KL-6在CTD-ILD患者中的研究進展

[摘要]"結締組織病相關間質性肺病（connective"tissue"disease-associated"interstitial"lung"disease，CTD-ILD）是結締組織病常見并發(fā)癥，大大影響患者的生存率和死亡率，目前尚無特異性診斷和評估方法及有效的治療手段。涎液化糖鏈抗原-6（Krebs"von"den"Lungen-6，KL-6）是一種生物學標志物，被認為與間質性肺病的發(fā)病過程直接相關。KL-6可協(xié)助CTD-ILD的早期診斷、鑒別診斷，反映CTD-ILD的病變程度、肺功能受損程度，評估疾病活動度，預測疾病轉歸及評估療效。

[關鍵詞]"結締組織病相關間質性肺病；涎液化糖鏈抗原-6；生物標志物

[中圖分類號]"R593""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.22.030

結締組織病（connective"tissue"disease，CTD）是一組由免疫介導的以結締組織慢性炎癥為特征的全身性炎癥性疾病。間質性肺?。╥nterstitial"lung"disease，ILD）是CTD的常見并發(fā)癥，被稱為結締組織病相關間質性肺?。╟onnective"tissue"disease-associated"interstitial"lung"disease，CTD-ILD），可極大影響患者的生存率和死亡率[1]。CTD-ILD可見于多種CTD，如系統(tǒng)性硬化?。╯ystemic"sclerosis，SSc）、原發(fā)性干燥綜合征（primary"Sj?gren"syndrome，pSS）、類風濕關節(jié)炎（rheumatoid"arthritis，RA）、特發(fā)性炎性肌?。╥diopathic"inflammatory"myopathy，IIM）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic"lupus"erythematosus，SLE）等[2-5]。目前CT和肺功能檢測是診斷和評估CTD-ILD的主要手段[6]，但存在難以評估疾病活動度、預測疾病進展、評價療效等不足。涎液化糖鏈抗原-6（Krebs"von"den"Lungen-6，KL-6）被認為是與ILD發(fā)病過程直接相關的生物標志物，反映Ⅱ型肺泡上皮細胞損傷和再生的程度，能夠診斷和評估CID-ILD活動度、預測進展和預后[7-10]。KL-6在CTD-ILD領域的臨床意義近年來受到廣泛關注，本文就KL-6在CTD-ILD患者中的研究進展予以綜述。

1""KL-6的結構及功能

KL-6是一種跨膜高分子量糖蛋白，是黏蛋白1的N端亞基，由20個氨基酸組成的細胞外可變數(shù)串聯(lián)重復序列構成，具有被特異性抗體識別的空間表位。KL-6最初在肺腺癌患者中被發(fā)現(xiàn)，隨后研究者發(fā)現(xiàn)其在ILD患者肺組織切片的非典型和再生Ⅱ型肺泡上皮細胞中亦強表達。高水平的KL-6與多種肺部疾病相關，但其功能及作用尚不明確，可能具有以下作用：①在正常肺組織中，黏蛋白1的廣泛糖基化為肺泡上皮的水化和潤滑提供理想的親水環(huán)境。同時糖基化產(chǎn)生的空間約束導致黏蛋白具有刷樣結構，促進幾乎所有吸入物質從氣道的清除[11]。②在肺組織損傷時，大量Ⅱ型肺泡上皮細胞增生參與組織修復，大量分泌KL-6誘導成纖維細胞向肌成纖維細胞分化，促進膠原蛋白產(chǎn)生，抑制細胞凋亡，成為啟動ILD進展的重要環(huán)節(jié)[12]。受損肺泡上皮細胞中的KL-6可通過損傷的血管基底膜釋放入血，使血液中KL-6水平升高[13]。③KL-6抗體誘導黏蛋白1修復并暴露細胞表面蛋白，增加效應細胞的趨化性，提高殺傷細胞的細胞毒性，有助于殺死腫瘤細胞[14]。

