外用皮炎方治療表皮生長因子受體絡氨酸激酶抑制劑相關性皮疹的臨床療效觀察

[摘要]"目的"通過外用皮炎方治療表皮生長因子受體絡氨酸激酶抑制劑（epidermal"growth"factor"receptor"tyrosine"kinase"inhibitor，EGFR-TKIs）相關性皮疹，觀察其臨床療效及安全性。方法"采用隨機數字表將EGFR-TKIs相關性皮疹患者60例分為治療組和對照組，每組30例，治療組給予外用皮炎方外涂皮疹處，每日2次，14d為1個療程。對照組給予夫西地酸乳膏外涂皮疹處，每日兩次，14d為1個療程，觀察并記錄兩組皮疹分級、瘙癢分級、生活質量評分變化情況及不良事件情況，同時在治療前、治療結束后24h檢測兩組炎癥因子：白介素（interleukin，IL）-6、IL-1β、超敏C反應蛋白的水平。結果"經治療后，治療組的皮疹分級、瘙癢分級、生活質量評分均較對照組下降（Plt;0.05）。治療組超敏C反應蛋白、IL-6、IL-1β均較治療前下降（Plt;0.05）；與對照組比較，超敏C反應蛋白、IL-6、IL-1β均下降，差異有統計學意義（Plt;0.05）。治療過程中，未發生與皮炎方、夫西地酸乳膏相關不良事件。結論"外用皮炎方治療EGFR-TKIs相關性皮疹臨床療效顯著，可有效降低炎癥因子的水平，且安全性高值得臨床推廣。

[關鍵詞]"外用；皮炎方；EGFR-TKIs相關性皮疹；臨床療效

[中圖分類號]"R275.9""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.23.018

Observation"of"the"clinical"efficacy"of"external"application"of"piyan"formula"in"treating"EGFR-TKIs-related"rash

FU"Lei1，"ZHANG"Hui2，"LIN"Tiandong3，"JIANG"Jingwen2，"LI"Meijiao1，"WANG"Peng1，"CHEN"Lang1，"HUANG"Jianqiu1，"LIN"Shaofei1

1.Department"of"Dermatology，"Hainan"Traditional"Chinese"Medicine"Hospital，"Haikou"570203，"Hainan，"China;"2.Department"of"Oncology，"Hainan"Traditional"Chinese"Medicine"Hospital，"Haikou"570203，"Hainan，China;"3.Traditional"Chinese"Medicine"Master"Studio，"Hainan"Traditional"Chinese"Medicine"Hospital，"Haikou"570203，"Hainan，"China

[Abstract]"Objective"To"observe"the"clinical"efficacy"and"safety"of"external"application"of"Piyan"Formula"in"treating"epidermal"growth"factor"receptor"tyrosine"kinase"inhibitor"（EGFR-TKIs）-related"rashes."Methods"Sixty"cases"of"EGFR-TKIs-related"rash"patients"were"randomly"allocated"into"either"a"treatment"group"or"a"control"group.The"treatment"group"received"external"application"of"Piyan"Formula"to"the"rash"area"twice"daily"for"14"days."The"control"group"received"external"application"of"fucidic"acid"cream"to"the"rash"area"twice"daily"for"14"days."Changes"in"rash"grading，"itching"grading，"quality"of"life"scores"and"adverse"event"were"observed"and"recorded"in"both"groups."At"the"same"time，"levels"of"hypersensitive"C-reactive"protein，"interleukin"（IL）"-6，"and"IL-1β"were"measured"before"treatment"and"24"hours"after"treatment."Results"After"treatment，"the"rash"severity，"itching"severity，"and"quality"of"life"scores"were"notably"lower"in"the"treatment"group"compared"to"the"control"group（Plt;0.05）."The"levels"of"hypersensitive"C-reactive"protein，"IL-6，"and"IL-1β"exhibited"a"significant"decrease"compared"to"their"pre-treatment"values.（Plt;0.05）."Compared"with"the"control"group，"the"levels"of"hypersensitive"C-reactive"protein，"IL-6，"and"IL-1β"decreased"in"the"treatment"group，"with"statistically"significant"differences"（Plt;0.05）."No"adverse"events"related"to"Piyan"Formula"or"fucidic"acid"cream"occurred"during"the"treatment"process."Conclusion"External"application"of"Piyan"Formula"in"treating"EGFR-TKIs-related"rashes"shows"significant"clinical"efficacy，"can"effectively"reduce"the"levels"of"inflammatory"factors，"and"has"high"safety，"thus"warranting"clinical"promotion.

