耳鳴相關高危因素研究進展

[摘要]"耳鳴是耳科常見疾病之一，長期嚴重耳鳴給人們的精神心理、工作生活帶來巨大影響。關于耳鳴的相關高危因素是當前的研究熱點，但具體病因仍不清楚。遺傳因素、季節、噪聲暴露、耳毒性藥物使用、精神心理因素、人格特征、飲食、咽鼓管功能障礙、新型冠狀病毒感染及疫苗接種等因素均可引起耳鳴或加重耳鳴嚴重程度。在臨床診療過程中，應根據患者的具體情況，給予個體化的治療指導。

[關鍵詞]"耳鳴；危險因素；預防；治療

[中圖分類號]"R764.45""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.22.031

耳鳴一詞來自拉丁語tinnire，意思是“響鈴”。世界上約14%的人口經歷過耳鳴，亞洲耳鳴患病率約15.2%，超過2%的人口患有嚴重耳鳴，且匯總年發病率接近1%[1]。依據病程，耳鳴可分為急性（lt;3個月）、亞急性（3～6個月）和慢性（gt;6個月）。依據來源，耳鳴可分為客觀性和主觀性，客觀性耳鳴繼發于特定疾病，根據其耳鳴聲的來源分為血管性及肌源性。主觀性耳鳴為在沒有外部刺激的情況下耳或頭部感知的聲音，通常被描述為耳鳴或嗡嗡聲，以高頻多見[2-4]。耳鳴可導致焦慮、壓力、抑郁、失眠、認知功能障礙和社會孤立，從而降低患者的生活質量[5]。目前，耳鳴產生和維持的危險因素尚不完全清楚。識別和量化耳鳴和耳鳴障礙的危險因素至關重要，可促進對潛在病理生理學的理解，為預防性干預提供信息并支持形成以患者為中心的管理策略。

1""遺傳因素

探索耳鳴的遺傳學研究仍處于早期階段，但越來越多的流行病學和遺傳數據支持耳鳴具有遺傳性。耳鳴遺傳力范圍為0.21～0.68[6]。Clifford等[7]使用英國生物銀行數據庫進行耳鳴的大規模全基因組關聯研究，發現耳鳴的單核苷酸變異遺傳性約為6%，確定獨立于聽力損失的耳鳴遺傳風險位點及MSRA和COL11A1基因變異。多位學者使用英國生物銀行數據庫進行研究，發現ANK2、AKAP9和TSC2罕見變異的負擔與嚴重耳鳴有關[8]；涉及PSAP和TNRC6B的基因組顯示出與耳鳴的關聯性，AGO2和TNRC6B之間的相互作用可能影響耳鳴的調節RNA機制[6]；全基因組關聯研究表明，RCOR1位點變異與耳鳴有關[9]。針對耳鳴的治療，有研究表明Spata18可作為耳鳴治療的潛在靶標，因為它參與自噬過程，而自噬過程具有褪黑素的抗耳鳴作用，且Fos基因可能是調節噪聲誘發耳鳴的潛在靶標[10]。

2""非遺傳因素

2.1""外在環境因素

2.1.1""季節""耳鳴的互聯網搜索查詢存在顯著的季節性趨勢，在冬季達到頂峰。Cosinor模型證實美國和澳大利亞耳鳴的顯著季節性影響，每個國家的峰值均在冬季（美國為2月；澳大利亞為7月）。其機制可能與冬季病毒感染及大環內酯類抗生素使用增多有關，類固醇介導的功能周期性改變也可能導致耳鳴的季節性模式[11]。來自Track"Your"Tinnitus（TYT）移動醫療平臺的數據發現瞬時耳鳴的季節特異性差異，最有可能發生在夏季。影響因素可能是氣壓、壓力水平或日照時間[12]。

2.1.2""噪聲暴露""近年來，噪聲污染不斷加重，主要包括職業噪聲、交通噪聲和休閑噪聲。軍人、飛行人員、音樂家、牙醫、煤礦工人等職業均長期暴露于噪聲中。娛樂性噪聲和音樂暴露是青少年耳鳴的主要危險因素。90%的大學適齡年輕人每天聽音樂，48%的人表示其音量達到最大或接近最大水平[5]。習慣性佩戴耳機的學生，耳鳴發生概率高出1.27倍[13]。對韓國109所學校調查發現，耳鳴與使用局域網游戲中心和卡拉OK設施有關，這是許多韓國青少年喜歡的嘈雜休閑活動[14]。最近針對丹麥全國范圍內410萬居民進行的前瞻性研究表明，交通噪聲可能對聽覺系統產生負面影響[15]。牙科醫生的耳鳴患病率為8%～30%，年齡、經驗、噪聲水平感知、高速機器和電動機器的使用均與耳鳴顯著相關。吸力產生的噪聲高達72dB，產生的令人不快的聲音是許多人的刺激源[16]。升高的噪聲水平損害聽覺神經突觸，這種損傷可誘發聽覺系統的神經可塑性并導致耳鳴的發展[14]。

2.1.3""飲食""優化膳食攝入量是預防和管理慢性病的重要組成部分。不同的飲食習慣對機體許多疾病有促進或抑制的潛在作用。研究表明較高的維生素B12、蛋白質、水果、谷物纖維和咖啡因攝入量與耳鳴概率降低有關，而鈣、鐵、脂肪、淀粉、鹽和酒精攝入量增加與耳鳴概率增加相關[17-21]。膳食纖維，特別是不溶性纖維，可通過心血管疾病的保護作用降低耳鳴風險，也可顯著提高胰島素敏感性，從而降低胰島素抵抗引起高胰島素血癥所導致的內耳功能障礙[19]。以上關聯并不是直接引起耳鳴的機制，但可證實飲食習慣與耳鳴的復雜相關性，也有利于推動該領域的深入研究。