2""KL-6在CTD-ILD疾病鑒別診斷中的意義

紅細胞沉降率、C反應蛋白是臨床常用的炎癥指標，在感染性疾病及CTD疾病活動時均可升高，但在CTD-ILD中特異性較差[15]。陳曦等[16]發(fā)現(xiàn)CTD-ILD患者外周血的KL-6水平顯著高于細菌感染性肺炎患者，采用血清KL-6鑒別CTD-ILD和細菌感染性肺炎的敏感度為72.62%，特異性為80.00%，當KL-6與輔助性T細胞17聯(lián)合應用可顯著提高鑒別的敏感度和特異性。盧昕等[17]發(fā)現(xiàn)合并ILD的皮肌炎（dermatomyositis，DM）/多肌炎（polymyositis，PM）患者血清KL-6水平較肺部細菌感染者（除外結核菌）顯著升高；而未合并ILD的DM/PM患者與肺部感染患者相比血清KL-6的差異無統(tǒng)計學意義。Ma等[18]也證實CTD-ILD患者的KL-6水平顯著高于肺部感染患者。除細菌感染性肺炎外，KL-6在其他不同類型的ILD患者中表達水平亦有差異。朱晨等[19]通過檢測特發(fā)性肺纖維化、結節(jié)病Ⅰ期、CTD-ILD及過敏性肺泡炎患者的血清及肺泡灌洗液中KL-6的表達水平，發(fā)現(xiàn)CTD-ILD患者的血清KL-6水平高于結節(jié)?、衿诨颊?，但與特發(fā)性肺纖維化患者相比差異無統(tǒng)計學意義，但肺泡灌洗液KL-6水平顯著低于特發(fā)性肺纖維化患者。

可見，KL-6對鑒別CTD-ILD與細菌感染性疾病及其他類型ILD有一定意義。但對鑒別其他感染性疾?。ㄈ缃Y核菌感染）、非感染性疾病（如肺惡性腫瘤、藥物相關ILD）等仍缺少相關研究。

3""KL-6在診斷及監(jiān)測CTD-ILD疾病活動度的意義

CTD患者的肺部病變多呈隱匿性進展，常早于臨床癥狀出現(xiàn)，雖然高分辨率CT和肺功能檢測已廣泛應用于臨床，但其具有放射性、費用高、患者配合度欠佳等不足。SSc是最常合并ILD的CTD之一，Benyamine等[8]發(fā)現(xiàn)合并ILD的SSc患者血清KL-6水平顯著高于未合并ILD患者，當血清KL-6水平為872U/ml時，其預測SSc-ILD的特異性、敏感度分別為96.65%、77.78%。其中肺總量（total"lung"capacity，TLC）lt;預測值80%的SSc患者血清KL-6水平顯著高于TLCgt;預測值80%患者。同樣，用力肺活量（forced"vital"capacity，F(xiàn)VC）lt;預測值70%的患者外周血KL-6水平高于FVCgt;預測值70%的患者，且血清KL-6水平與TLC、FVC及一氧化碳彌散量呈負相關。該研究同時進行了多變量分析，證實KL-6是唯一評估SSc患者合并ILD的獨立危險因素。Stock等[20]在一項SSc-ILD患者隊列研究中提出血清KL-6可預測SSc-ILD患者肺功能的下降。DM/PM也是易合并ILD的CTD病種，其ILD的患病率高達46%[21]。Fathi等[22]發(fā)現(xiàn)合并ILD的DM/PM患者血清KL-6水平顯著高于未合并ILD的患者，血清KL-6水平與1s內(nèi)用力呼氣量、肺活量、TLC、一氧化碳彌散量呈顯著負相關。這也驗證了盧昕等[17]的研究結果。除上述幾種CTD外，RA、pSS、抗中性粒細胞胞質抗體相關性血管炎合并ILD也有類似研究報道，肯定了KL-6在各類CTD-ILD中的診斷價值[23-25]。

郭冬梅等[26]對比CTD-ILD中不同疾病活動度患者的血清KL-6水平，急性加重期CTD-ILD患者的血清KL-6水平高于穩(wěn)定期患者，提示KL-6水平升高可作為疾病活動的判斷指標。另外，血清KL-6水平與CT磨玻璃樣改變及斑點斑塊狀影發(fā)生率呈正相關。Lee等[10]納入549例CTD患者進行回顧性研究，結果表明CTD-ILD患者的血清KL-6水平顯著高于未合并ILD的CTD患者，通過對不同病種CTD的分層研究發(fā)現(xiàn)SLE/pSS/IIM/SSc-ILD患者的KL-6水平高于RA-ILD患者，但差異無統(tǒng)計學意義。該研究通過對CT顯示的ILD程度進行半定量分級（1級，0～25%；2級，26%～50%；3級，51%～75%；4級，76%～100%），發(fā)現(xiàn)CT掃描上ILD的半定量分級與KL-6水平成正比，以275.1U/ml作為截斷值時，KL-6預測CTD-ILD的敏感度為79.4%、特異性為79.9%；當血清KL-6為689.7U/ml時，可區(qū)分CT半定量分級的1、2級與3、4級，具有較高的敏感度（86.7%）和特異性（86%），換言之，CT顯示肺間質病變范圍超過50%的CTD-ILD患者可通過高血清KL-6水平可靠地識別。劉倩等[27]的研究也證實血清KL-6是診斷CTD-ILD的有效生物標志物，同時發(fā)現(xiàn)在CTD-ILD患者的不同影像分型中，血清KL-6水平無明顯差異，但與CT上顯示的病變范圍呈正相關。因此，血清KL-6可反映CT所提示的ILD現(xiàn)狀，甚至有學者認為血清KL-6升高可早于肺部影像學改變[28]。

