小劑量利妥昔單抗治療視神經脊髓炎譜系疾病發生感染的影響因素

摘要目的：對小劑量利妥昔單抗（RTX）治療視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）發生感染的相關因素進行分析，為預防病人感染提供依據。方法：選擇2014年1月—2022年6月就診于山西醫科大學第一醫院使用小劑量RTX治療NMOSD的65例病人作為研究對象。收集病人的臨床特征及實驗室指標，通過門診、電話隨訪了解病人有無感染發生，分為感染組與非感染組，對相關因素進行統計學分析。結果：65例病人中，有20例發生感染，感染率為31%，年齡、高血壓、糖尿病、使用過免疫抑制劑、行走功能障礙、睡眠障礙及排尿障礙（P＜0.05）為感染發生的危險因素。多因素Cox回歸分析顯示，睡眠障礙［HR＝6.527，95%CI（1.955，21.798），P＝0.005］、排尿障礙［HR＝19.441，95%CI（1.365，12.950），P＝0.015］是小劑量RTX治療NMOSD發生感染的危險因素。結論：小劑量RTX治療NMOSD病人發生感染與睡眠障礙、排尿障礙密切相關。

關鍵詞視神經脊髓炎譜系疾病；利妥昔單抗；感染

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.17.034

視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）多以嚴重視神經炎和縱向延伸的長節段橫貫性脊髓炎為臨床表現，好發于青壯年，女性居多，發病機制主要與水通道蛋白4抗體（AQP4-IgG）相關。流行病學數據顯示，NMOSD患病率在全球各地區為每年0.5/10萬～10.0/10萬，2020年我國發布了基于住院登記系統的數據，NMOSD發病率約為每年0.278/10萬［1］。利妥昔單抗（RTX）通過短期耗竭B細胞后控制疾病進展的同時恢復殘疾狀態。在2015年國際診斷標準中，推薦RTX治療劑量為靜脈輸注375 mg/m2，每周1次，連續4周，375 mg/m2維持治療或1 000 mg兩次，1 g維持治療［2］。國內探索的小劑量RTX治療證明可控制疾病復發及進展［3-4］，但臨床接診過程中發現仍有不同類型的感染事件發生造成疾病復發、殘疾進展，但對感染發生的危險因素了解較少，未做到及時預防。本研究通過分析小劑量RTX治療NMOSD發生感染的危險因素，預測感染發生的風險，為早期預防感染提供臨床依據。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2014年1月—2022年6月就診于山西醫科大學第一醫院使用小劑量RTX治療的NMOSD病人65例作為研究對象，并分為感染組與非感染組。納入標準：符合2015年國際NMOSD診斷標準［2］；隨訪時間為病人第1次使用RTX時間至隨訪結束；使用小劑量（100 mg/10 mL）RTX 300 mg。排除標準：因各種原因停止使用RTX，改為其他免疫抑制劑者；抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體（MOG-IgG）相關疾病；失訪病人。

1.2研究方法

1.2.1資料收集

采用回顧性病例對照研究方法，收集病人入院時的臨床信息，包括性別、年齡、高血壓、糖尿病、血脂異常、焦慮、抑郁、骨質疏松、其他免疫病；發病時有無使用丙種球蛋白、發病年數、發作次數；RTX的使用時間、使用次數、總劑量；AQP4-IgG，免疫球蛋白IgA、IgG、IgM，淋巴細胞亞群、B細胞百分比、其他免疫抗體、乙肝病毒抗體、結核抗體、尿常規等實驗室數據。

1.2.2電話或門診隨訪

了解病人是否患行走功能障礙、排尿障礙、睡眠障礙及吞咽困難，既往是否使用過其他免疫抑制劑，使用RTX之后是否出現過感染事件，有無新發心腦血管疾病、腫瘤等。

1.3統計學處理

采用SPSS 25.0軟件進行數據分析。符合正態分布的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗；不符合正態分布的定量資料以中位數或四分位間距［M（Q1，Q3）］表示，采用非參數Wilcoxon秩和檢驗。定性資料以例數或百分比（%）表示，采用χ2檢驗。Cox回歸分析進行相關性分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1臨床特征及實驗室指標

共納入65例病人，其中，男8例（12%），女57例（88%）；年齡17～76（45.63±16.5）歲；AQP4-IgG陽性34例（52%）；感染組20例，非感染組45例。隨訪時間為2個月至8年（中位時間為2年），發病年時間為0～40年，中位時間為7年。感染距最后1次輸注RTX為0～16個月，0～5個月出現感染的病人12例（60%）。感染類型：泌尿道感染8例（40%），呼吸道感染4例（20%），骨髓炎1例（5%），梨狀肌膿腫1例（5%），不明原因發熱4例（20%），死亡（感染致多器官衰竭）2例（10%）。感染組與非感染組年齡、高血壓、行走障礙、排尿障礙、睡眠障礙及使用免疫抑制劑比例比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.2發生感染的多因素Cox回歸分析

以是否發生感染為因變量，以年齡、糖尿病、高血壓、行走障礙、排尿障礙、睡眠障礙及使用免疫抑等為自變量進行Cox回歸分析，結果顯示，睡眠障礙、排尿障礙為NMOSD病人使用小劑量RTX發生感染的危險因素（P＜0.05）。詳見表2。睡眠障礙及排尿障礙發生感染的生存分析見圖1、圖2。

2.3AQP4抗體與睡眠障礙的關系

將65例病人分為AQP4抗體陰性組（31例），AQP4抗體陽性組（34例），AQP4抗體陰性組睡眠障礙4例，AQP4抗體陽性組睡眠障礙8例，兩組比較差異無統計學意義（χ2＝0.613，P＞0.05）。