[Key"words]"Topical;"Piyan"formula;"EGFR-TKIs-related"rash;"Clinical"efficacy;"Inflammation

肺癌在全球惡性腫瘤的發病率及死亡率居高不下，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal"growth"factor"receptor"tyrosine"kinase"inhibitor，EGFR-TKIs）為肺腺癌表皮生長因子受體（epidermal"growth"factor"receptor，EGFR）突變患者主要治療藥物，以奧希替尼為代表，能較化療顯著延長無疾病進展生存期、總生存期，服用方便，為肺癌患者帶來了長生存期[1-3]。在EGFR-TKIs的Ⅲ期臨床研究中發現痤瘡樣皮疹的發生率約為20%～90%，常伴隨瘙癢、疼痛等癥狀，好發于面部，易使患者產生焦慮情緒，對患者的生活造成了一定的困擾，不但影響患者生活質量，并且嚴重時需要終身停用，從而影響患者腫瘤治療療效及生存期[4]。目前治療EGFR-"TKIs相關性皮疹尚無明確方案。因此，探索出一套有效的治療EGFR-TKIs相關性皮疹的治療方案顯得尤為重要。皮炎方為林天東及其團隊在臨床應用治療EGFR-TKIs相關性皮疹總結出有效驗方，現報道如下。

1""資料與方法

1.1""臨床資料

選取2019年1月至2022年12月于海南省中醫院在皮膚科及腫瘤科門診及住院的60例患者，經病理學診斷為肺腺癌伴EGFR突變，口服EGFR-TKIs（包括厄洛替尼、阿美替尼、伏美替尼、吉非替尼、奧希替尼、阿法替尼、埃克替尼等）出現皮疹患者，研究過程中無病例脫落，采用隨機數字表法進行分組為治療組和對照組，每組30例，兩組患者在年齡、性別、皮疹分級和瘙癢分級方面比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。納入標準：①年齡18～75周歲，男女均可；②經組織或細胞病理學確診為肺腺癌的受試者，且經基因檢測為EGFR基因突變陽性；③規律服用EGFR-TKIs藥物（如吉非替尼、阿美替尼、伏美替尼、埃克替尼、厄洛替尼，達克替尼、阿法替尼或奧希替尼等），并出現皮疹癥狀者；④受試者知曉自身病情，必須能理解并愿意在研究之前簽署書面知情同意書；⑤預期壽命≥3個月；"""⑥美國東部腫瘤協作組體力狀態（Eastern"Cooperative"Oncology"Group"Performance"Status，ECOG"PS）評分：0～3分。⑦按照方案要求進行所有的篩選期實驗室檢查，如血常規、生化檢查、凝血功能，而且需要在首次用藥前的14d內進行。

排除標準：①其他原因出現的皮疹；②14d內使用可能影響試驗結果的藥物在第0天（基線）的14d內，同時使用局部抗生素，局部類固醇和其他局部治療；③在第0天前7d內使用任何全身性抗生素治療；④患有不受控制的并發疾病，包括但不限于癥狀性充血性心力衰竭，不穩定型心絞痛，心律失常或精神疾病等；⑤伴有精神疾病、酗酒、吸毒或藥物濫用等情況的受試者；⑥根據研究者的判斷，排除患有可能混淆研究結果、干擾受試者參與研究程序或不符合受試者參加研究最佳利益的任何疾病的受試者，或有治療或實驗室數值異常的既往史或現病史的受試者；⑦妊娠期、哺乳期婦女。本研究經海南省中醫院倫理委員會審核批準（倫理審批號：HNSZYY-2022-"LL-015）。

