莫能菌素綜合研究進(jìn)展

摘要：科學(xué)合理使用抗生素以保障動(dòng)物健康促進(jìn)食品安全始終是抗生素研究的熱點(diǎn)，特別是隨著生活水平的提高，人們對(duì)食品安全的關(guān)注度也越來(lái)越高。莫能菌素是一種聚醚類(lèi)離子載體抗生素，在抗球蟲(chóng)、提高奶牛產(chǎn)奶量、促進(jìn)畜禽生長(zhǎng)等方面發(fā)揮著重要作用，且它具有高效、廣譜、低殘留、耐藥性產(chǎn)生緩慢等優(yōu)勢(shì)。目前，在國(guó)內(nèi)外的畜禽養(yǎng)殖生產(chǎn)中被廣泛應(yīng)用。本文通過(guò)對(duì)莫能菌素的發(fā)展歷史、作用機(jī)理、生物合成、應(yīng)用等內(nèi)容進(jìn)行綜合闡述，為莫能菌素在畜牧養(yǎng)殖業(yè)中的進(jìn)一步應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞：莫能菌素；發(fā)展史；作用機(jī)理；生物合成；應(yīng)用

1 莫能菌素的發(fā)展史

莫能菌素，也可以稱作莫能霉素、瘤胃素，1967年E Haney等人第一次從肉桂地鏈霉菌（streptomyces cinnamonensis）發(fā)酵液中分離得到莫能菌素，并隨之發(fā)現(xiàn)了它具有抗球蟲(chóng)的作用，以及能夠減少禽的死亡率和提高畜禽的飼料利用率。1968年，莫能菌素被歸為聚醚類(lèi)抗生素大類(lèi)，美國(guó)禮來(lái)公司在1971年將莫能菌素商品化，主要是用作雞的抗球蟲(chóng)藥投放市場(chǎng)。隨著研究的深入，莫能菌素對(duì)其他一些動(dòng)物的球蟲(chóng)病如兔子、羔羊、犢牛等也被證實(shí)，目前莫能菌素已在世界上40多個(gè)國(guó)家廣泛使用。

2 莫能菌素的化學(xué)結(jié)構(gòu)及性質(zhì)

莫能菌素屬于聚醚離子載體類(lèi)抗生素，主要由微生物發(fā)酵產(chǎn)生，通常是以鈉鹽的形式（monensin sodium）被用作獸藥和飼料添加劑。其分子結(jié)構(gòu)包含一個(gè)環(huán)狀聚醚骨架和若干個(gè)側(cè)鏈，能夠與單價(jià)陽(yáng)離子（如Na+、K+）形成穩(wěn)定的復(fù)合物，從而影響細(xì)胞膜的滲透性和電位。莫能菌素的純品為白色或白色結(jié)晶粉末，有輕微的特殊臭味，容易在甲醇、乙醇、氯仿等有機(jī)溶劑中溶解，幾乎不溶于水。莫能菌素有四種酸性成分，其中A、B是主要組分，占85%-95%，C、D組分小于1%。莫能菌素的鈉鹽在酸性條件下表容易失活，但在堿性條件下非常穩(wěn)定，經(jīng)干燥結(jié)晶后能長(zhǎng)期保存，在飼料中的穩(wěn)定性也很好[1]。

3 莫能菌素藥理學(xué)研究進(jìn)展

基于莫能菌素在畜牧養(yǎng)殖業(yè)中的廣泛應(yīng)用，近年來(lái)，對(duì)它藥理學(xué)的研究報(bào)道也越來(lái)越多。除了獸醫(yī)領(lǐng)域的研究，人類(lèi)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域主要是圍繞抗癌和抗腫瘤這兩大方面開(kāi)展。2002年，有人針對(duì)莫能菌素體外抗惡性細(xì)胞增殖進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)莫能菌素能夠抑制人類(lèi)多種淋巴瘤細(xì)胞系、骨髓瘤細(xì)胞系的增殖，從而阻斷細(xì)胞循環(huán)，并引起細(xì)胞凋亡[2]。在以后的研究中，相繼有研究人員發(fā)現(xiàn)莫能菌素能夠抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)其凋亡；可以通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的壓力來(lái)阻斷膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)以及對(duì)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化樣細(xì)胞有顯著的特異性選擇和毒性[3-4]。

