他克莫司聯合小劑量糖皮質激素治療腎病綜合征的療效觀察

【摘要】 目的 分析評價他克莫司+小劑量糖皮質激素治療腎病綜合征（nephritic syndrome，NS）的預后效果。方法 選擇2019年7月—2020年7月蓋州市中心醫院收治的86例NS患者作為研究對象，按照隨機法分為對照組和觀察組，各43例。對照組采用環磷酰胺+足量激素治療，觀察組行他克莫司+小劑量糖皮質激素治療。比較2組治療效果、不良反應發生情況、腎功能指標（24 h尿蛋白、內生肌酐清除率、血清白蛋白）。結果 觀察組患者治療效果優于對照組（Plt;0.05）;觀察組患者尿頻、脫發、白細胞減少、惡心嘔吐等不良反應總發生率低于對照組（Plt;0.05）;2組患者治療后24 h尿蛋白、內生肌酐清除率、血清白蛋白水平均較治療前改善，且觀察組改善程度優于對照組（Plt;0.05）。結論 他克莫司與小劑量糖皮質激素聯合治療NS，可促進患者腎功能改善，安全性較高，值得臨床推廣。

【關鍵詞】 他克莫司;小劑量糖皮質激素;腎病綜合征

文章編號：1672-1721（2024）22-0034-03" " "文獻標志碼：A" " "中國圖書分類號：R57

NS屬腎內科疾病，以低蛋白血癥、水腫以及蛋白尿為臨床表現，易誘發營養不良情況，嚴重影響患者的正常生活，降低生活質量。近年來，隨著生活水平提高，居民飲食中高蛋白攝入較多，加上人口老齡化加重、居民對疾病認知度提高、篩查頻次增多，導致NS確診率明顯升高。NS患者多伴有大量蛋白尿，蛋白尿持續不緩解，會進一步引發血漿蛋白降低，體內出現高凝狀態，增加血栓形成風險。NS患者合并心肌梗死、急性腦梗死、肺栓塞等可能性也極大。因此早期診斷及規范化治療具有重要意義。NS有多種病理類型，治療方案也有差異。本研究中NS以膜性腎病為主，也有部分IgA腎病表現為NS，伴有腎小球硬化、腎間質出現損傷等。臨床多以糖皮質激素聯合細胞毒、免疫抑制劑等治療，足量激素治療是常用的治療方案。部分患者單純應用激素療效欠佳，長期應用大劑量激素使并發癥明顯增加，而激素聯合細胞毒藥物治療會導致部分患者出現肝臟損傷。目前在臨床實踐中主要應用糖皮質激素治療，可以在一定程度上控制病情，易導致激素無效型、抵抗型、復發型等難治NS，增加患者身心負擔。如何選擇有效的治療方法成為臨床重點研究內容。

他克莫司可以與免疫親和素相互結合生成復合物，能夠抑制鈣調磷酸酶的生物活性，干預T細胞的增殖反應，降低炎癥反應，進而有效控制NS的發展。醋酸潑尼松片是經典的糖皮質激素代表藥物之一，可有效抑制免疫反應，改善腎小球基底膜的通透性。醋酸潑尼松片與他克莫司聯合應用，有助于進一步抑制體內免疫反應，可降低醋酸潑尼松的治療劑量，減少激素的不良反應[1]。本研究探究他克莫司聯合小劑量糖皮質激素治療NS的應用價值，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年7月—2020年7月蓋州市中心醫院收治的86例NS患者作為研究對象，按照隨機法分為對照組和觀察組，各43例。對照組男性28例，女性15例;年齡28～66歲，平均年齡（47.50±8.50）歲;患者病程6個月～8年，平均病程（3.50±1.50）年。觀察組男性26例，女性17例;年齡26～68歲，平均年齡（48.30±7.20）歲;患者病程6個月～7年，平均病程（3.60±1.80）年。2組基線資料對比，差異無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。本研究已通過醫院醫學倫理委員會批準。

納入標準：符合NS診斷標準[2]，24 h尿蛋白gt;3.5 g、血漿白蛋白lt;30 g/L;病歷資料完整;患者知情同意本研究，無用藥禁忌。

排除標準：嚴重肝功能損傷者[3];治療藥物過敏者;拒絕配合治療者;嚴重感染者;存在繼發性因素如系統性紅斑狼瘡、過敏性紫癜腎炎、乙肝病毒相關性腎病表現為NS者;先天性腎臟發育不良者;合并多發腎囊腫、遺傳性腎臟病變;合并糖尿病酮癥、高滲昏迷等糖尿病危癥者;合并惡性腫瘤、急慢性腎功能衰竭、心肌梗死、急慢性重度心功能不全、免疫系統疾病、血液病、精神類疾病者;合并藥物腎損傷、農藥重度、重金屬中毒者;處于妊娠及哺乳期婦女。

1.2 方法

對照組實施環磷酰胺+足量激素治療。采用環

磷酞胺（通化茂詳制藥公司，批準文號H22022673）靜脈滴注800 mg/次，1次/2 d。口服醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207）1 mg/（kg·d），治療2～3 個月后逐漸減量維持治療。連續治療6個月。

觀察組行他克莫司+小劑量糖皮質激素治療。服用他克莫司（國藥集團川抗制藥公司，批準文號H20080457）0.08 mg/（kg·d），2次/d，3個月后減少至0.05 mg/（kg·d），血藥監測維持4～8 ng/mL。口服醋酸潑尼松片0.5 mg/kg·d，治療2～3個月后逐漸減量維持治療。連續治療6個月。