1.2""治療方法

治療組給予外用皮炎方治療。外用皮炎方由我院制劑室提供，包括黃柏30g、青蒿30g、苦參30g、地榆30g，將上述中藥飲片煎煮后濃縮為50ml，過150目篩，經滅菌后，制得外用該藥液。規格為每瓶裝50ml。皮炎方持續使用時間為14d。根據不同的部位用藥：對于面部皮疹，使用由皮炎方藥液制成的面膜，每次外敷30min，每日2次，使用后用清水清潔。對于頭部皮疹，直接將皮炎方藥液涂抹在患處，每次外敷30min，每日2次，使用后用清水清潔。勿需強力清除分泌物。對于其他部位，直接將皮炎方藥液涂抹在患處，每次保持30min，每日2次，使用后用清水清潔。如果皮疹范圍較廣，可以將皮炎方藥液加入洗澡水中，在臨睡前泡洗。

對照組給予外用夫西地酸乳膏（規格：15g∶0.3g，愛爾蘭利奧制藥有限公司，國藥準字HJ20130928）治療。將夫西地酸乳膏涂抹于皮疹處，每日2次。連續應用14d。

分別觀察并記錄兩組患者在治療前24h、治療過程中每周皮疹的程度、瘙癢狀況及生活質量評分情況。

1.3""療效評定標準

1.3.1""皮疹分級及療效評定標準""皮疹分級標準參照美國國家癌癥研究所常用不良事件術語標準[5]："""1級：丘疹和膿皰/斑丘疹lt;10%體表面積，伴有或不伴有癥狀（瘙癢、敏感、發熱等）；2級：丘疹和膿皰/斑丘疹"10%～30%"體表面積，伴有或不伴有癥狀，有心理障礙，影響工具性日常工作；3級：丘疹和膿皰/斑丘疹gt;30%體表面積，伴有或不伴有癥狀，個人處理能力受限，需口服抗生素等藥物；4級：丘疹和膿皰覆蓋在任何體表面積，伴有或不伴有癥狀，需服用抗生素等藥物，危及生命；5級：感染至死亡。療效評定：①治愈：皮疹完全消退；②顯效：皮疹分級至少降低2級；③有效：皮疹分級降低1級；④無效：皮疹分級無變化或加重。治療有效率=（顯效數+有效數）/總病例數×100%。

1.3.2""瘙癢分級標準及療效評定標準""采取視覺模擬評分法瘙癢標準：①瘙癢部位：1個部位記1分，2個2分，3個及以上3分；分值0～3分；②瘙癢頻率：無瘙癢記0分，偶爾出現，且單次維持時間lt;30min，1分；常出現，且單次時間"30～60min，2"分；瘙癢持續，且gt;60min，3分；③瘙癢嚴重程度：瘙癢可耐受且對睡眠無影響，1分；瘙癢難耐，但對睡眠無影響，記"2"分；瘙癢難耐，并且影響睡眠，3分。分級標準：0"級：0分；1級：1～3分；2級：4～6分；3級：7～9分。療效評定：①顯效：分級至少降低1級；②有效：癥狀減輕，但未降低1級；③無效：癥狀無變化或加重。治療有效率=（顯效數+有效數）/總病例數×100%。

1.3.3""生存質量評分療效評定標準""使用皮膚病生活質量指標調查表對患者生活質量進行評分。采用皮膚病生活質量指標調查表簡體中文版，共列出10個問題，涵蓋癥狀感受、工作學習、個人活動、日常活動、娛樂活動和治療等方面。每個問題分為4個等級，0～3級分別代表“無”“輕度”“嚴重”“非常嚴重”，滿分為30分。得分愈高，則生活質量愈低。皮膚病生活質量指標調查表由患者獨立完成。療效評定：①提高：評分降低不小于10分；②穩定：評分不變或保持10分以內的變動；③下降：評分提高不lt;10分。

