兒童t(8;21)/AML1-ETO陽性急性髓系白血病預后相關基因突變的研究進展

[摘要]"近年來兒童急性髓系白血病（acute"myeloid"leukemia，AML）的發病率逐漸升高，盡管在診斷和治療方面已取得實質性的進展，但AML的治療效果仍不及急性淋巴細胞白血病。隨著分子生物學技術的不斷發展，發現兒童AML不同基因突變對疾病的發生發展起重要作用，影響患兒預后，特別是t（8;21）/AML1-ETO陽性的AML患兒。本文旨在探討t（8;21）/AML1-ETO陽性AML患兒相關基因突變對預后的影響，以期為臨床治療及預后預測提供依據。

[關鍵詞]"急性髓系白血病；t（8;21）/AML1-ETO；基因突變；預后

[中圖分類號]"R725.5""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.22.029

急性髓系白血病（acute"myeloid"leukemia，AML）是一種以未成熟的造血祖細胞成熟障礙和異常增殖為特征的血液系統惡性克隆性疾病，具有高度的遺傳異質性，發病率占兒童白血病的15%～20%，總生存（overall"survival，OS）率近70%[1-2]。t（8;21）（q22;q22）染色體易位是AML中常見的細胞遺傳學異常，形成AML1-ETO融合基因，其編碼的融合蛋白作為一種異常轉錄因子，損害髓系分化、阻斷正常造血，在兒童t（8;21）/AML1-ETO陽性AML的起始和維持中起重要作用[3]。t（8;21）/AML1-ETO陽性AML對化療敏感，有著較好的早期治療反應，但仍有超過30%的患者復發[4-5]。近年來隨著二代測序（next-generation"sequencing，NGS）技術的發展，越來越多與預后相關的基因突變被發現與t（8;21）/AML1-ETO陽性AML的發生發展相關。本文就兒童t（8;21）/AML1-"ETO陽性AML預后相關基因突變的研究進展作一綜述。

1nbsp;"t（8;21）/AML1-ETO概述

t（8;21）染色體易位是AML中常見的細胞遺傳學異常，該易位導致21號染色體上的AML1（RUNX1）位點與8號染色體上的ETO（MTG8，RUNX1T1）位點發生重排，形成AML1-ETO（RUNX1-ETO，RUNX1-RUNX1T1）融合基因[3]。AML1基因位于染色體21q22區，含12個外顯子，編碼的核磷酸蛋白結構從氨基端到羧基端依次為Runt同源結構、3個活化結構域和VWRPY結構域。而ETO基因則位于染色體8q22區，含13個外顯子，其編碼的核磷酸蛋白結構從氨基端到羧基端分別為NHR"4個同源結構域。AML1-ETO融合基因形成過程中，因AML1丟失3個活化結構域和VWRPY結構域，從而喪失轉錄激活能力，而ETO則幾乎完整保留其結構。t（8;21）編碼產生的AML1-ETO融合蛋白作為轉錄抑制因子，通過競爭RUNX結合位點上的異二聚體與DNA結合，以顯性負性方式發揮作用，抑制AML1基因的正常功能，從而導致髓系細胞的成熟停滯[6]。既往多項研究表明，AML1-ETO融合蛋白本身不足以在小鼠和人類造血細胞中誘導白血病的發生，而其他遺傳事件（如酪氨酸激酶相關基因突變等）對AML的形成極為重要[7-8]。

