惡性腫瘤患者化療后乙型肝炎病毒再激活的研究進展

【摘要】我國乙型肝炎病毒（HBV）感染高發，尤其以惡性腫瘤患者的HBV感染基數較大，且多數為隱匿性感染，該類患者在化療期間或化療后均可能會發生HBV的再激活，進一步加重患者肝功能損傷，導致肝功能衰竭，嚴重情況甚至可導致死亡。本研究對惡性腫瘤患者HBV再激活的研究狀況與進展進行綜述，以期為今后的治療、預防提供參考。

【關鍵詞】惡性腫瘤；化療；乙型肝炎病毒再激活；機制

【中圖分類號】R730.5 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.15.0132.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.15.044

乙型肝炎病毒（HBV）感染在全球范圍內廣泛流行，我國作為HBV感染的高發區，HBV感染已成為我國重大的公共衛生問題[1]。有研究顯示，惡性腫瘤患者感染HBV后接受化療會損傷免疫功能，導致化療期間或化療后HBV再激活[2]。 HBV再激活表現呈多樣化，可為無顯著癥狀的谷丙轉氨酶（ALT）表達升高，也可進展至暴發性肝功能衰竭，影響化療進程及預后[3]。但HBV再激活是可預防的，在化療前評估HBV再激活風險，對改善患者預后具有積極意義，本研究分析惡性腫瘤患者HBV再激活的研究狀況與進展，為今后的治療、預防提供參考。

1 HBV再激活定義

有研究認為，當乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）陽性、乙型肝炎病毒核心抗體（HBcAb）陽性，且血清中HBV脫氧核苷酸（HBV-DNA）水平較基線升高超10倍時，即為發生HBV再激活[4]。而宿主內T淋巴細胞、B淋巴細胞水平可反映HBV的感染結局。此外，HBV特異性T淋巴細胞通過細胞機制作用于受感染細胞，抑制病毒復制，激活的B淋巴細胞生成中和抗體，消除HBV并抑制其傳播。但仍有部分受感染細胞攜帶潛伏且不受免疫細胞的靶向作用的HBV共價閉合環狀DNA（cccDNA），進一步生成HBV儲備庫。當機體免疫機制遭受干擾時，儲備的HBV就會出現再激活[5]。

2 HBV再激活的機制

HBV再激活通常發生于惡性腫瘤患者化療時或化療后，主要誘發因素包括兩方面：一方面是化療藥物使用后，患者處于免疫抑制狀態，HBV可損傷患者肝功能，而化療期間免疫功能的損傷又會促使細胞毒性T淋巴細胞破壞已被病毒感染的肝細胞，并激活HBV，感染更多肝細胞，損傷肝臟；另一方面則是化療結束后，患者免疫系統開始重建，而此時細胞毒性T淋巴細胞會進一步損傷已感染病毒的肝細胞，引發急性肝炎或慢性活動型乙型肝炎等嚴重的疾病[6]。

3 HBV再激活的自然過程

HBV再激活的自然過程受病毒復制、宿主免疫功能之間的互動控制。通常情況下，這種再激活可以劃分為3個階段：第一階段是病毒復制增強時期，一般發生在化療開始時，HBsAg陽性患者HBV-DNA載量會升高，但無任何臨床癥狀；第二階段是肝臟受損時期，該階段往往發生在化療結束或暫停時期，此時患者ALT水平會明顯升高，可達正常水平的3倍以上，且伴隨著HBV-DNA載量降低，可發生黃疸、腹腔積液等臨床表現，也可能導致肝炎、肝功能衰竭甚至死亡[7]；第三階段是康復期，在這個階段，肝臟損傷得到緩解，HBV-DNA和ALT水平逐步恢復至基礎數值，而晚期惡性腫瘤患者的HBsAg可能轉為陰性，但少部分惡性腫瘤患者則會在肝炎期間演變為慢性肝炎[8]。

