辣椒素聯合重復經顱磁刺激用于腦卒中后吞咽障礙患者的療效觀察

摘要：目的 探討辣椒素聯合重復經顱磁刺激（rTMS）用于腦卒中后吞咽障礙患者的治療效果。方法 選取腦卒中后吞咽障礙且無真性球麻痹的患者85例，采用隨機數字表法分為辣椒素組（28例）、rTMS組（29例）及辣椒素聯合rTMS組（聯合組，28例）。在常規康復治療的基礎上，辣椒素組給予辣椒素刺激患者口咽部，每日3次（餐前30 min），6 d/周；rTMS組給予健側初級軀體感覺皮質S1熱點磁刺激，1次/d，6 d/周；辣椒素聯合rTMS組采用辣椒素結合S1熱點磁刺激，3組療程均為3周。治療前后分別使用洼田飲水試驗（WST）、標準化床邊吞咽功能檢查（SSA）、進食評估工具（EAT）-10、電視X線透視吞咽功能檢查（VFSS）評估患者吞咽功能改善的程度。結果 3組患者WST、SSA、EAT-10、VFSS評分在治療前差異均無統計學意義，治療后3組上述指標較治療前均改善，其中聯合組改善較其余2組更明顯（P＜0.05）。結論 辣椒素聯合rTMS較單一使用辣椒素或rTMS能更明顯改善腦卒中后吞咽障礙患者的吞咽功能。

關鍵詞：卒中；辣椒辣素；經顱磁刺激；吞咽障礙；口咽

中圖分類號：R743.3 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20231579

Efficacy of capsaicin combined with repetitive transcranial magnetic stimulation in

patients with dysphagia after stroke

ZHENG Jiqing， LONG Yaobin△， XU Jin

Department of Rehabilitation， the Second Affiliated Hospital， Guangxi Medical University， Nanning 530007， China

△Corresponding Author E-mail： long232316@163.com

Abstract： Objective To investigate the efficacy of capsaicin combined with repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） in the treatment of dysphagia after stroke. Methods A total of 85 stroke patients with dysphagia and no true bulbar palsy were included and divided into 3 groups by random number table method： the capsaicin group （28 cases）， the rTMS group （29 cases） and the capsaicin combined with rTMS group （28 cases）. On the basis of conventional rehabilitation treatment， patients of the capsaicin group were given capsaicin to stimulate oropharynx 3 times a day （30 min before breakfast， lunch and dinner） for 6 days/week. Patients of the rTMS group were given S1 hot spot magnetic stimulation of the primary somatosensory cortex on the healthy side， once a day， 6 times a week， and patients of the capsaicin combined with rTMS group were treated with capsaicin combined with S1 hot spot magnetic stimulation. The treatment course of the 3 groups was 3 weeks. Before and after treatment， patients were evaluated by WST， SSA， EAT-10 and VFSS， respectively， to determine the degree of improvement in their swallowing function. Results There were no significant differences in WST， SSA， EAT-10 and VFSS scores before treatment between the 3 groups， and the above indexes were improved after treatment in the 3 groups. The improvement in the capsaicin combined with rTMS group was more obvious than that of the other 2 groups （P＜0.05）. Conclusion Capsaicin combined with rTMS can significantly improve swallowing function of patients with swallowing disorder after stroke compared with capsaicin or rTMS alone.

Key words： stroke; capsaicin; transcranial magnetic stimulation; deglutition disorders; oropharynx

