消化系統惡性腫瘤相關靜脈血栓栓塞的研究進展

[摘要]"靜脈血栓栓塞（venous"thromboembolism，VTE）是惡性腫瘤的常見并發癥之一，也是導致腫瘤患者死亡的重要原因。VTE的發病率因癌癥類型不同而有所差異，其中消化系統惡性腫瘤患者是發生VTE的高危人群，特別是長期住院、接受手術和化療的患者，VTE的發生風險更高。在臨床診療中，早期篩查VTE高危患者及提高對此類疾病的防治意識至關重要。本文就近年來消化系統惡性腫瘤相關VTE的發病率、發病機制、危險因素和治療作一綜述。

[關鍵詞]"消化系統惡性腫瘤；靜脈血栓栓塞；發病機制；危險因素；治療

[中圖分類號]"R735；R619.2""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.22.027

靜脈血栓栓塞（venous"thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓形成（deep"venous"thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary"embolism，PE），是多種惡性腫瘤患者發病和死亡的主要原因之一[1]。腫瘤相關VTE是惡性腫瘤患者常見并發癥，主要包括惡性腫瘤合并上肢DVT、下肢DVT和PE[2]。研究表明惡性腫瘤患者6個月內的VTE發生風險比一般患者高12倍，而接受化療或靶向治療的腫瘤患者甚至高23倍[3]。消化系統惡性腫瘤在所有惡性腫瘤中的發病率和死亡率占比較高；流行病學統計數據顯示，結直腸癌、胃癌、肝癌、食管癌、胰腺癌等消化系統惡性腫瘤均位列惡性腫瘤發病率和死亡率的前十位[4]。中國消化系統惡性腫瘤的發病率和死亡率居高不下。VTE的發生率與惡性腫瘤類型相關，消化系統惡性腫瘤患者是VTE發生的高危人群。Mulder等[3]納入499"092例首次確診的惡性腫瘤患者，結果顯示6個月累積VTE發病率最高的惡性腫瘤為胰腺癌，其次是卵巢癌、膽道系統腫瘤、淋巴瘤、肝癌、肺癌、胃癌、結腸癌、食管癌、直腸癌等。

1""消化系統惡性腫瘤誘發VTE的發病機制

惡性腫瘤誘發VTE的發病機制由多因素引起，并涉及多個重疊通路。Virchow三要素即血流淤滯、血液高凝狀態和血管壁損傷均可對惡性腫瘤相關VTE發揮作用。腫瘤的高凝狀態可能是由腫瘤特有途徑驅動的，惡性腫瘤可激活凝血級聯和血小板從而促進血栓形成[5]。此外，惡性腫瘤的治療（包括化療和靶向治療）可通過尚未完全闡明的機制增加血栓形成的風險[6]。患者的特征（如年齡、性別和血栓病史）和合并癥（如貧血、肝腎損害及敗血癥）也是血液高凝狀態的決定因素[5]。因此腫瘤誘發VTE的發病機制較復雜，而消化系統惡性腫瘤作為主要腫瘤類型，其合并VTE的發病機制與一般腫瘤類似，但亦有差異。消化系統惡性腫瘤患者確診后多接受手術、放化療、靶向治療等抗癌治療，這些治療可損傷血管內皮，影響凝血因子，促進腫瘤患者VTE的發生。另外腹部手術需長時間臥床，腹部腫瘤、腹水壓迫血管腔易引起血液高凝狀態；各種機械性置管操作、化療藥物刺激損傷血管壁，均可促進VTE的發生。

2""消化系統惡性腫瘤相關VTE的危險因素

多種危險因素可增加惡性腫瘤患者VTE的風險，包括腫瘤相關危險因素、治療相關危險因素和患者相關危險因素。

2.1""腫瘤相關危險因素

腫瘤相關危險因素包括腫瘤原發部位、腫瘤分期、轉移及確診的時間等。不同的腫瘤類型發生VTE的風險不同。研究發現胰腺癌、腦癌、胃癌、腎癌、子宮癌、膀胱癌、肺癌、結腸癌和血液系統惡性腫瘤發生VTE風險較高；而乳腺癌、前列腺癌發生VTE風險較低[7]。VTE發生風險的高低因腫瘤類型而異[8]。消化系統惡性腫瘤患者VTE發生率較高的可能原因是主要發病人群為老年人，合并基礎疾病較多，一般情況較差，發現腫瘤時多為進展期或晚期。研究顯示大多數患者發現消化系統惡性腫瘤時已處于進展期或晚期，分化程度多為中、低分化，提示惡性程度高的患者VTE發生風險較高[9]。此外，已有研究將腫瘤轉移與VTE的發生風險聯系起來。Mohammed等[10]研究納入56"302例VTE患者，惡性腫瘤轉移到某些器官（如肝、肺和腎上腺）時更具侵襲性，可導致更高的VTE發生率。VTE的發生風險也隨惡性腫瘤確診時間變化，K?nigsbrügge等[11]研究表明在惡性腫瘤確診后的前3個月內，患者發生VTE的風險最高。