4 HBV再激活的影響因素

4.1 病毒學因素 HBV-DNA載量增加被認為是影響HBV再激活的關鍵因素。有研究顯示，再激活組患者的HBV-DNA載量高于未激活組，證實HBV-DNA的高水平可能是導致HBV再激活的原因[9]。抗乙型肝炎e抗體（-HBe）陽性、抗乙肝表面抗體（-HBs）陰性是彌漫大B細胞淋巴瘤患者化療后HBV再激活的影響因素。抗-HBs是HBV感染后機體產生的一種抗體，提示機體對其有免疫功能，抗-HBs陰性則意味著機體缺乏對HBV的免疫，在化療藥物殺傷免疫細胞的情況下，易導致HBV再激活發生。抗-HBe通常出現在HBeAg轉陰后，抗-HBe陰性提示HBV傳染性減弱，HBV感染處在恢復階段，這時應檢測HBV-DNA判斷是否存在大量復制，若HBV-DNA大量復制則表示HBV再激活發生[10]。

4.2 疾病因素

4.2.1 血液系統惡性腫瘤 有研究表明，淋巴瘤患者可發生HBV再激活[11]。但因缺乏對使用類似化療策略的其他疾病的對比研究報告，現階段尚未能確認淋巴瘤自身和HBV再激活的風險是否有直接關系，需進一步的研究明確兩者之間的關系。

4.2.2 肝細胞癌 肝細胞癌（hepatic cell carcinoma，HCC）患者HBV再激活的發生率在不同研究中差異較大。HCC的各種治療方法均可能導致HBV再激活，包括肝切除術、肝移植、全身化療和放射治療等[12]。因此，認為HCC可能是引發HBV再激活的影響因素。

4.2.3 實體腫瘤 對于患有實體瘤的患者來說，如乳腺癌，其與HBV再激活的關系已有研究結果證實，乳腺癌患者中HBsAg陽性者大部分會發生HBV再激活[13]。另外，一些常見的治療乳腺癌的方法，如使用蒽環類和皮質類固醇等藥物，可加速HBV的繁殖過程，引發HBV再激活。

4.2.4 炎癥性腸病 有研究表明，使用免疫抑制治療潰瘍性結腸炎、炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）和克羅恩病等患者，有超過1/3會發生HBV再激活[14]。另外，大劑量糖皮質激素和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑也是用于該類疾病的常見手段，上述因素都與HBV再激活有著緊密的關系。

4.2.5 風濕性疾病 風濕性疾病患者由于自身免疫異常，常需使用糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑等藥物治療。這些藥物可造成細胞免疫低下，從而增加HBV再激活的風險[15]，這表明風濕性疾病治療藥物與HBV再激活之間有著密切聯系。因此，對于已經感染HBV的患者，在使用上述藥物前，需要進行全面的HBV評估和監測，以確保患者的肝功能處于良好狀態。此外，在治療過程中，需要定期監測患者的肝功能和HBV病毒載量，一旦發現異常，應立即采取相應的治療措施。

4.2.6 實體器官移植 對于已接受器官移植的患者來說，其通常需長時間免疫抑制治療，這也會提高HBV再激活發生率。一項研究報告顯示，HBsAg陽性肝移植患者中有高達50%～90%的患者會發生HBV再激活的現象[16]。另外，肝臟移植之后也可能出現HBV再激活，而且這個情況比其他的器官移植更具威脅性，有可能引發移植失效、肝功能衰退，甚至死亡。因此，對于實體器官移植后的患者，應密切關注其HBV感染狀態，并采取必要的預防和治療措施，降低HBV再激活的風險。

4.3 治療藥物因素

4.3.1 全身化療 化療藥物會誘發患者HBV再激活，而這一過程主要取決于患者自身免疫抑制程度。有研究表明，阿霉素等蒽環類藥物與HBV再激活關系密切，抗HBcAb陽性患者應用蒽環類藥物可導致其HBV再激活風險達中度；而HBsAg陽性患者這一風險則可升高至高度[17]。因此，了解患者的免疫狀態、合理選用化療藥物、及時監測并處理HBV再激活尤為重要。對于已知攜帶HBV的腫瘤患者，在進行化療前，應充分了解HBV感染情況，包括HBsAg、HBcAb等指標的檢測。對于HBsAg陽性患者，由于其HBV再激活風險較高，應謹慎選擇化療藥物，避免使用與HBV再激活密切相關的蒽環類藥物。若必須使用此類藥物，應在化療期間密切監測肝功能及HBV-DNA水平，以及時發現并處理HBV再激活。除避免使用高風險藥物外，針對已知HBV感染的腫瘤患者，還可采用預防性抗病毒治療來降低HBV再激活的風險。預防性抗病毒治療可在化療開始前進行，通過抑制HBV-DNA復制，降低病毒載量，從而減少HBV再激活的可能性。然而，預防性抗病毒治療并不適用于所有患者，其療效和安全性需進一步研究和驗證。一旦發現患者出現HBV再激活，應立即停止化療藥物，并給予積極的抗病毒治療。