1.3.4""安全性評價""采用"NCI-CTCAE"標準評價不良反應。

1.3.5""炎癥因子水平的變化""采集治療前、治療后患者5ml血液樣本，經離心后，使用全自動血液細胞分析儀檢測血清樣本超敏C反應蛋白含量，使用全自動免疫分析儀檢測IL-6、"IL-1β水平，按說明書操作使用。

1.4""統計學方法

采用SPSS"26.0統計學軟件對數據進行處理分析，計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用兩獨立樣本"t"檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本"t"檢驗。計數資料用例數（百分率）[n（%）]表示，采用χ2檢驗。等級資料采用秩和檢驗。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2""結果

2.1""皮疹分級變化情況比較

治療前，兩組在皮疹分級差異無統計學意義（P"gt;0.05），見表1。經治療，兩組皮疹（丘疹、膿皰、斑丘疹）的數量、面積較治療前均有減少或消退，皮疹色澤變暗變淡，且無新起皮疹，皮疹分級降低。與對照組比較，治療組改善明顯，治療組有效率為93%，對照組有效率為70%，治療組在改善皮疹分級，減輕皮疹有明顯療效，差異有統計學意義（χ2=12.066，P=0.007），兩組比較差異有統計學意義（Plt;0.05），見表2。

2.2""瘙癢分級變化情況比較

治療前，兩組患者在瘙癢部位、頻率、程度等方面差異無統計學意義（P"gt;0.05），見表1。經治療后，兩組患者瘙癢部位、頻率明顯減少，瘙癢程度減輕，患者睡眠較前改善，與對照組比較，治療組瘙癢分級改善有效率為93%，差異有統計學意義（χ2=8.571，P=0.014），見表3。

2.3""生活質量評分變化比較

治療前，兩組生活質量評分比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。經14d治療后，兩組患者在皮膚瘙癢、疼痛程度較前減輕，在人際交往、休閑娛樂、皮膚護理、工作及學習等方面因皮膚問題產生的影響均下降，生活質量較前提高。與對照組比較，治療組生活質量評分下降明顯，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表4。

2.4""炎性因子水平比較

治療前，兩組超敏C反應蛋白水平、IL-6、IL-1β比較，差異無統計學意義（P"gt;0.05）。治療后，兩組超敏C反應蛋白水平、IL-6、IL-1β均較治療前有所下降，差異有統計學意義（Plt;0.05）。兩組超敏C反應蛋白水平、IL-6、IL-1β比較，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表5。

2.5""安全性評價

治療組不良反應4例，其中包括：甲溝炎3例（1例Ⅰ度、2"例Ⅱ度），1例腹瀉（Ⅱ度）；對照組不良反應5例，其中包括：甲溝炎3例（Ⅰ度），2例腹瀉（Ⅱ度）；此兩類不良反應均被認為與EGFR-TKIs藥物的使用相關。經過對癥治療后，癥狀得到緩解。在此研究過程中，未觀察到與皮炎方或夫西地酸乳膏相關的不良反應事件。

3""討論

EGFR-TKIs"的臨床應用徹底改變了"EGFR"突變陽性非小細胞肺癌的治療模式，惡性腫瘤的治療模式逐漸轉變為慢性病治療模式，延長了非小細胞肺癌患者的生存期，臨床獲益明顯[6]。EGFR-TKIs相關性皮疹為常見不良反應，其臨床主要表現為：膿皰樣皮疹或紅色小丘疹，以頭面部常見，嚴重可遍布全身，伴瘙癢、疼痛，有甚者皮損破潰滲液，更甚者出現剝脫性皮炎。其發生頻率的增加及嚴重程度的加劇與EGFR-TKIs"藥物劑量的增加呈正相關，并與EGFR-TKIs"療效呈正相關，西醫治療主要以使用抗生素、抗組胺類藥物或者糖皮質激素藥物治療為主，但采用全身治療方案易影響EGFR-TKIs"藥物療效[7]。中醫藥在治療EGFR-TKIs相關性皮疹優勢明顯，能提高EGFR-TKIs治療的依從性，提高患者生活治療，延長患者生存期[8]。