4 莫能菌素作用機(jī)理

莫能菌素的作用機(jī)制主要涉及離子通道的調(diào)節(jié)，這得益于它的離子載體功能。莫能菌素主要作用于球蟲(chóng)生活史的早期階段，也就是子孢子至第一代裂殖體發(fā)育階段，通過(guò)干擾球蟲(chóng)細(xì)胞內(nèi)Na+、K+的正常交換，使大量Na+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，造成Na+在細(xì)胞內(nèi)濃度增高，滲透壓上升，最終使得細(xì)胞內(nèi)外的離子濃度失去平衡，代謝紊亂，細(xì)胞能量耗盡。而且高濃度的Na+會(huì)干擾細(xì)胞的正常代謝過(guò)程，包括能量產(chǎn)生和蛋白質(zhì)合成，從而阻止球蟲(chóng)的進(jìn)一步發(fā)育和繁殖。此外，由于細(xì)胞內(nèi)的離子增多，大量水滲入細(xì)胞，細(xì)胞腫脹，最后導(dǎo)致破裂。同時(shí)，莫能菌素還具有調(diào)節(jié)瘤胃代謝的作用，幫助增加瘤胃中丙酸的產(chǎn)量，提高飼料轉(zhuǎn)化效率。莫能菌素通過(guò)調(diào)節(jié)瘤胃微生物，能夠提高飼料中營(yíng)養(yǎng)成分的消化率，減少能量浪費(fèi)，從而提高動(dòng)物的生長(zhǎng)速率和飼料轉(zhuǎn)化效率。

5 莫能菌素的生物合成

據(jù)報(bào)道，英國(guó)科學(xué)家在2003年從肉桂地鏈霉菌工業(yè)生產(chǎn)菌株中克隆到了莫能菌素生物的合成基因簇，該基因簇一共含有8個(gè)I型 PKS 模塊，PKS即Polyketide Synthase聚酮合成酶，這是一個(gè)復(fù)雜的酶體系，它可以催化包括縮合、還原、脫水以、氧化等步驟，從而構(gòu)建出莫能菌素的聚醚環(huán)骨架結(jié)構(gòu)[1]。丙二酰輔酶A是莫能菌素酮聚合成途徑的起始單位，可以為莫能菌素合成培養(yǎng)基提供更多的碳源，從而促進(jìn)莫能菌素的合成。目前莫能菌素已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了大規(guī)模的發(fā)酵生產(chǎn)，對(duì)于培養(yǎng)基中碳濃度、種類(lèi)等因素對(duì)莫能菌素合成的影響已經(jīng)有很多研究，特別是隨著航天育種、基因組學(xué)、合成生物學(xué)的發(fā)展，研究人員發(fā)現(xiàn)了很多莫能菌素合成細(xì)節(jié)內(nèi)容，這可以為今后莫能菌素進(jìn)一步提高產(chǎn)量或者開(kāi)發(fā)新的聚醚類(lèi)離子載體抗生素提供了可能。

6 莫能菌素生產(chǎn)工藝

莫能菌素是依靠發(fā)酵生產(chǎn)的，其發(fā)酵菌種為肉桂地鏈霉菌，菌種的生產(chǎn)能力直接影響著發(fā)酵水平。受市場(chǎng)大環(huán)境的影響，養(yǎng)殖端降本增效成為主流，因此國(guó)內(nèi)莫能菌素生產(chǎn)廠家更加注重發(fā)酵水平的提高、生產(chǎn)工藝的改進(jìn)、生產(chǎn)效率的提高和生產(chǎn)成本的下降。目前，莫能菌素生產(chǎn)的主流工藝是，菌種經(jīng)過(guò)發(fā)酵后，發(fā)酵液通過(guò)一系列預(yù)處理工藝，再與輔料混合，通過(guò)混合等制劑加工工藝，分裝、包裝做成顆粒劑或者預(yù)混劑。莫能菌素的產(chǎn)品質(zhì)量與生產(chǎn)過(guò)程中用的原料、輔料、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)等有關(guān)，產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)劣將會(huì)直接影響臨床使用效果。

