活大腦神經元，改善精神分裂癥的癥狀，同時減少奧氮平的不良反應。由于本研究屬于單中心、小樣本量研究，局限于rTMS聯合奧氮平治療，對rTMS精準定位刺激、覆蓋面研究以及奧氮平劑量應用等方面并未涉及，還需大樣本量多中心進一步研究和分析，拓展該種聯合治療方式的研究思路。

綜上所述，精神分裂癥患者經rTMS聯合奧氮平治療后，可以降低HCY、PRL激素水平，減輕炎癥，減少不良反應，改善患者認知功能。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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