2.2""生物毒性

2.2.1""藥物耳毒性""大量研究表明多種藥物可引起耳毒性，如抗瘧藥物（喹啉類藥物、萘醌、抗葉酸鹽、胍衍生物、青蒿素及其半合成衍生物、阿特羅烷）、免疫抑制劑（鈣調磷酸酶抑制劑、烷化劑、嘌呤合成抑制劑、抗葉酸藥、腫瘤壞死因子-α阻滯劑和單克隆抗體）、抗腫瘤藥物（博來霉素、順鉑、甲氨蝶呤和布美他尼）、氨基糖苷類抗生素、大環內酯類抗生素和其他藥物（袢利尿劑、奎寧、甲苯、苯乙烯、鉛、三氯乙烯、依他尼酸、乙酰唑胺、較高劑量阿司匹林）均有導致耳鳴的風險[22-26]。順鉑誘導的神經毒性是惡性腫瘤順鉑化療幸存者中常見的長期、不可逆的不良事件，40%的患者出現耳鳴[27]。

2.2.2""新型冠狀病毒感染及疫苗接種""自新型冠狀病毒大流行以來，病毒感染患者出現全身各系統癥狀，包括前庭系統癥狀，如頭暈、聽力下降及耳鳴等。研究表明感染新型冠狀病毒后的耳鳴患病率明顯高于未感染者。一項橫斷面描述性研究納入2247例感染新型冠狀病毒的受試者，發現耳鳴是第二常見的耳科癥狀，發生率為19.05%，但其發生機制尚不明確[28]，可能與病毒對聽覺系統的影響和（或）疾病大流行加重精神或情感負擔有關[29]。部分新型冠狀病毒肺炎疫苗接種者出現耳鳴，相關研究表明遺傳易感性、免疫途徑、疫苗耳毒性及接種后的心理焦慮狀況可能對疫苗接種后耳鳴發揮作用，但疫苗誘發耳鳴的確切機制仍未確定[26，30-31]。

2.3""精神心理因素

2.3.1""中樞管控系統異常""聽覺過敏、抑郁、焦慮及睡眠障礙與慢性耳鳴的嚴重程度有關，可能是導致慢性耳鳴失代償的危險因素[3，32-33]。嚴重耳鳴患者失眠的發生率也隨之增高，二者可能相互影響，彼此加重，形成惡性循環[4]。因此在耳鳴治療過程中，應遵循心理-社會-生物醫學模式，向患者解釋耳鳴并建立對耳鳴的正確認識，通過減輕耳鳴對患者生活及工作的影響和心理負擔，進一步降低患者對耳鳴的感知并提高對耳鳴的耐受。

2.3.2""人格特征""人格被定義為個人的思維、感覺和行為的特征模式[34]。人格可分為三個維度（艾森克理論）或五個維度（五因素模型）[35]。精神質、內外傾和神經質構成三維人格結構；宜人性、盡責性、外向性、神經質和開放性構成五維人格結構。研究發現神經質和宜人性與耳鳴困擾呈正相關，這兩個特征是隨時間推移耳鳴困擾的相關標志物，而外向性與耳鳴呈負相關[36]。對中國耳鳴患者進行人格特質分析發現不同的結果：外向性與耳鳴困擾顯著正相關，這可能是由于中國與其他國家的社會文化環境不同，外向性較高的集體主義者可能更關心成功融入群體生活，從而導致耳鳴困擾增加。在中國耳鳴患者中，具有“高度精神質/正常外向/正常神經質”人格結構的人可能更容易出現耳鳴并經歷耳鳴慢性化[37]。這些與耳鳴相關的人格差異可能具有預后價值。人格評估可為臨床醫生和研究人員提供有價值的信息，并最終用于為耳鳴患者提供個性化治療。

2.4""咽鼓管釋放系統異常

耳鳴與咽喉反流及阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive"sleep"apnea"hypopnea"syndrome，OSAHS）的相關性目前尚無確切的實驗數據支持，但有相關文獻分析耳鳴與咽喉反流及OSAHS之間很可能存在一定的相關性。咽喉反流可引起患者咽鼓管表面活性物質減少，引起咽鼓管功能障礙，導致耳悶、耳鳴[38-39]。OSAHS患者咽喉腔狹窄致吸氣時負壓，引起咽鼓管閉塞，或因OSAHS引起胃食管反流，胃酸導致咽鼓管黏膜損傷引起耳鳴[40]。

2.5""其他因素

肥胖、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、學歷、所處社會、家庭環境的差異、耳部疾病（慢性化膿性中耳炎、梅尼埃病、耳硬化癥等）也是耳鳴發生的相關高危因素。中老年人耳鳴常伴有心血管疾病、糖尿病、精神疾病、風濕性疾病、腎臟疾病和甲狀腺疾病[5]。顳下頜關節病變相關耳鳴的患病率為30.4%～36.6%[41]。較多耳部動靜脈結構解剖異常可引起血管源性搏動性耳鳴[42]。Hsu等[43]研究表明甲狀腺功能減退患者發生耳鳴的風險增加。在甲狀腺素替代治療后，61.54%的甲狀腺功能減退性耳鳴患者得到改善[44]。

3""小結與展望

沒有任何一個因素與耳鳴之間存在絕對因果關系，耳鳴是多種因素累積發病的結果。目前，尚無耳鳴的明確病因，因此暫無針對耳鳴的特異性有效治療方案。耳鳴的發病誘因個體差異較大，針對個體可能的耳鳴相關高危因素采取及時有效的措施可避免或改善耳鳴，降低耳鳴的患病率。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–01–25）

（修回日期：2024–07–14）