4""KL-6在預測CTD-ILD轉歸中的意義

目前已有研究表明KL-6水平與CTD-ILD的診斷和疾病活動度有一定關聯(lián)，并提示其與CTD-ILD的疾病轉歸有關。在評估IIM-ILD相關生物標志物的研究中，Takanashi等[29]根據(jù)患者的臨床病程將75例IIM-ILD患者分為死亡組、緩解后復發(fā)組、緩解后未復發(fā)組。死亡組患者表現(xiàn)出C反應蛋白、KL-6及鐵蛋白水平明顯升高的特征。緩解后復發(fā)組患者的基線血清KL-6水平顯著高于緩解后未復發(fā)組，多因素分析顯示高水平KL-6（gt;1359U/ml）是IIM-ILD復發(fā)的唯一獨立危險因素。Sugiyama等[9]比較DM/PM-ILD幸存患者及半年內(nèi)死亡患者的基線臨床特征，發(fā)現(xiàn)短期內(nèi)死亡患者的臨床特點為高血清KL-6、低淋巴細胞、低蛋白血癥、低碳酸血癥及廣泛的肺間質病變，同時高水平KL-6是DM/PM-ILD患者合并嚴重感染的獨立危險因素。Kim等[13]和Lee等[30]的研究均發(fā)現(xiàn)血清KL-6水平與RA合并尋常型間質性肺炎患者的死亡率呈正相關，高水平KL-6是該類患者死亡的獨立預后因素。Kumánovics等[31]也證實基礎血清KL-6水平高的SSc患者死亡率明顯升高。Watanabe等[32]隨訪了77例SSc-ILD患者，進展型SSc-ILD患者的ΔKL-6中位數(shù)顯著高于穩(wěn)定型SSc-ILD患者。受試者操作特征曲線分析顯示當ΔKL-6為193U/ml，其預測SSc-ILD患者5年內(nèi)疾病進展的敏感度為81.6%，特異性為92.9%，曲線下面積（area"under"the"curve，AUC）為0.89。當ΔKL-6為455U/ml時，其預測疾病快速進展的敏感度為100%，特異性為84.4%，AUC為0.91。同時研究者提出彌漫性皮膚硬化和特定ΔKL-6是預測SSc-ILD進展的獨立危險因素。

針對CTD的免疫抑制治療對改善和穩(wěn)定ILD的病情至關重要，目前主要根據(jù)CTD疾病活動情況、ILD病變情況及肺功能來確定治療方案，通常依賴于糖皮質激素與環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、他克莫司、硫唑嘌呤、環(huán)孢素等免疫抑制劑的聯(lián)合使用[33]。Volkmann等[34]發(fā)現(xiàn)SSc-ILD患者在接受環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯治療1年后血清KL-6水平明顯下降，同時高基線KL-6水平預示著SSc-ILD患者可能對免疫抑制治療應答不佳。Hanaoka等[35]研究發(fā)現(xiàn)DM/PM-ILD患者在接受糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑治療后2周、4周和3個月其血清KL-6水平較基線均未顯著降低，而在治療后6個月、9個月和12個月時顯著下降，因此研究者認為血清KL-6是DM/PM-ILD患者疾病長期活動的生物標志物。Ma等[18]的研究顯示環(huán)磷酰胺治療后病情改善的CTD-ILD患者血清KL-6水平顯著降低，認為血清KL-6水平的變化可用于評估環(huán)磷酰胺對CTD-ILD患者的療效及預后。

5""小結

血清KL-6水平的變化可協(xié)助CTD-"ILD的早期診斷和鑒別診斷，反映CTD病變程度、肺功能受損程度，評估疾病活動情況，預測疾病轉歸及評估療效。但KL-6仍存在臨床應用局限：首先，KL-6在CTD-ILD中的作用機制尚不十分明確；再者，KL-6不是CTD-ILD特有的生物標志物；最后，CTD包括多種疾病種類，不同CTD-ILD的血清KL-6水平有所不同，目前也無統(tǒng)一標準。血清KL-6具有快速可定量、簡單易行、可重復、無損傷等優(yōu)點，有望成為CTD-ILD的有效生物學標志物，但仍需要更多研究來驗證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–02–24）

（修回日期：2024–07–21）