腦卒中是全球第二大常見死因，37%～78%的卒中患者并發吞咽障礙［1-2］。吞咽障礙會導致住院時間延長，生活質量下降，死亡風險進一步增加［3］。尋找有效的治療方法一直都是康復研究熱點。辣椒素是多通道感覺受體瞬時受體電位香草酸亞型1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）的一種特異性激動劑，辣椒素刺激TRPV1會增加唾液中P物質，誘導中樞源性吞咽，并增強吞咽和咳嗽反射［4-6］。一項Meta分析顯示，重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）可改善腦卒中后患者的整體吞咽功能和日常生活能力，減少誤吸，可接受性好，不良反應輕微［7］。本研究旨在探討辣椒素聯合rTMS治療腦卒中后吞咽障礙患者的臨床療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2022年1月—2023年3月廣西醫科大學第二附屬醫院康復醫學科收治的腦卒中吞咽障礙且無真性球麻痹的患者90例，采用隨機數字表法將患者分成辣椒素組、rTMS組及辣椒素聯合rTMS組（聯合組），每組30例。納入標準：（1）腦卒中經臨床表現、頭顱CT或MRI證實，損傷部位為內囊、基底神經節、小腦、腦橋和中腦。（2）洼田飲水試驗（WST）3級及以上者。（3）患者神志清楚，生命體征平穩。（4）簡易智力測試量表（MMSE）評分≥10分。（5）年齡40～75歲。（6）腦卒中恢復期患者。排除標準：（1）對辣椒素過敏。（2）心、肺、腦、腎等重要臟器功能衰竭。（3）其他器質性口腔疾病。（4）體內置入心臟起搏器或其他金屬植入物。受試者脫落標準：（1）治療過程中出現嚴重不良反應，或病情進展，不宜繼續接受試驗。（2）依從性差，不能遵從安排。（3）由于個人原因要求退出。辣椒素組、rTMS組和聯合組分別有2例、1例、2例中途退出治療，最終納入85例患者。本研究已經我院倫理委員會批準（NO：［KY-0071］），所有患者均簽署知情同意書。3組年齡、性別、病程、治療前MMSE評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 辣椒素組：予常規康復治療（如肢體運動，理療和日常口腔護理）加辣椒素刺激。將0.1 mg辣椒素（純度98%，北京百靈威科技有限公司）溶于0.1 mL無水乙醇后加生理鹽水至25 mL，可配成約150 μmol/L的辣椒素溶液，倒入模具盒中和無菌棉棒一起放置4 ℃冰箱制成冰棉棒備用［6］。具體刺激過程：使用辣椒素冰棉棒刺激患者的口咽部，刺激的具體部位為腭弓、軟腭、舌后部及咽后壁，左右交替刺激，刺激后進行吞咽動作，反復進行，每次10 min，每日3次（餐前30 min）。rTMS組：予常規康復治療加rTMS［5］。采用CCY-Ⅱ型磁刺激治療儀“8”字型線圈（武漢依瑞德醫療設備新技術有限公司）。刺激部位為健側初級軀體感覺皮質S1熱點，將S1熱點定位在初級運動皮質M1熱點后面2 cm處的一條直線旁矢狀線上。將磁刺激器中心置于患者大腦S1表面，與頭皮相切，給予rTMS。刺激參數為5 Hz，間隔時間為10 s，強度為靜息運動閾值的90%，30 min/次，1次/d。治療全過程中患者頭部須保持不動，并觀察患者有無不良反應。聯合組：予常規康復治療、辣椒素刺激以及rTMS，1次/d。3組治療均6 d/周，連續3周。

1.2.2 評估方法 WST［8］：患者取端坐位，觀察患者喝下30 mL溫開水所需時間及嗆咳情況，分1—5級，級別越高，吞咽能力越差。標準化床邊吞咽功能檢查（standardized swallowing assessment，SSA）量表［9］：總分18～46分，分數越低，代表吞咽功能越好。共分3個層次：首先進行初步評價，分數為8～23分，包括8項內容；初步評價后進行第一階段，包括6個項目，分數為5～11分；第一階段中3次吞咽完全正常或至少有2次完全正常，可以進行第二階段的評估，包括5個項目，分數為5～12分。進食評估工具（eating assessment tool，EAT）-10［10］：該量表包括10條項目，每條項目從輕到重分成0～4分，讓患者根據自身情況自行評分，分數越大，吞咽功能越差。電視X線透視吞咽功能檢查（video fluoroscopic swallow study， VFSS）［11］：吞咽造影檢查前食團準備，1號食物，100 mL混合液（體積比，碘海醇∶水=1∶1）；2號食物，100 mL混合液+1.5 g舒食素（NUTRI Co.，Ltd）；3號食物，100 mL混合液+3 g舒食素；4號食物，面包若干（使用時放到1號食物沾濕）。造影檢查順序：2號食物→1號食物→3號食物→4號食物，一口量為：1 mL、3 mL、5 mL、10 mL，先從小量開始，逐漸加量。患者體位：常規檢查體位為側位檢查，主要觀察患者口腔期、咽腔期和食管期食團的殘留和肌肉的收縮情況；吞咽造影顯示范圍：造影時將顯影食團的編號放在X線機檢查臺相應位置，并在影像上可看到，同時采用吞咽時的動態錄像和吞咽后發聲時的靜態雙對比點片攝影。見圖1。根據VFSS的視頻圖像，采用視頻吞咽造影功能障礙量表評估，該量表共計14條項目，總分為0～100分，分數越低，吞咽功能越好。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行數據分析，計數資料采用例表示，組間比較采用χ2檢驗。符合正態分布的計量資料以[x] ±s表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，多組間比較方差齊時采用單因素方差分析，組間多重比較采用LSD-t檢驗；方差不齊時采用Kruskal-Wallis H檢驗，組間多重比較采用Kruskal-Wallis單因素ANOVA檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者WST比較 治療前3組WST比較差異無統計學意義（χ2=0.246，P＞0.05）；治療后，聯合組較其余2組效果更優（χ2=7.211，P＜0.05）；3組WST分級均較治療前下降（P＜0.01），見表2。

