復(fù)方布他磷注射液在圍產(chǎn)期奶牛的應(yīng)用

摘要：復(fù)方布他磷注射液是一種內(nèi)源性抗應(yīng)激的水溶性注射液，對(duì)于各種動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)不良，飼養(yǎng)管理不當(dāng)及疾病引起的代謝紊亂、幼畜生長(zhǎng)發(fā)育不良、免疫功能下降以及各種應(yīng)激均有很好的療效。本文通過(guò)對(duì)復(fù)方布他磷注射液在圍產(chǎn)期奶牛的應(yīng)用進(jìn)行綜述，為臨床使用該產(chǎn)品提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：復(fù)方布他磷注射液；圍產(chǎn)期；奶牛；應(yīng)用

奶牛的圍產(chǎn)期是指產(chǎn)前3周到產(chǎn)后3周，是奶牛的特殊生理階段。圍產(chǎn)期是奶牛各種疾病的高發(fā)期。在圍產(chǎn)期，奶牛將面臨生理、代謝和飼喂等方面的多重挑戰(zhàn)，遇到各種應(yīng)激，易引起奶牛抵抗力、能量、鈣磷、酸堿等代謝紊亂，引發(fā)酮病、低血鈣癥、瘤胃酸中毒等代謝紊亂性疾病，導(dǎo)致奶牛泌乳性能下降，過(guò)早淘汰甚至發(fā)生死亡[1]。圍產(chǎn)期奶牛也經(jīng)常發(fā)生乳房炎、胎衣不下、子宮炎、產(chǎn)褥熱和皺胃移位等疾病。近60年來(lái)的研究表明，復(fù)方布他磷注射液被廣泛用于奶牛代謝和生殖疾病的預(yù)防、治療和輔助治療[2-4]。此外，犢牛出生后使用復(fù)方布他磷注射液，也可提高抵抗力，顯著提高犢牛成活率和留養(yǎng)率，犢牛斷奶、轉(zhuǎn)群、疫苗免疫前使用注射復(fù)方布他磷注射液，緩解應(yīng)激，有利于提高疫苗免疫水平。

華北制藥集團(tuán)動(dòng)物保健品有限責(zé)任公司研發(fā)生產(chǎn)的二類新獸藥“華北維特壯（復(fù)方布他磷注射液）”上市后即應(yīng)用于養(yǎng)殖臨床。本文對(duì)該產(chǎn)品在圍產(chǎn)期奶牛的應(yīng)用進(jìn)行簡(jiǎn)單綜述，以期更好地指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

1 復(fù)方布他磷注射液的功效

布他磷是一種合成的有機(jī)磷（膦酸）化合物，含磷17.3%，用于預(yù)防或治療豬、牛、家禽、寵物和馬的磷缺乏癥。布他磷被歐洲藥品管理局列為治療類礦物質(zhì)補(bǔ)充劑和磷源，用于食源性哺乳動(dòng)物，在牛奶和肉類（包括牛）中沒(méi)有殘留物[5]。布他磷可以增進(jìn)機(jī)體各部位的同化作用，刺激機(jī)體三羧酸循環(huán)，促進(jìn)肝臟功能，幫助肌肉運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疲勞恢復(fù)，降低應(yīng)激反應(yīng)。

VB12缺乏自1948年被發(fā)現(xiàn)是惡性貧血的一個(gè)因素以來(lái)，被廣泛應(yīng)用于動(dòng)物藥物中。這種獨(dú)特的維生素可以由某些細(xì)菌和古細(xì)菌合成，但不能由植物、人類和動(dòng)物合成，除了反芻動(dòng)物（反芻動(dòng)物依賴于瘤胃中微生物合成VB12）。由于VB12是負(fù)責(zé)能量代謝和細(xì)胞分裂的兩種酶的輔助因子，因此VB12是必不可少的，特別是在奶牛中，可以通過(guò)飼料或腸外補(bǔ)充用于生產(chǎn)目的[5]。

布他磷與VB12組合具有協(xié)同作用。復(fù)方布他磷注射液以單純的物理刺激模式增進(jìn)機(jī)體各部位的同化作用，主要功效為提高胰島素的濃度，增加動(dòng)物的食欲和采食量；顯著改善肝功能；加速能量的合成與利用，促進(jìn)疾病快速康復(fù)；參與血細(xì)胞的合成，增強(qiáng)體力，幫助肌肉運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疲勞恢復(fù)；降低體內(nèi)應(yīng)激激素水平；加強(qiáng)非特異性免疫系統(tǒng)的功能，提高抗病能力等。復(fù)方布他磷注射液具有穩(wěn)定性好，安全性高，無(wú)殘留，不產(chǎn)生耐藥等優(yōu)點(diǎn)。