7 莫能菌素的應(yīng)用

莫能菌素在畜禽養(yǎng)殖業(yè)中被廣泛使用，主要作用是抗球蟲(chóng)、提高飼料轉(zhuǎn)化率、促進(jìn)畜禽生長(zhǎng)、提高奶牛產(chǎn)奶量等。

1）莫能菌素在反芻動(dòng)物養(yǎng)殖中的應(yīng)用

莫能菌素在反芻動(dòng)物中的應(yīng)用主要是通過(guò)調(diào)節(jié)瘤胃內(nèi)環(huán)境而發(fā)揮作用促生長(zhǎng)、提高產(chǎn)奶量等重要作用的。莫能菌素可以通過(guò)減少瘤胃中甲烷氣體的產(chǎn)生，從而提高牛羊等反芻動(dòng)物的日增重和飼料利用率，顯著提高經(jīng)濟(jì)效益。同時(shí)，甲烷產(chǎn)生的減少，對(duì)于減輕溫室效應(yīng)氣體排放和環(huán)境保護(hù)具有非積極的作用。莫能菌素通過(guò)調(diào)控反芻動(dòng)物瘤胃內(nèi)揮發(fā)性脂肪酸的生成比例，提高丙酸的產(chǎn)生，丙酸是葡萄糖合成的重要碳源之一；莫能菌素還可以抑制甲烷的產(chǎn)生，增強(qiáng)了分解淀粉的能力。莫能菌素通過(guò)干擾瘤胃中蛋白質(zhì)的分解速率，抑制過(guò)量蛋白質(zhì)的降解，使更多蛋白被腸道吸收，起到促生長(zhǎng)的作用。反芻動(dòng)物養(yǎng)殖生產(chǎn)中使用莫能菌素，能夠提升奶牛的產(chǎn)奶量，降低乳脂率。同時(shí)，對(duì)于提高屠宰過(guò)程中的凈肉率、對(duì)胴體性狀和屠宰率均有影響。而且莫能菌素可以提高反芻動(dòng)物對(duì)干物質(zhì)的利用率、日糧中粗蛋白的消化率等，顯著影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化代謝等。此外，通過(guò)優(yōu)化動(dòng)物的能量代謝，幫助維持血糖水平，減少酮體生成，從而降低酮病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，可以輔助預(yù)防牛的亞臨床酮病。

長(zhǎng)期以來(lái)，國(guó)外企業(yè)壟斷著莫能菌素在養(yǎng)牛業(yè)上的應(yīng)用，近兩年，隨著國(guó)家藥政藥事法規(guī)的變化，國(guó)內(nèi)有多家企業(yè)通過(guò)藥品注冊(cè)、獸藥比對(duì)試驗(yàn)等途徑，也成功增加靶動(dòng)物牛，壯大了國(guó)產(chǎn)品牌，也有助于生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)一步降本增效。

2）莫能菌素在家禽養(yǎng)殖中的作用

隨著國(guó)家法規(guī)的調(diào)整，限制和禁止抗生素的使用一度成為熱點(diǎn)話題，但是國(guó)內(nèi)外禁抗實(shí)踐表明，這在一定程度上影響了養(yǎng)殖效益，造成畜禽死亡率提高、養(yǎng)殖成本增加，特別是在國(guó)內(nèi)，中小型的散養(yǎng)戶居多的情況下，只有強(qiáng)調(diào)科學(xué)、合理的使用抗生素才是促進(jìn)養(yǎng)殖業(yè)健康可持續(xù)發(fā)展的手段。

