放射治療對循環免疫細胞影響及作用機制的研究進展

[摘要]"放射治療是惡性腫瘤治療的重要方式之一，在多種惡性腫瘤的局部治療中起重要作用。隨著免疫治療的逐漸興起，越來越多的研究者開始關注放射治療與機體免疫之間的關系。在目前的研究中，放射治療不僅可啟動機體的免疫反應，還會導致機體產生免疫抑制。其中，免疫系統中的淋巴細胞對輻射較為敏感，因此有學者提出循環免疫細胞估計輻射劑量這一概念，并研究其與腫瘤患者預后的相關性。本文就放射治療對循環免疫細胞的影響及作用機制進行系統綜述。

[關鍵詞]"放射治療；循環免疫細胞；總生存期

[中圖分類號]"R730.55""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.22.026

惡性腫瘤具有高發病率和高死亡率的特點，已成為危害公眾健康安全的重要疾病類型。目前，惡性腫瘤的治療仍以手術治療、化學治療及放射治療為主，免疫治療及靶向治療為輔。隨著免疫治療的不斷發展，研究者越來越關注免疫系統在腫瘤發生發展中的重要作用。而放射治療作為惡性腫瘤治療的重要手段，其不僅通過殺傷腫瘤細胞產生腫瘤相關抗原激活免疫系統，還可通過殺傷免疫細胞對免疫系統產生有害影響和免疫抑制，降低放射治療和免疫治療的療效[1-2]。淋巴細胞對輻射較為敏感，因此有研究定義循環免疫細胞估計輻射劑量（estimated"dose"of"radiation"to"immune"cell，EDRIC），其將免疫系統作為危險器官，計算循環免疫細胞受照劑量。研究發現EDRIC與患者的總生存期（overall"survival，OS）和局部腫瘤控制存在關聯[3]。通過計算EDRIC，將放射治療的靶區及劑量與機體免疫和患者預后聯系在一起，期待在臨床工作中通過調整放射治療模式降低循環免疫細胞所受輻射劑量，進而提高治療效果。但目前EDRIC影響患者預后的具體途徑仍不明確。本文結合當前臨床研究，闡述并總結EDRIC影響患者生存的可能途徑，并對當前已有臨床研究結果進行梳理。

1""放射治療對機體免疫功能的影響

放射治療具有免疫刺激和免疫抑制作用。既往研究表明，放射治療可促進患者腫瘤抗原提呈和免疫檢查點抑制劑誘導的抗腫瘤免疫反應，誘導腫瘤細胞以細胞凋亡、細胞壞死及自噬等方式死亡，促進腫瘤細胞大量釋放腫瘤相關抗原，激活機體免疫系統，使淋巴細胞（主要是T淋巴細胞）向腫瘤組織募集而改變腫瘤微環境，從而發揮抗腫瘤作用[4]。此外，放射治療還可促進細胞因子釋放，進而使腫瘤微環境中的T淋巴細胞分化成熟，并通過樹突狀細胞進一步激活機體的固有和適應性免疫以殺傷腫瘤細胞，也可通過非典型細胞因子信號級聯反應破壞腫瘤細胞和釋放新抗原等多種途徑刺激免疫系統，提高免疫治療的療效[5]。既往研究證實宿主免疫系統可與腫瘤放射治療和化學治療聯合協作，提高腫瘤患者放化療治療期間及治療后對局部腫瘤細胞的殺傷能力[6]。然而，放射治療也可通過殺死淋巴細胞等途徑抑制免疫功能，從而導致免疫效應淋巴細胞減少，降低免疫治療療效[7]。

目前，免疫療法已成為多種類型腫瘤的標準治療方法，放射治療與免疫治療相結合被認為是一種可協同提高治療效果、很有前景的治療模式[8]。越來越多的研究聚焦于放射治療與免疫治療的協同作用及其潛在有益的免疫刺激特性，但放射治療誘導的免疫抑制仍是不可忽視的部分，其在腫瘤的發生發展及腫瘤患者治療方式的選擇中至關重要。在免疫治療前使用放射治療誘導的淋巴細胞減少可降低免疫治療的療效，從而影響患者生存。

2""EDRIC與腫瘤患者預后的關系

EDRIC的概念最早由Jin等提出，其將免疫系統視為危險器官，旨在研究放療劑量對免疫系統和腫瘤患者預后的影響[9]。據報道，在腫瘤患者放射治療中，肺、心臟和全身表面的輻射劑量與治療相關的淋巴細胞減少或免疫抑制狀態有關，但確切機制尚不清楚[10]。研究者們假設胸部放射治療患者心肺受照劑量可通過血液循環進入全身，血液中的淋巴細胞對輻射敏感，因此進入循環血液的輻射劑量對患者的免疫系統有重要影響。研究者們設計EDRIC模型以估測進入循環免疫池的輻射劑量；EDRIC由平均肺劑量、平均心臟劑量和平均身體劑量計算，是一種預測循環細胞輻射劑量的模型[3]。因胸部放射治療對心肺的輻照更明顯，因此該模型較多應用于肺癌、食管癌等胸腔內腫瘤。