2.2""治療相關危險因素

消化系統惡性腫瘤患者確診后多接受手術、放化療、靶向治療等抗癌治療，而VTE發生風險在不同的抗癌治療中可能有所不同。

手術是VTE發生的重要危險因素之一，腫瘤切除術后發生VTE的風險增高。Falanga等[12]發現手術治療的腫瘤患者比非手術治療患者發生VTE的風險增高2～4倍。Wei等[13]對1836例結直腸癌患者的分析表明結直腸癌術后近期VTE發生率11.2%（95%CI：9.8～12.7），其中DVT發生率11.0%（95%CI：9.6～12.5）、PE發生率0.2%（95%CI：0～0.5）。

化療已被確定為VTE的獨立危險因素。研究表明化療使VTE發生風險增加6倍，在血栓形成潛力高的腫瘤中，VTE年發病率超過10%[14]。Schmaier等[15]發現化療藥物的直接血管毒性和鉑類藥物導致的內皮細胞破壞可能是VTE發生率升高的原因。

靶向治療、激素、輸注血制品、置入中心靜脈導管等治療亦是VTE相關危險因素。Debbie"Jiang等[16]研究表明，血管內皮生長因子（vascular"endothelial"growth"factor，VEGF）抑制劑和表皮生長因子受體（epidermal"growth"factor"receptor，EGFR）抑制劑等靶向治療可增加VTE風險。使用VEGF抑制劑（如貝伐珠單抗）和其他VEGF信號通路抑制劑（如舒尼替尼和索拉非尼）進行抗血管生成治療可增加VTE風險[15]。此外，使用西妥昔單抗和帕尼單抗等EGFR抑制劑可增加VTE的發生[16]。因此，有血栓病史的患者在服用VEGF或EGFR抑制劑時需綜合考慮是否繼續用藥。另有研究表明皮質類固醇、紅細胞生成刺激劑、粒細胞集落刺激因子、紅細胞和血小板輸注可增加VTE風險[16]。中心靜脈導管在惡性腫瘤患者中的應用非常廣泛，Schmaier等[15]研究表明，由于血管壁損傷、靜脈血流淤滯和直接接觸，長期使用中心靜脈導管的患者血栓形成風險更高。

此外，VTE發生風險與放療和免疫治療的關聯尚未得到證實[17]。不同的抗癌治療均可增加惡性腫瘤患者VTE的發生風險，因此醫生應在患者確診腫瘤并開始治療之前盡快評估VTE的發生風險。

2.3""患者相關危險因素

惡性腫瘤患者自身的一般特征也可能是VTE的危險因素，包括高齡（≥65歲）、性別、合并癥、肥胖、制動、血栓病史等。Wei等[13]納入1836例結直腸癌患者的研究提示，年齡（≥70歲）、女性、下肢靜脈曲張病史、心功能不全、術前腸梗阻、術前血/焦油糞便、麻醉時間至少180min均是術后發生VTE的獨立危險因素。Khorana等[18]研究亦表明高齡（gt;65歲）和女性可能是VTE的危險因素；Khorana等[19]研究顯示感染、動脈血栓栓塞、腎臟疾病、肺部疾病和貧血等合并癥及肥胖、制動和血栓病史可增加VTE風險。Date等[8]研究表明制動狀態可導致靜脈血流淤滯，增加VTE的風險。

3""消化系統惡性腫瘤相關VTE的治療

目前VTE治療方案主要包括低分子肝素（low"molecular"weight"heparin，LMWH）、直接口服抗凝藥物（direct"oral"anticoagulant，DOAC）、維生素K拮抗劑（vitamin"K"antagonist，VKA）、溶栓治療和靜脈濾器置入。