球蟲(chóng)是對(duì)國(guó)內(nèi)養(yǎng)殖業(yè)，特別是家禽養(yǎng)殖業(yè)中的一項(xiàng)重要疾病，全球因球蟲(chóng)感染造成的損失每年高達(dá)30億美元，因此，做好球蟲(chóng)防控對(duì)健康養(yǎng)殖非常重要。莫能菌素等離子載體類(lèi)抗生素的一個(gè)重要功能就是防治球蟲(chóng)感染，離子載體抗生素獨(dú)特的作用機(jī)制，使其不易產(chǎn)生耐藥性，在畜牧養(yǎng)殖業(yè)中被廣泛應(yīng)用，特別是在家禽養(yǎng)殖中，莫能菌素是重要的抗球蟲(chóng)藥物，也是聚醚類(lèi)離子載體抗球蟲(chóng)藥中最常用的抗球蟲(chóng)藥，還可以協(xié)助控制腸炎發(fā)生，是輪換用藥和穿梭用藥的首選藥。據(jù)報(bào)道，莫能菌素在兔、牛、鴨等動(dòng)物養(yǎng)殖中均有較好的抗球蟲(chóng)效果。莫能菌素還具有一定的抗菌作用，對(duì)金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌有一定的抗菌效果，獸醫(yī)臨床實(shí)踐中，一般是與防治畜禽腹瀉、腸炎的藥物配伍使用，具有良好的協(xié)同作用。使用莫能菌素時(shí)，要按照使用劑量和說(shuō)明書(shū)，因?yàn)橐恍﹦?dòng)物比如馬和驢對(duì)莫能菌素非常敏感，少量即可引起中毒，甚至死亡。

近年來(lái)，隨著對(duì)莫能菌素作用機(jī)制的深入理解和研究，它更多領(lǐng)域的潛在應(yīng)用也逐漸顯現(xiàn)，多項(xiàng)研究都表明莫能菌素有抗癌、抗病毒等的潛在作，而且作為天然的抗菌劑，莫能菌素還可以控制水體中藻類(lèi)的過(guò)度生長(zhǎng)，以此減少化學(xué)消毒劑的使用，利于生態(tài)環(huán)境保護(hù)。

8 結(jié)論與展望

在現(xiàn)階段的畜牧養(yǎng)殖業(yè)生產(chǎn)中，莫能菌素對(duì)于畜禽疾病的防控、生長(zhǎng)促進(jìn)、奶牛產(chǎn)奶量提升等有著非常重要的作用，從而對(duì)養(yǎng)殖生產(chǎn)中經(jīng)濟(jì)效益的提高十分重要。雖然莫能菌素在畜禽疾病防控和健康養(yǎng)殖中有很重要的作用，但是如果沒(méi)有科學(xué)、合理的使用，也會(huì)造成十分不利的影響，比如使動(dòng)物中毒，大劑量長(zhǎng)期使用造成耐藥性增加、殘留增加，進(jìn)而影響到人類(lèi)健康等。因此，對(duì)于莫能菌素的使用也存在頗多的爭(zhēng)議，畢竟食品安全和生態(tài)環(huán)境保護(hù)越來(lái)越受到人們重視，如何科學(xué)、合理使用，在發(fā)揮最大經(jīng)濟(jì)效益的同時(shí)能夠確保食品和環(huán)境安全，是需要聚焦的問(wèn)題。但是基于食品安全和人類(lèi)健康的考慮，未來(lái)的研究要更加關(guān)注莫能菌素在實(shí)際應(yīng)用中的安全性和有效性，包括不同動(dòng)物的使用安全劑量等。同時(shí)，探索在合成生物學(xué)大背景下，莫能菌素的菌種選育、工藝優(yōu)化等，為養(yǎng)殖業(yè)提供更加經(jīng)濟(jì)有效的藥品，并不斷探索其在畜牧養(yǎng)殖領(lǐng)域中的潛在應(yīng)用，以促進(jìn)動(dòng)物健康和人類(lèi)健康。

本文綜合闡述了莫能菌素的作用機(jī)理、應(yīng)用、生產(chǎn)工藝等內(nèi)容，提供了對(duì)于莫能菌素的詳細(xì)介紹，為莫能菌素的進(jìn)一步合理使用提供了理論基礎(chǔ)。

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