1.3 觀察指標與評價標準

比較2組NS患者治療效果、不良反應發生情況、腎功能指標（24 h尿蛋白、內生肌酐清除率、血清白蛋白水平）。其中，患者疾病癥狀消失，腎功能復常為顯效;患者疾病癥狀減輕，腎功能改善為有效;未達到上述標準為無效[4]。治療總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件對本研究數據進行分析，治療效果、不良反應發生情況用百分比表示，行χ2檢驗，24 h尿蛋白、內生肌酐清除率、血清白蛋白水平以x±s表示，采用t檢驗，Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療效果對比

觀察組患者治療效果優于對照組（Plt;0.05），見表1。

2.2 2組不良反應發生情況對比

觀察組患者不良反應總發生率低于對照組（Plt;0.05），見表2。

2.3 2組治療前后腎功能指標水平改善情況對比

治療后，2組患者腎功能指標水平均較治療前改善，觀察組改善程度優于對照組（Plt;0.05），見表3。

3 討論

NS臨床表現主要為顏面及雙下肢浮腫，嚴重者可合并腹腔積液、胸腔積液、心包積液，周身重度浮腫，大量蛋白尿，尿常規提示尿蛋白+++以上，24 h尿蛋白gt;3 g，血清白蛋白lt;30 g/L，合并高膽固醇及高三酰甘油血癥等，部分患者可同時合并高血壓、尿血等。如果診斷不明確、治療不及時，一方面腎臟疾病可持續進展，出現腎功能不全、腎功能衰竭，最終發展為尿毒癥，需進行血壓透析或腹膜透析、腎臟置換等治療;另一方面，大量蛋白尿，體內血清蛋白指標顯著降低，出現低蛋白血癥引起高凝狀態，血栓形成等，導致心、腦、腎等多種并發癥可能性明顯增加。張勝志[5]研究指出，目前NS病因病機尚無統一共識，但多數研究認為其發病與體內免疫反應、細胞免疫功能紊亂等存在明顯相關性。

目前NS的常用治療藥物為糖皮質激素、免疫抑制劑、細胞毒藥物等。三者均有明顯療效，但相對而言，激素單用一般需足量，激素存在耐藥性及股骨頭壞死、血糖升高、痤瘡等多種不良反應，細胞毒藥物對肝功能刺激較明顯并存在誘發腫瘤風險。選擇合適的治療方案，在保證療效前提下盡可能降低不良反應，是腎內科醫生面臨的難題[6]。在臨床應用中，激素聯合免疫抑制劑是治療NS的主要方法。治療過程中發現該方法極易導致患者發生激素抵抗、依賴、不耐受等情況，用藥安全性不理想[7]。為提升NS患者治療效果，合理選擇治療方案是關鍵。

他克莫司是鈣調神經磷酸酶抑制劑，能夠結合胞質結合蛋白產生復合體，抑制白細胞介素-2釋放、T淋巴細胞活化、細胞生長，間接影響細胞抗體的形成，進而實現免疫抑制作用[8]。他克莫司可以有效保護足細胞，降低足細胞損傷、鈣離子內流損傷，利于穩定細胞骨架結構。他克莫司還可抑制T細胞增殖，干擾B細胞及抗體生成，進而達到治療腎小球疾病的治療目標。與環磷酰胺相比，他克莫司的療效更確切，安全性更高，具有較低的復發率。他克莫司與糖皮質激素聯合使用能顯著降低感染，減少出現呼吸衰竭情況。王娜[8]指出，他克莫司的治療機制主要為干擾鈣依賴性信號傳導，抑制T細胞核因子的去磷酸化進程，阻止T細胞核因子進入細胞核，干擾轉錄血清干擾素-γ、白細胞介素-2、白細胞介素-2受體等基因，阻止T淋巴細胞活化、增殖，最終實現免疫抑制。他克莫司還能夠阻止已經完成聚集的T淋巴細胞對炎癥細胞的吸引，在免疫系統疾病治療中被廣泛認可[9]。環磷酰胺是烷化劑類抗腫瘤藥，是非特異性免疫抑制劑，可提升糖皮質激素的敏感性和作用，抑制機體免疫反應，進而抑制機體炎癥反應，但細胞毒作用明顯，故臨床應用受限。醋酸潑尼松片是臨床常用糖皮質激素代表藥物之一，可以抑制免疫反應，阻礙疾病進展，但單獨應用時需足量且長時間治療，易使患者對其產生依賴性，復發率較高，整體治療效果不佳。潑尼松可降低毛細血管壁和細胞膜通透性、炎癥介質的釋放量，進而實現抗感染效果。他克莫司與小劑量潑尼松聯合治療NS，可在發揮協同作用的基礎上提高臨床療效，預防和降低糖皮質激素誘發的相關不良反應，保障患者的用藥安全性。劉瑩等[10]研究指出，NS患者采用他克莫司聯合小劑量糖皮質激素治療預后效果顯著，安全性高，有利于患者24 h尿蛋白等指標水平穩定，具有臨床推廣價值。本研究結果顯示，觀察組患者治療總有效率高于對照組，不良反應發生率低于對照組，腎功能指標水平改善幅度大于對照組（Plt;0.05），與朱鐵錘等[11]研究結論接近，提示他克莫司與小劑量糖皮質激素聯合治療NS疾病安全、可行。

綜上所述，他克莫司與小劑量糖皮質激素聯合治療NS可促進患者腎功能指標改善，安全性較高，具有推廣價值。