EGFR-TKIs相關性皮疹在中醫學中屬于“藥疹”“濕毒瘍”“風毒腫”等范疇，其發病多由于患者稟賦不耐、邪毒侵犯，復因感受藥物特殊之毒所致，近現代醫家辨證多以陰虛內熱證、濕熱痰結證、肺經風熱證、血熱毒盛為主，其次為血熱證、血虛證次之，現代中醫治療多以清熱解毒為主，隨證佐以祛風、燥濕、滋陰、涼血法[9-13]。目前已知的中醫治療主要采取中藥內服、內服聯合外用、中藥塌漬等方法，均取得不錯療效[14-18]。

林天東團隊在臨床診療過程中總結發現：海南地屬嶺南地區，多為濕熱氣候，患者久居濕地，濕邪纏綿，長期口服EGFR-TKIs藥物，藥毒侵襲，易化熱成毒，熏蒸肌膚，聚結于顏面、下頜部等部位，故可見皮疹，間有膿皰、紅色結節，紅丘疹等；藥毒伴風熱之邪侵襲，外發肌膚腠里，則生瘙癢；熱毒蘊結，邪阻經絡，則見皮膚焮紅灼熱，腫脹疼痛；故EGFR-TKIs相關性皮疹以清熱解毒、消疹止癢為主要治則，采用具有清熱解毒之功皮炎方療效甚佳。皮炎方由四味藥物組成，黃柏"30g、地榆30g、苦參30g、青蒿30g。全方以黃柏為君藥，其性寒，味苦，取其清熱燥濕、瀉火解毒的功效，臨床常用于濕疹濕瘡。地榆、苦參為臣藥，地榆味苦、酸、澀，性微寒，具有涼血止血，解毒斂瘡的功效。《本草正》中記載：“味苦微澀，性寒而降，除惡肉，止瘡毒疼痛。......作膏可貼金瘡”。苦參味苦，性寒，以清熱燥濕，殺蟲止癢為主要功效，在皮膚瘙癢發揮重要作用，《藥性論》：“治熱毒風，皮肌煩燥生瘡"”。青蒿為佐藥，味苦、辛，性寒，具有清透虛熱，涼血除蒸等功效，《神農本草經》記載"：“主疥瘙痂癢，惡瘡，殺虱，......”。四藥合用，全方共奏清熱解毒、消疹止癢之功，現代藥理學證實，四藥均具有抗腫瘤、抗過敏、抗炎、抑菌、抗病毒等作用[19-22]。本研究經外用皮炎方治療后，EGFR-TKIs相關性皮疹在皮疹分級、瘙癢評分、生活質量評分較治療前降低，兩組比較差異有統計學意義（Plt;0.05）。外用皮炎方能改善EGFR-TKIs相關性皮疹患者的臨床癥狀，提升其生活質量。

EGFR-TKIs相關性皮疹發病機制與炎癥因子介導的炎癥反應密切相關，EGFR能調控皮膚炎癥，EGFR-TKIs的使用可使炎性細胞因子水平上升，增強皮膚中炎性細胞浸潤程度，最終引起皮膚組織損傷[23-25]。超敏C反應蛋白水平、IL-6、IL-1β在炎癥中發揮重要作用，對應用EGFR-TKIs的患者和基因敲除小鼠進行研究發現，IL-6、IL-1β等因子的表達顯著上升，從而引起皮膚炎癥[26]。故通過調控炎癥因子的表達水平能改善皮膚炎癥，從而減輕皮疹。在本研究治療組超敏C反應蛋白、IL-6、IL-1β較治療前、對照組均下降。由此推測，外用皮炎方通過改善炎癥微環境從而發揮消疹止癢作用。

綜上所述，皮炎方組方簡練，藥效顯著，外用直達病所，這種方法值得在臨床實踐中推廣應用。這項研究為中醫外治法治療"EGFR-TKIs"相關性皮疹提供了初步證據，同時初步揭示了其作用機制，也進一步豐富了中醫藥在惡性腫瘤治療增效減毒方面應用的科學內涵，為中醫藥更廣泛應用于治療靶向治療不良反應提供了科學理論依據。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–03–25）

（修回日期：2024–06–12）