3.1""LMWH

LMWH是一種抗凝劑，如達肝素、依諾肝素等，這些藥物可用于預防急性VTE疾病，并用于治療DVT和PE。LMWH是通過抑制凝血級聯反應的最終途徑而起作用的抗凝劑，通過激活抗凝血酶Ⅲ使Ⅹa因子及部分凝血酶失活從而抑制凝血[20]。與其他抗凝劑（如普通肝素和DOAC）相比，LMWH在血栓預防中發揮相當重要的作用，其主要優點是肝素誘導的血小板減少癥發生率低。此外，多項研究表明LMWH在降低VTE發病率和延長患者生存期方面發揮重要作用。Sarantis等[21]研究表明LMWH與化療相結合有助于提高胰腺癌患者的生存率，因為其具有防止腫瘤進展和轉移播散的特性。專家意見認為LMWH是胃腸道腫瘤患者的首選治療方案[22]。國際臨床實踐指南指出在沒有強烈的藥物-藥物相互作用或胃腸道吸收障礙的情況下，對胃腸道或生殖器出血風險不高的患者應使用LMWH至少6個月用于腫瘤相關VTE的初始和維持治療，并建議接受腹盆腔手術的腫瘤患者在排除出血風險后應接受LMWH治療4周以預防術后VTE形成[23]。盡管LMWH與VKA相比具有藥物相互作用少、藥代動力學更可靠、半衰期更短等優勢，但其費用高且皮下注射不便，患者的依從性和持久性較低，或可阻礙其在腫瘤相關VTE治療中的應用。

3.2"nbsp;DOAC

DOAC通常指凝血酶、Ⅹa因子直接抑制劑，主要包括達比加群、阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班等，DOAC已成為治療普通人群急性VTE的一種有效、安全、便捷的方法。DOAC具有口服給藥、藥理作用可預測、無需常規凝血監測等優勢，為腫瘤相關VTE患者的抗凝治療帶來新的選擇。國際臨床實踐指南推薦對VTE的早期維持和長期治療，除LMWH外，在無DOAC禁忌證的前提下使用依度沙班和利伐沙班[24]。阿哌沙班是另一種用于腫瘤患者的DOAC。Agnelli等[25]研究發現口服阿哌沙班治療腫瘤相關VTE效果不劣于皮下注射達肝素鈉，且不增加大出血風險。因此，阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班是許多腫瘤相關VTE患者可接受的LMWH替代品。但美國國家綜合癌癥網絡（National"Comprehensive"Cancer"Network，NCCN）指南指出腫瘤患者在接受DOAC治療時出血風險增加，特別是胃腸道腫瘤患者出血風險較高，因此將胃腸道腫瘤患者列為DOAC治療的相對禁忌證[26]。

3.3""VKA

在惡性腫瘤患者VTE的長期治療中，LMWH、DOAC優于VKA，可顯著降低VTE復發率[27]。腫瘤相關VTE患者VKA治療后VTE復發率較高，可歸因于VKA起效緩慢難以應急、與較多食物和藥物相互作用、服藥過程中需頻繁監測調整劑量等，因此多部指南推薦LMWH或DOAC用于腫瘤相關VTE患者急性期治療，不推薦選擇VKA。NCCN指南指出VKA效果較差，但如果LMWH或DOAC不易獲得，則可選擇VKA預防復發性VTE[26]。

3.4""溶栓治療

溶栓治療藥物包括尿激酶、鏈激酶和重組組織型纖溶酶原激活劑等。Goldhaber等[28]研究發現急性髂股DVT患者應用導管溶栓治療可減輕早期DVT癥狀，降低DVT后綜合征嚴重程度及改善健康相關生活質量。國內指南指出如果未發現溶栓禁忌證，建議對急性高危PE患者進行溶栓治療；而對急性非高危PE患者，不建議使用常規溶栓治療[29]。

3.5""靜脈濾器置入

現有指南推薦除非抗凝治療是VTE患者急性期的絕對禁忌，否則應避免置入下腔靜脈濾器（inferior"vena"cava"filter，IVCF）[30]。對已使用抗凝治療的DVT或PE患者，不推薦常規應用IVCF。Brunson等[31]研究發現IVCF的使用既不能提供短期生存獲益，也不能降低PE復發風險，但IVCF的使用可增加DVT的復發風險。

4""總結與展望

VTE不僅是惡性腫瘤患者發病和死亡的主要原因之一，也是惡性腫瘤患者的常見并發癥。VTE的發病率因腫瘤類型不同而有所差異，其中消化系統惡性腫瘤患者是VTE發生的高危人群，特別是長期住院、接受手術和化療的患者，VTE的發生風險更高。因此，臨床醫生對消化系統惡性腫瘤合并VTE患者進行早期預防和規范的抗凝治療至關重要。提倡醫務人員應早期篩查VTE高危患者及提高對此類疾病的防治意識，從而進一步降低腫瘤相關VTE的發病率和死亡率，最大限度改善腫瘤患者的預后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–01–30）

（修回日期：2024–07–08）