4.3.2 免疫抑制劑 甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等為傳統免疫抑制劑，均被用于治療風濕性疾病等免疫系統相關疾病。有研究顯示，免疫抑制劑對于腫瘤患者疾病治療、預后改善均具有積極作用[18]。在使用免疫抑制劑治療的過程中，患者的HBV病毒載量普遍升高，這表示免疫抑制劑的使用可能與HBV再激活存在一定的關系。此外，老年人和患有較長時間免疫系統疾病的患者，更容易出現HBV再激活的情況。而高劑量的免疫抑制劑或長時間的使用，也可增加HBV再激活的風險[18]。因此，需要進一步探討不同免疫抑制劑對HBV再激活的影響是否存在差異，以及是否存在其他的影響因素。

4.3.3 TNF-α抑制劑 依那西普是常用的TNF-α拮抗劑，常用于治療風濕性疾病、IBD和自身免疫性疾病患者。TNF-α是促炎細胞因子，參與機體全身炎癥反應。其抑制劑可通過與HBV細胞毒性T淋巴細胞特異性反應和降低TNF-α的表達，影響HBV復制。基于TNF-α抑制劑在風濕性疾病中的關鍵治療作用，且TNF-α抑制劑會影響HBV病毒復制、根除，因此該抑制劑有可能引發病毒免疫逃脫，導致病毒于肝細胞內感染擴散及使循環病毒載量增多，進而影響風濕性疾病合并HBV患者的預后及療效[19]。另外，由于依那西普與英夫利昔單抗具備相同靶點，可能與英夫利昔單抗引發HBV再激活的特性相似。

4.3.4 皮質類固醇 皮質類固醇是常用免疫調節劑，可影響T淋巴細胞功能，作用于HBV的糖皮質激素反應元件，促使HBV-DNA復制和HBV再激活。有研究表明，慢性呼吸道疾病患者長期應用皮質類固醇治療，可能會導致HBV再激活，而采用吸入式皮質類固醇治療的患者發生HBV再激活情況少于口服方式攝入皮質類固醇的患者[20]。盡管皮質類固醇可能具有引發HBV激活的風險，但受用藥劑量、療程長度和給藥方法等因素影響。

4.3.5 抗CD20抗體 抗CD20抗體為B細胞耗竭劑，其中，利妥昔單抗、奧法木單抗為抗CD20抗體代表性藥物。相關研究表明，惡性腫瘤患者應用利妥昔單抗治療后，其HBV的再激活風險增加[21]。

5 HBV再激活的治療及預防

為降低HBV再激活風險，不建議使用激素等藥物，建議考慮替代方案。但可能會降低治療效果與生存率，因此未廣泛應用。目前，臨床預防HBV再激活的主要使用阿德福韋酯、拉米夫定等抗病毒藥物，上述藥物進入機體后，形成三磷酸活性成分，與自然脫氧三磷酸核苷（dNTP）競爭性結合至HBV聚合酶。但由于該類藥物不具備自然dNTP的結構，故可終止HBV合成DNA鏈，進而抑制HBV-DNA復制，阻礙HBV再激活[22]。