2""預后相關基因突變

2.1""C-KIT突變

C-KIT是一種編碼KIT受體酪氨酸蛋白激酶的原癌基因，是Ⅲ型受體酪氨酸激酶（receptor"tyrosine"kinase，RTK）亞家族的成員，在調節細胞存活和增殖與干細胞維護、造血和遷移中發揮關鍵作用。研究發現AML1-ETO融合基因參與上調半乳凝集素3水平，進而導致RTK通路的異常激活，促進C-KIT表達從而參與此類白血病的發生[9]。t（8;21）（q22;q22）患者中，約48%存在C-KIT突變，其2年無復發生存（relapse"free"survive，RFS）率為21%，5年OS率為15.5%，說明其與疾病不良結局和化療后的高復發相關[10]。但亦有研究表明C-KIT突變對兒童核心結合因子相關急性髓系白血病（core-binding"factor"acute"myeloid"leukemia，CBF-AML）的結局沒有顯著影響，目前對其預后預測作用仍存在爭議[3]。

Shafik等[11]研究顯示C-KIT突變對兒童患者的完全緩解率沒有影響，但其OS率、無病生存率和無進展生存率均顯著低于成人，這一結果支持C-KIT突變是兒童CBF-AML患者預后不良危險因素的觀點。國內有學者使用雙螢光素酶和染色質免疫沉淀檢測證明AML1-ETO蛋白通過與C-KIT啟動子結合并招募組蛋白乙酰轉移酶P300到C-KIT啟動子，表觀遺傳學激活C-KIT，闡明t（8;21）AML患者C-KIT表達異常增加的機制[12]。提示P300抑制劑C646可作為RUNX1-ETO陽性AML患者的潛在治療方法。而Hu等[13]對造血干細胞移植影響高危t（8;21）AML患兒預后的研究提出C-KIT突變可被用作移植指標。

Shafik等[11]通過對成人與兒童CBF-AML患者的比較，發現成人患者C-KIT突變第17外顯子常見，兒童則更常見于第8外顯子，說明分子遺傳學異常在不同年齡層的異質性，今后需要根據年齡分層進一步擴大樣本量深入研究。

2.2""FLT3-ITD突變

FLT3即FMS樣酪氨酸激酶3，屬于Ⅲ型RTK家族，FLT3基因位于染色體13q12，對早期造血細胞的抗凋亡和分化發揮重要作用。FLT3表現為兩種突變類型，即內部串聯重復（internal"tandem"duplication，ITD）突變和酪氨酸激酶結構域點突變，這兩種類型的突變均可促進配體獨立自磷酸化和受體結構性激活，這種不受調節的激活損害正常造血功能，促使白血病的發生[14]。一項對FLT3-ITD陽性AML兒童群體進行的長達10年的隨訪研究發現，FLT3-ITD突變患兒的3年OS率和無事件生存（event-free"survival，EFS）率分別為26.9%和22.8%，接受同種異體骨髓移植治療的患兒3年OS率和EFS率分別為77.8%和78.8%，提示兒童t（8;21）AML中FLT3-ITD突變與不良結局相關，復發患兒的生存率極差，而首次緩解的同種異體造血干細胞移植是最好的治療選擇[15]。另一項研究發現約1/4的AML患兒存在FLT-ITD突變，且與不良結局相關，表明使用全基因組測序進行FLT3檢測以識別更具侵襲性病患，有助于兒童AML的風險分層[16]。

2.3""RAS突變

在信號轉導基因中，RAS是第二常見的突變原癌基因，其家族成員包括NRAS、KRAS和HRAS。在成人患者中，inv（16）/t（16;16）AML患者的NRAS和KRAS突變均多于t（8;21）AML患者，且參與信號通路的功能突變基因更頻繁[4]，而在t（8;21）AML組中，內聚突變更常見，這一觀點在Madan等[17]的研究中也同樣被提及。既往研究發現兒童CBF-AML患者中有7.3%和4.9%存在NRAS和KRAS突變[18]。一項日本研究分析328例初發兒童AML病例，分別在13.4%和3.7%的患兒中發現NRAS和KRAS突變，且NRAS突變患兒的2年OS率和2年EFS率分別為97.7%和74.9%，明顯優于無NRAS突變患者的79.0%和55.9%；而KRAS突變則對預后無顯著影響。因此提出NRAS是兒童AML患者預后的獨立預測因子，但該研究并未針對CBF-AML這一群體進一步分組分析[19]。國內研究發現，RAS基因突變與Ba/F3細胞的甘油磷脂代謝途徑密切相關，雖然目前僅限于體外細胞實驗，但今后可能有助于新的精準治療策略和AML新治療藥物的開發和應用[20]。