研究證實放療輻射可通過殺傷免疫細胞發揮免疫抑制作用[10]。雖然一些化療藥物具有淋巴毒性，但淋巴細胞是體內對輻射最敏感的細胞類型[11-12]。多項研究表明，無論同時使用何種化療方案及放射治療模式都會誘導嚴重的淋巴細胞減少[11-12]。

研究發現，在控制年齡、美國東部腫瘤合作組評分和計劃靶區等其他危險因素后，EDRIC高于7.11Gy提示食管癌淋巴細胞減少[13]。此外，較高的EDRIC也與食管癌較差的OS、無進展生存期（progression"free"survival，PFS）和遠處無轉移生存期（distant"metastasis"free"survival，DMFS）相關，說明EDRIC可預測食管癌放射治療患者淋巴細胞減少及其不良預后[14]。而Friedes等[15]研究發現胸部放射治療過程中，EDRIC與淋巴細胞最低點顯著相關，淋巴細胞減少亦與更快的疾病進展相關。研究表明在接受明確分次放射治療的Ⅲ期非小細胞肺癌（non-small"cell"lung"cancer，NSCLC）患者中，EDRIC與患者的OS、局部無進展生存期（local"tumor"progression"free"survival，LPFS）和無病生存期（disease"free"survival，DFS）有關，是Ⅲ期NSCLC患者LPFS、DFS和OS的重要決定因素[3]。隨著輻射劑量的增加，患者5年的OS更差[16]。EDRIC及放射治療后淋巴細胞減少與小細胞肺癌及NSCLC患者預后不良均相關[17]。總之，EDRIC是多種類型腫瘤OS的重要預后指標，且與DMFS存在獨立相關性[18]。綜上，EDRIC是食管癌及肺癌OS和PFS的顯著影響因子。

EDRIC是一個僅受放射治療計劃影響的客觀參數，主要來自于心臟和肺受照部位劑量。研究證實較高的心臟和肺部輻射劑量與胸部惡性腫瘤放射治療后更嚴重的OS相關[10，19]。雖然研究結果還需大型臨床研究進一步驗證，但優化放射治療方式，限制對富含淋巴細胞結構的劑量，可減輕淋巴細胞減少對腫瘤患者預后的負面影響。由于免疫功能的損害可降低腫瘤患者免疫治療的療效，降低生存率，因此對即將或正在接受免疫治療的腫瘤患者控制EDRIC更為重要[20]。

3""EDRIC影響腫瘤患者預后的可能途徑

淋巴細胞對輻射非常敏感[12]。輻射誘導淋巴細胞減少癥（radiation-induced"lymphopenia，RIL）是腫瘤治療過程中常見的并發癥[21]。研究表明放療和同步放化療均可顯著降低淋巴細胞的絕對數量，但兩種治療方法所引起的淋巴細胞減少的特征沒有差異[22]。對腫瘤患者行放射治療時，無論化療是否同時進行，放射治療均能誘發淋巴細胞減少[23]。放射治療對惡性腫瘤患者發生的治療相關性淋巴細胞減少起重要作用[24]。研究發現高EDRIC與肺癌低絕對淋巴細胞計數和生存結局相關[25]。EDRIC是嚴重淋巴細胞減少的重要危險因素，也是OS、PFS和DMFS的獨立預后因素[14]。與嚴重RIL相關的主要劑量學因素包括較高的心臟和身體劑量及較高的EDRIC。更大的放射治療劑量、更高的平均心肺劑量與RIL的高風險相關[26]。而血液中循環淋巴細胞的受照情況在RIL的病理生理中也起重要作用[27]。RIL與肺癌、腦癌、胰腺癌和頭頸癌等腫瘤患者的OS降低有關[28]；與較低的病理完全緩解率亦相關[29]。盡量減少放射治療劑量學危險因素可通過降低RIL的發生改善患者預后[9]。腫瘤的放射治療導致循環血液存在潛在的免疫毒性輻射劑量。而這種免疫抑制的機制也可能涉及直接骨髓照射，或直接破壞血液或淋巴細胞間隙中成熟的循環淋巴細胞[14]。

4""總結

放射治療作為惡性腫瘤治療的有效手段之一，在抗腫瘤治療中發揮不可或缺的作用。但放射治療在抗腫瘤的同時可導致不同程度的淋巴細胞減少和宿主免疫抑制，這與多種實體瘤患者的不良生存結局顯著相關。定制放射治療方案以保護免疫系統可能是改善惡性腫瘤人群預后的重要方向。EDRIC可影響腫瘤患者的預后，在增加輻射劑量殺傷腫瘤細胞和免疫抑制之間需要權衡，進一步的建模和研究EDRIC對放療的腫瘤患者特別是同步或即將進行免疫治療的患者十分必要[3]。研究發現較高的EDRIC與淋巴細胞和中性粒細胞計數減少及患者較差的LPFS、DFS和OS相關。定制放射治療方案時盡量減少對宿主免疫系統的損害，有助于優化未來的治療效果。目前相關研究均為回顧性研究，仍需前瞻性臨床研究進一步證實EDRIC的臨床價值。在臨床工作中也應不斷探索合適的放療劑量，既達到腫瘤控制的效果，又減輕EDRIC對患者預后的不利影響。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–10–08）

（修回日期：2024–07–15）