《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[23]建議HBV攜帶者接受腫瘤化療時可預防性使用拉米夫定進行治療，并建議持續治療至化療結束后6個月，但該藥物可能會發生耐藥激活風險。有研究顯示，與阿德福韋酯比較，替諾福韋酯治療慢性肝炎的優勢更大，治療6個月后，HBV-DNA轉陰率更高，且不易產生耐藥性[24]。因此，恩替卡韋、替諾福韋酯可被推薦為臨床一線治療藥，阿德福韋酯為二線治療藥物。對于化療前HBV-DNA水平不超過2 000 IU/mL或短期免疫治療的患者，可考慮使用拉米夫定降低HBV再激活、肝功能受損、肝衰竭和死亡的風險。療程不超過12個月時，建議在化療前1～2周開始使用拉米夫定，并持續使用半年至1年。對于長期免疫抑制治療、多周期化療、器官移植或化療前HBV-DNA水平超過2 000 IU/mL的患者，則需要長期口服抗病毒藥物。因拉米夫定的耐受性較高，需要長期抑制病毒治療時，建議聯合用藥，如與阿德福韋酯聯合應用或選擇高效且不易耐藥的藥物（替諾福韋、恩替卡韋等）。選擇抗病毒藥物時還需關注患者的腎臟狀況及是否使用過拉米夫定。針對腎功能嚴重受損，相比富馬酸替諾福韋二吡呋酯等抗病毒藥物，恩替卡韋導致近端腎小管損傷、腎功能衰退等不良后果的可能性更低。而對于已接受拉米夫定治療的患者，考慮到恩替卡韋的高抗藥性風險，使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯或許是更好的選擇[24]。此外，增強因HBV疫苗注射而產生的HBsAb反射可有效防止HBV再激活。根據醫療實踐，建議在化療治療開始前的2周～3個月，對血液系統惡性腫瘤患者接種疫苗以預防HBV感染。針對未被HBV病毒感染過的自身或他人體內的造血干細胞移植者，應該在移植之前就接種HBV疫苗。至于來自不同人的造血干細胞移植情況，強烈建議所有HBV陽性捐獻者的受者都必須先接種疫苗[25]。

6 小結與展望

惡性腫瘤患者在接受化療時和化療結束后，均可能會發生HBV再激活的情況，這會導致化療被延誤或中斷，同時也可能引發肝損傷，嚴重情況可導致肝衰竭，甚至危及生命。在惡性腫瘤患者化療前，需篩查相關血清學標記物及測定HBV-DNA，了解其肝臟情況。同時，化療期間加強監測HBV相關血清指標，必要時采用高效、耐藥性好的抗病毒藥物治療，如恩替卡韋等。對行CD20單抗藥物治療者，應長期行抗HBV治療。目前，對于引發HBV再激活的問題，仍然面臨許多挑戰，如HBV再激活分子層面機制的深入研究；哪些患者需密集隨訪HBV相關檢查；抗病毒治療及預防方面，適應證的評估盲區較多，現有對應措施未統一標準；選擇抗病毒藥物的依據不足；抗病毒治療缺乏指導等。因此，今后須深入研究，建立規范流程，預防惡性腫瘤患者發生HBV再激活，以確保免疫抑制治療、化療或器官移植等的順利進行，從而延長患者壽命，并提高生活質量。

參考文獻

張琪然，侯雪林，吳利俊，等.基于文獻計量學的2016年至2021年全球乙型肝炎研究熱點和趨勢分析[J].中華傳染病雜志， 2022， 40（3）： 129-136.

晁春梅，哏傳香，金正英，等. 2015—2019年云南省獻血者血清陽性隱匿性乙肝病毒感染流行病學特征[J].熱帶醫學雜志， 2021， 21（5）： 650-652， 669.

李亞萍，劉晨瑞，翟嵩，等.肝癌患者PD-1抑制劑治療后T細胞降低伴HBV再激活1例[J].肝臟， 2022， 27（5）： 610-611.

李艷紅，趙敏，崔慧敏，等.預防性抗病毒治療對乙型肝炎表面抗原陽性非小細胞肺癌患者肝功能及乙型肝炎病毒再激活的影響[J].癌癥進展， 2022， 20（1）： 56-58， 62.

張露巍，陸棽琦，王鵬，等.血液病患者自體造血干細胞移植后乙型肝炎病毒再激活的臨床研究[J].中國血液流變學雜志， 2022， 32（2）： 197-201， 269.

秦志華，顧爾莉，施軍衛，等.抗結核治療導致乙型肝炎病毒再激活相關性研究[J].中國熱帶醫學， 2022， 22（2）： 138-142.