2 毒性研究

復(fù)方布他磷注射液中布他磷可刺激ADP-ATP循環(huán)，促進(jìn)肝臟功能，幫助肌肉運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疲勞恢復(fù)，降低應(yīng)激反應(yīng)。VB12具有轉(zhuǎn)甲基作用，參與碳水化合物、脂肪等多種代謝，參與必需氨基酸和蛋白質(zhì)的生物合成，促進(jìn)紅細(xì)胞的發(fā)育和成熟。

根據(jù)EMEA（1999），布他磷的急性毒性非常低，小鼠口服LD50約為16 000 mg/kg·bw[6]。注射用皮下給藥小鼠的LD50為21 000 mg/kg·bw，靜脈給藥為10 000 mg/kg·bw，腹腔給藥大于2 500 mg/kg·bw。誘變性研究已經(jīng)證實(shí)它不具有誘變性。雞的肌內(nèi)給藥的LD50值為9 974 mg/kg·bw。實(shí)驗(yàn)用大鼠妊娠第6～19天給藥50、250或1 000 mg/kg·bw未發(fā)現(xiàn)致畸性，胎兒毒性和母體毒性。在豬上進(jìn)行了殘留消除研究，以10 mg/kg·bw的劑量每日一次肌注布他磷，連續(xù)5 d，表明消費(fèi)者接觸到超過(guò)平均每日攝入量（36 mg/人）的布他磷殘留量的風(fēng)險(xiǎn)并不存在。因此，沒(méi)有必要為人類健康制定最高殘留限量數(shù)值。EMA（2014）殘留消耗研究的結(jié)論已擴(kuò)展到所有哺乳動(dòng)物食品生產(chǎn)物種[5]。

EMEA（1999）報(bào)告了每只動(dòng)物的布他磷劑量為1 000～2 500 mg，通過(guò)靜脈注射、肌肉注射或皮下注射給藥，如果需要，每日可重復(fù)給藥[6]。然而，EMEA（2000）報(bào)告在泌乳期奶牛中，靜脈注射的最大推薦劑量最終為5.6 mg/kg·bw[7]。經(jīng)腸外給藥后，布他磷可迅速?gòu)臋C(jī)體中清除。

3 在圍產(chǎn)期奶牛的臨床應(yīng)用

3.1 臨床應(yīng)用匯總

VB12和磷是奶牛圍產(chǎn)期的兩種重要化合物，尤其在泌乳早期對(duì)奶牛代謝功能和產(chǎn)奶量有重要影響。根據(jù)不同的患病風(fēng)險(xiǎn)，圍產(chǎn)期奶牛使用復(fù)方布他磷注射液在臨床上是有效的。特別是對(duì)血液中肌肉和肝臟中BHBA、NEFA、TG、離子鈣、ATP、ADP和糖原水平以及肝臟中碳水化合物和脂質(zhì)代謝相關(guān)酶的mRNA豐度有顯著影響。根據(jù)代謝組學(xué)分析，這種作用在代謝應(yīng)激動(dòng)物中更為明顯[8]。

復(fù)方布他磷注射液在圍產(chǎn)期奶牛的應(yīng)用廣泛，用于泌乳早期奶牛有助于奶牛的產(chǎn)后保健，提高采食量，快速恢復(fù)體能，刺激泌乳，增強(qiáng)抗病能力等。也可用于分娩當(dāng)天，增強(qiáng)體能，縮短產(chǎn)程。20世紀(jì)70年代的大多數(shù)研究都是隨機(jī)對(duì)照研究，在奶牛中連續(xù)1～4 d給予20～35 mL復(fù)方布他磷注射液可顯著降低分娩綜合征和生殖障礙的發(fā)生率。根據(jù)血轉(zhuǎn)氨酶活性或膽固醇升高，這些奶牛在產(chǎn)犢前7～8周處于危險(xiǎn)狀態(tài)，可用復(fù)方布他磷注射液進(jìn)行預(yù)防治療。近年來(lái)有研究探討了復(fù)方布他磷注射液或單用布他磷對(duì)奶牛肝臟和肌肉能量代謝相關(guān)指標(biāo)及臨床方面的影響。截至2006年的臨床研究集中在治療亞臨床酮病，皺胃移位手術(shù)后的快速恢復(fù)，預(yù)防繼發(fā)性酮病，改善代謝和生殖功能，作為乳腺炎和產(chǎn)褥感染快速恢復(fù)的輔助治療。圖1顯示了奶牛從干奶期到包括泌乳早期在內(nèi)的整個(gè)圍產(chǎn)期的不同階段的復(fù)方布他磷注射液的不同治療和預(yù)防方案[8]。