3討論

NMOSD是一種以高復發、高致殘率為特征的脫髓鞘疾病。RTX可降低疾病的復發率，改善疾病狀態［1］。小劑量RTX的治療效果明顯［3］，本研究隨訪過程中發現隨著劑量的顯著減少感染事件仍有發生，這表明使用小劑量RTX治療NMOSD感染風險仍不容怱視，部分病人甚至因感染造成疾病復發，嚴重影響病人生活質量。

排尿障礙是自主神經系統病變的常見癥狀之一，脊髓炎病人由于控制膀胱功能的脊髓損傷，導致括約肌、逼尿肌失去控制，從而使膀胱功能紊亂，破壞局部防御屏障，病原體容易黏附于尿道黏膜上皮細胞，導致細菌不易被清除［5］，病人常出現尿路感染、積水、結石等并發癥［6］，增加尿路感染風險。本研究中共有23例病人存在排尿障礙，感染組13例，大部分病人表現為尿失禁，尿頻、尿急，排尿障礙1例，需長期留置導尿管，膀胱癌造瘺術后1例，且15例（23%）病人的尿液細菌培養＞500個/μL。感染組病人排尿障礙比例高于非感染組，有排尿障礙的病人比無排尿困難病人感染風險增加約2.607倍，對于排尿障礙病人需保護上尿路或腎功能，恢復下尿路功能，減少泌尿系感染，改善預后。

睡眠影響免疫系統的淋巴細胞、自然殺傷（NK）細胞、免疫球蛋白、細胞因子等，睡眠剝奪或失眠引起交感神經活動增加時，NK細胞的數目和活性及白細胞的吞噬能力均會降低，從而導致抗感染和免疫調節作用下降［7-8］，如睡眠和晝夜節律紊亂會增加呼吸道病毒感染的風險［9］。約70%的NMOSD病人可歸至睡眠質量差［10］，并認為睡眠質量差可能與神經睡眠回路的原發性破壞、其他神經系統并發癥的繼發性影響及精神因素相關。Song等［11］比較NMOSD病人和健康對照組之間的睡眠狀況，結果顯示NMOSD病人的睡眠結構明顯受損，同時83%的呼吸暫停低通氣指數異常的NMOSD病人沒有幕下損害，可能與NMOSD相關脊髓炎的脊髓損傷引起的呼吸肌不完全活動有關。本研究中共有12例病人存在睡眠障礙，感染組8例，部分病人需口服睡眠藥物。通過分析發現，AQP4抗體陰性組睡眠障礙4例，AQP4抗體陽性組8例，兩組比較差異無統計學意義（χ2＝0.613，P＞0.05），這與Song等［11］研究結果一致。Mcmakin等［12］提出在焦慮障礙早期，如果沒有較好地解決睡眠問題，焦慮癥狀很難達到臨床緩解。本研究中有4例病人明確診斷為焦慮抑郁，感染組3例，焦慮抑郁狀態可能是病人發生感染的潛在因素。感染組伴睡眠障礙病人數高于非感染組，有睡眠障礙病人比無睡眠障礙病人感染風險增加約3.765倍。更好地理解睡眠紊亂發生機制對于開發有效的治療NMOSD相關睡眠障礙的方法及藥物具有重要意義，在臨床實踐中應關注睡眠問題、及時解決。

本研究中老年人偏多，但發病年齡并非感染發生的危險因素。在感染組病例中，有2例死亡，均為73歲老年女性病人，病程大于10年，發作6次，接受免疫抑制劑治療較晚，在接受RTX治療前均接受嗎替麥考酚治療，同時患有多種基礎疾病，死亡原因為NMOSD的并發癥感染伴疾病復發，所以建議在疾病發作、復發之前使用藥物預防復發［13］。Memon等［14］提出年齡和殘疾是防止治療后的輕微感染演變為全面感染或重大并發癥的影響因素。AQP4-IgG陽性者34例，血清AQP4-IgG陽性和陰性在感染中沒有差別，證明血清狀態不是病人發生感染的相關因素。一項前瞻性研究描述了在超過24個月的長期隨訪中，與AQP4-IgG血清狀態無關［15］。肝炎抗體陽性13例，其中乙肝核心抗體陽性者6例，隨訪過程所有病人均無乙型肝炎復發，仍建議臨床醫生在病人接受治療前完善乙肝抗體及乙肝病毒脫氧核糖核苷酸（HBV-DNA）監測。隨訪病人中無結核、皰疹等復發，無肝、腎功能不全、惡性腫瘤或進行性多灶性白質腦病（PML）等特殊不良事件。

有關標準劑量RTX治療NMOSD發生感染相關的因素分析，一些研究［16-19］提出發病年齡大于40歲、伴有其他自身免疫性疾病、免疫抑制持續時間48個月、排尿障礙、服藥間隔是發生機會性、非典型性和嚴重感染的危險因素。除排尿功能障礙外，其余結果與本研究差別較大，這說明小劑量RTX發生感染的可控因素明顯減少，對于感染事件發生的預測也更加精準、方便，對比標準劑量，小劑量RTX更應該成為病人預防復發的首選。未發現治療時間與不良反應事件的相關性，這與Memon等［14］研究結果一致。

綜上所述，本研究結果顯示，排尿障礙、睡眠障礙為小劑量RTX治療NMOSD病人發生感染的危險因素，65例病人中感染率為31%，除外2名死亡，其余病人均在抗感染治療后明顯好轉，少部分病人伴疾病復發。提醒醫生在臨床治療及隨訪過程中需及時對病人的睡眠質量、排尿困難等對癥處理，降低感染風險。但本研究為單中心研究回顧性研究，未與使用其他免疫抑制劑的NMOSD做對比，未來需進一步研究。

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（收稿日期：2023-02-21）

（本文編輯鄒麗）