劉亞旭，劉曉清，周寶桐，等.高效價乙型肝炎表面抗體對使用利妥昔單抗的乙型肝炎康復者出現乙型肝炎病毒再激活的預防作用[J].中華傳染病雜志， 2021， 39（5）： 266-270.

雷定佳，羅華婷，曾玥影，等.免疫檢查點抑制劑治療致乙型肝炎病毒再激活腫瘤患者臨床特征及危險因素分析[J].中國感染與化療雜志， 2023， 23（3）： 306-312.

鄭杏容，彭建新，宋欣，等.乙型肝炎病毒DNA載量對晚期肝細胞癌系統治療安全性及預后的影響[J].中華醫學雜志， 2024， 104（14）： 1160-1167.

陳宛麗，姚金曉，楊瑩，等.彌漫大B細胞淋巴瘤患者化療后HBV再激活的影響因素[J].中華醫院感染學雜志， 2022， 32（18）： 2803-2807.

沈明芳，李園，郭曉珺. CD19CAR-T治療復發/難治性彌漫大B細胞淋巴瘤發生乙肝病毒再激活1例[J].浙江醫學， 2020， 42（11）： 1203-1205.

邵松澤，朱勇，林麗.慢性乙型肝炎再激活所致慢加急性肝衰竭影響因素及療效評價[J].肝臟， 2022， 27（12）： 1305-1308.

田甜，呂鵬威，張潔，等.乳腺癌化療HBV再激活患者肝功能水平及其影響因素[J].中華醫院感染學雜志， 2021， 31（3）： 449-453.

張夢陽，張碩，周寶桐，等. 乙型肝炎病毒再激活及其預防性治療[J/CD]. 中華實驗和臨床感染病雜志（電子版）， 2017， 11（1）： 4-9.

何林蓉，葛勇鵬，李嗣釗，等.類風濕關節炎治療中相關乙肝病毒再激活死亡1例[J].中日友好醫院學報， 2020， 34（1）： 52， 54.

王驍，周錫建，顧培.精確放療治療原發性肝癌后HBV再激活的影響因素研究[J].肝臟， 2020， 25（7）： 702-704， 713.

沈加裙，方靜，馬春梅，等.經聚乙二醇干擾素α-2a治療的慢性乙型肝炎患者血清HBV RNA與其HBeAg血清學轉換和病毒學應答的關系及臨床意義研究[J].微循環學雜志， 2021， 31（4）： 53-58.

蘇元波，李其輝，李璐，等.免疫化療對HBsAg陰性/抗-HBc陽性T細胞非霍奇金淋巴瘤患者乙型肝炎病毒再激活的影響[J/CD].中華臨床醫師雜志電子版， 2024， 18（1）： 1-6.

謝丹妮，丁震宇，黨大勝，等.一例免疫檢查點抑制劑治療后HBV再激活患者的藥學監護[J].實用藥物與臨床， 2022， 25（5）： 445-448.

陳樺.預防性抗病毒治療對HBsAg陽性的老年肺癌患者肝功能損傷及HBV再激活的影響[J].實用臨床醫藥雜志， 2020， 24（7）： 37-39.

蘇元波，李艷，劉超，等.利妥昔單抗聯合CHOP化療對HBsAg陰性/抗-HBc陽性彌漫大B細胞淋巴瘤患者乙型肝炎病毒再激活的影響[J].解放軍醫學雜志， 2023， 48（9）： 1089-1093.

蘇土梅，黎清梅，殷倩冰，等.慢性乙型肝炎使用一線核苷（酸）類抗病毒藥對腎小球濾過率的影響[J].廣西醫科大學學報， 2023， 40（8）： 1329-1333.

中華醫學會感染病學分會，中華醫學會肝病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[J].中華肝臟病雜志， 2019， 27（12）： 938-961.

張家偉，耿家寶，盧鋒，等.富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩替卡韋初治慢性HBV感染者的效果比較[J].臨床肝膽病雜志， 2018， 34（2）： 272-275.

崔倩，方寶蓮.不同人群接種乙肝疫苗免疫效果分析[J].中西醫結合肝病雜志， 2020， 30（4）： 363-364.