3.2主要應(yīng)用方向—預(yù)防和治療奶牛酮病

奶牛酮病是危害奶牛養(yǎng)殖的重要疾病，是圍產(chǎn)期奶牛的高發(fā)疾病。奶牛酮病分為臨床酮病和亞臨床酮病，亞臨床酮病的發(fā)病率較高。該病是奶牛產(chǎn)犢后幾天至幾周內(nèi)由于體內(nèi)碳水化合物和揮發(fā)性脂肪酸代謝紊亂引起的一種全身性功能失調(diào)的代謝性疾病，主要發(fā)生于經(jīng)產(chǎn)而營(yíng)養(yǎng)良好的高產(chǎn)奶牛，以奶牛產(chǎn)犢后14～42 d常見(jiàn)，以2～6胎的奶牛發(fā)病率最高。病牛典型的癥狀為高酮血、酮尿、酮乳，血糖降低，泌乳量及體重下降，還有個(gè)別的奶牛會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)癥狀[9]。病牛血糖濃度由正常的 500 mg/L下降至 200～400 mg/L，血酮濃度由正常lt;100 mg/L 變?yōu)?100～1 000 mg/L，乳酮變化幅度也很大，正常時(shí)為25～30 mg/L，發(fā)病可以上升到 400 mg/L[10]。奶牛酮病會(huì)引起奶牛的皺胃移位的風(fēng)險(xiǎn)增加、生殖性能下降和產(chǎn)奶量減少等，病牛的牛乳還會(huì)影響人體的健康。

對(duì)于奶牛酮病，預(yù)防重于治療，如產(chǎn)前給奶牛補(bǔ)充高質(zhì)量的碳水化合物，分娩時(shí)保持良好的體況評(píng)分，對(duì)于高產(chǎn)奶牛可以灌服能量物質(zhì)。治療奶牛酮病，最初可以補(bǔ)充所缺葡萄糖，隨后可以長(zhǎng)時(shí)間補(bǔ)充糖原，如丙二醇。補(bǔ)充布他磷和VB12，長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素。提升飼料質(zhì)量和飼喂量，控制擠奶量來(lái)減少能量需求。復(fù)方布他磷注射液用于治療奶牛酮病已超過(guò)50多年，在奶牛酮病的防治上具有十分重要的作用。其具有很強(qiáng)的抗氧化作用，可以抑制機(jī)體內(nèi)脂肪的自身氧化，以調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂肪代謝，有效清除體內(nèi)的代謝酮體，提高乳酸含量[11]。預(yù)防方案：母牛產(chǎn)后第1天，肌肉注射復(fù)方布他磷注射液25 mL，用藥1次，對(duì)預(yù)防酮病有一定效果。治療方案：①肌內(nèi)注射，一次量復(fù)方布他磷注射液20 mL，用藥1次；②肌內(nèi)注射，注射用青霉素鈉400萬(wàn)IU，注射用硫酸鏈霉素500萬(wàn)IU。2次/d，連用3 d；③靜脈滴注，50%葡萄糖注射液1 000 mL，5%碳酸氫鈉注射液500 mL，氫化可的松注射液200 mg，10%氯化鈉注射液500 mL，10%VC注射液20 mL。2次/d，連用3 d。

4小結(jié)

復(fù)方布他磷注射液上市多年，促進(jìn)代謝、補(bǔ)充能量、抗應(yīng)激、增強(qiáng)免疫力的療效顯著，被廣泛用于圍產(chǎn)期奶牛的代謝和生殖疾病的預(yù)防、治療和輔助治療。此外復(fù)方布他磷注射液也可用于豬、羊、犬、貓、馬、賽鴿等，具有很高的商業(yè)價(jià)值。■

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收稿日期：2023-09-07

作者簡(jiǎn)介：耿雅麗（1992— ），女，工程師，碩士研究生，Email：68808337@qq.com。

*通信作者：鄧菲（1980— ），女，正高級(jí)工程師，碩士研究生，Email：370656288@qq.com。