2.4""ASXL1和ASXL2突變

ASXL家族成員包括ASXL1、ASXL2和ASXL3。ASXL基因是果蠅Asx的人類同源物，編碼Polycomb和Trithorax家族的染色質結合蛋白，在表觀遺傳和轉錄調控中發揮多種功能。ASXL1突變目前被認為是AML發生的早期創始事件，歐洲白血病網針對成人AML建議將其歸類為高危遺傳預測因子[21]。Yang等[22]對176例成人AML患者進行研究，19例檢測到ASXL1突變，平均年齡（60.41±14.03）歲，27例t（8;21）AML患者中有5例檢測到ASXL1突變。兒童AML患者出現ASXL1突變的報道較少。Yamato等[23]研究369例初發AML患者的突變情況，發現9例發生ASXL1突變，其中6例在t（8;21）（q22;q22）/"RUNX1-RUNX1T1患者中被發現。一項來自成人AML1-ETO陽性AML患者的研究證實C-KIT和ASXL1突變與更高的侵襲性和增殖性疾病有關，在白血病發生發展中發揮協同作用，可預測AML1-ETO陽性AML患者的復發和生存[24]。

作為ASXL家族成員，ASXL2與ASXL1在胚胎發生和造血過程中有共同表達模式，而ASXL3在造血細胞中不表達。一項研究納入142例成人CBF-"AML患者，其中8例發生ASXL2突變，且僅在t（8;21）AML患者中檢測到ASXL2突變（該比例為15%），研究還發現ASXL2突變與CBF-AML的不良預后無關[25]。Li等[26]發現ASXL2只在AML1-ETO表達的情況下促進白血病發生，且ASXL2是造血系統的重要因子，通過調節SKNO1轉錄對造血功能產生影響，這為未來白血病治療提供一個重要信息。Madan等[17]的研究也得到相似結論。Yamato等[23]對106例兒童AML合并t（8;21）患者分析發現，ASXL1和ASXL2基因在兒童AML中經常發生突變（分別為5.7%和9.4%），特別是在t（8;21）患者中，與其繼發性遺傳事件和較好的預后相關。但因受限于樣本量不足，且與其他共突變基因的協同作用尚不明確，還需進一步深入研究。

2.5""ZBTB7A突變

ZBTB7A屬于一個小的轉錄因子家族，編碼一種對造血和腫瘤代謝調節重要的轉錄因子。Hartmann等[27]分析56例t（8;21）易位的AML患者的突變景觀，13例發生ZBTB7A突變；同時對50例細胞遺傳學正常的AML患者及14例除t（8;21）或inv（16）外的染色體畸變患者的外顯子組進行測序，并未發現任何ZBTB7A突變。提示ZBTB7A的改變與AML1-ETO融合之間存在特異性關聯，而細胞遺傳學正常的AML患者中ZBTB7A高表達與良好預后相關，ZBTB7A在AML中可作為腫瘤抑制因子而存在。Abuasab等[25]對41例t（8;21）和14例inv（16）患者的骨髓樣本進行ZBTB7A基因測序，僅在伴有t（8;21）的AML患者中發現ZBTB7A突變，進一步分析發現ZBTB7A突變對OS率或EFS率均無影響。Redondo"Monte等[28]研究也發現ZBTB7A突變只存在于核心結合因子白血病中，主要是t（8;21）AML中。另外，ZBTB7A可通過抑制糖酵解抵消AML1-ETO依賴的祖細胞擴增。Ren等[29]發現在t（8;21）AML中，ZBTB7A突變或缺失可增加糖酵解，并幫助腫瘤細胞產生更多的能力。

2.6""DHX15突變

DHX15是一種與信使RNA前剪接有關的DEAH-"box"RNA解旋酶，其熱點突變主要影響密碼子R222。Christen等[30]對331例成人t（8;21）AML患者進行分析，發現6%的患者出現DHX15突變。Pan等[31]發現DHX15通過核因子κB信號通路參與調控白血病細胞凋亡；約28.89%的AML患者（39/135）表現為DHX15過表達，且隨著病情緩解表達下降，DHX15過表達與不良的細胞遺傳學預后和較差的OS率、EFS率相關。Opatz等[32]對130例AML1-ETO重排的患者進行靶向基因測序分析，發現5%的患者（6/130）DHX15復發性突變，同時發現DHX15突變與AML1-ETO白血病中較差的OS相關，被認為是預后不良的獨立預測因素。研究發現DHX15與MYC癌蛋白相結合可增強其蛋白的穩定性，從而擴增MYC轉錄輸出，進一步說明DHX15-MYC軸的激活作為白血病細胞存活的作用機制[33]。

3""預后相關基因突變的檢測

近年來，隨著分子遺傳學的不斷發展，NGS技術作為一種可以邊合成邊測序的大規模DNA堿基對測定技術，因其高通量、高敏感度、低成本等優勢，在兒童血液系統疾病精準診療領域快速發展。在不斷的臨床實踐中，根據不同的檢測需求衍生出不同的NGS技術，目前主要有高深度panel、全外顯子組測序、轉錄組測序（RNA"sequencing，RNA-seq）、全免疫組測序和單細胞測序技術。這些技術的整合進一步加深對兒童急性白血病遺傳學基因圖譜的理解。隨著研究的深入，越來越多的突變基因被發現，并運用于兒童白血病的診斷、風險分層和預后評估。

兒童AML雖然臨床緩解率高，但預后卻表現出較大的異質性，從而對病情評估提出挑戰，也為靶向藥物的開發提供機遇。以t（8;21）/AML1-ETO陽性AML為例，根據對其發病機制的研究提出“雙重”假設：Ⅱ類突變（包括RUNX1T1/RUNX1融合）經常影響細胞分化和凋亡，而Ⅰ類突變（如KIT突變等）通常賦予造血祖細胞增殖和生存優勢。Ⅰ類和Ⅱ類突變的合作導致AML的完全發展[34]。但仍有很多影響預后的突變未被發現及闡明。通過NGS技術，將更好地了解臨床特征與遺傳背景之間的聯系，為靶向治療提供依據。

來自日本的一項研究提出兒童與成人基因突變及靶向治療藥物的差異性，利用基于panel的NGS技術對27例兒童AML患者進行靶向測序，發現有6例患兒在AML診斷時存在RAS通路突變[35]。但有較高比例的患兒在復發時失去KRAS突變，因而應謹慎選擇RAS通路突變作為治療靶點。該研究表明NGS技術有助于揭示兒童AML的遺傳背景，并有助于準確預測患兒預后和檢測藥物基因改變。

4""研究局限及展望

兒童AML的診斷最初僅基于形態學評估，隨著現代遺傳學技術的迅速發展，精準醫學的概念更加清晰，基于細胞形態學、細胞化學、免疫表型、細胞遺傳學和分子遺傳學結果的多學科協作模式，讓診斷結果更為精準。目前部分遺傳學研究結果已作為t（8;21）AML診斷和風險分層的重要依據，新的基因突變也不斷被發現，但與預后的關系卻未被充分認識；同時兒童與成人在遺傳背景及預后上的差異也逐漸顯露，因此未來仍需更多t（8;21）AML相關突變基因預后影響及發病機制的研究，以加深醫務工作者對t（8;21）AML的認知，為臨床開發新的治療藥物及預后預測提供依據。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–04–21）

（修回日期：2024–07–08）