2.2 3組患者SSA比較 治療前3組患者SSA評分比較差異無統計學意義（F=0.668，P＞0.05）；治療后，3組SSA評分差異有統計學意義（χ2=8.109，P＜0.01），聯合組較其余2組改善更明顯（P＜0.05），3組患者SSA評分均較治療前下降（P＜0.01），見表3。

2.3 3組患者EAT-10比較 治療前3組患者EAT-10評分差異無統計學意義（F=0.104，P＞0.05）；治療后，組間差異有統計學意義（F=4.431，P＜0.05），聯合組改善較其余2組更明顯（P＜0.05），3組患者EAT-10評分均較治療前下降（P＜0.01），見表4。

2.4 3組患者VFSS比較 治療前3組患者VFSS評分差異無統計學意義（F=0.369，P＞0.05）；治療后，3組VFSS評分組間差異有統計學意義（F=4.121，P＜0.05），聯合組較其余2組改善更明顯（P＜0.01），3組VFSS評分均較治療前下降（P＜0.01），見表5。

3 討論

吞咽是一個復雜的神經源性感覺運動過程，包括吞咽啟動和吞咽運動。在吞咽啟動時，口咽部的感覺纖維對壓力、溫度以及化學物質做出反應后向5對顱神經發送味覺和感覺信息，這些信息被傳送到腦干的相應核團，包括孤束核內部和周圍的背側區域，疑核周圍的腹側區域［12］。在吞咽運動過程中，大腦皮質激活下游纖維，通過內囊和丘腦到達延髓吞咽中心，產生口腔咀嚼和吞咽運動。腦卒中后大腦神經結構受損，導致腦干吞咽中樞、基底節、與吞咽支配相關的神經等環節損傷，由此造成吞咽障礙。此外，腦卒中損傷越嚴重，吞咽的恢復就越困難［13］。

辣椒素是一種極度辛辣的香草酰胺類生物堿，首次于1876年由Tresh分離出來并為之命名［14］。Alawi等［15］研究表明采用辣椒素冷刺激口咽部可以增強和改變吞咽動作，提高吞咽能力。Ebihara等［16］發現天然辣椒素類物質可以增加食管蠕動的幅度和速度，可作為TRPV1激動劑，成為治療吞咽障礙患者的安全有效的替代方法。Cui等［6］發現辣椒素聯合冰刺激有利于吞咽障礙患者吞咽功能的恢復，應納入臨床應用。本研究發現使用辣椒素干預后，VFSS檢查發現與治療前相比，患者吞咽功能得到改善。這與既往研究結果一致。辣椒素的可能作用機制：首先，辣椒素刺激調控口腔和咽黏膜神經的感覺c纖維，其將來自口咽和下咽的輸入信息傳遞到感覺皮質［17］；其次，辣椒素激活神經反饋回路和腦干吞咽中樞，可能會恢復島葉皮質的功能，誘導皮質神經可塑性，從而有利吞咽功能的恢復［18］。另外，還有研究發現，辣椒素可增加唾液中的物質P，這是一種神經肽，可增強吞咽和咳嗽反射［19］。

本研究采用rTMS干預后經WST、SSA、EAT-10和VFSS評估發現，各評分均較治療前降低，提示腦卒中吞咽障礙患者的吞咽功能較治療前改善。口腔期的功能活動為大腦皮質控制下的隨意運動，食物在口腔推送過程中需要認知功能的參與，而rTMS刺激可改善患者的認知功能［20］。Cabib等［21］的研究發現，使用rTMS刺激S區時可激活感覺皮質的興奮性，增強咽部感覺傳導，并且能增強運動皮質的興奮性，其可能與吞咽相關環路的激活相關，從而改善吞咽功能。

本研究采用辣椒素聯合rTMS干預，臨床效果優于單獨治療。辣椒素聯合rTMS干預協同作用促進患者吞咽障礙的恢復。兩者協同的作用機制：（1）辣椒素通過直接刺激口腔和咽黏膜的三叉神經、舌咽神經和迷走神經的感覺c纖維，將口腔和下咽部的輸入信息傳遞到感覺皮質，從而調控吞咽功能［17］。（2）rTMS刺激的部位為大腦皮質的初級感覺皮質，通過激活感覺皮質的興奮性，間接增強咽部感覺傳導，從而改善吞咽功能［20］。因此，辣椒素聯合rTMS的直接和間接的協同作用可以加快患者吞咽中樞神經通路的恢復，加強與吞咽相關神經突觸的重塑能力，促進吞咽功能恢復，提高了臨床治療效果。

本研究表明，辣椒素與rTMS聯合能更好地促進腦卒中后吞咽障礙患者吞咽功能的恢復，且該方法既無創又綠色經濟，值得臨床推廣使用。但本研究所納入的樣本量較小，因此還需多中心、大樣本的臨床研究進一步驗證，以利于進一步推廣該治療手段。

參考文獻

［1］ WANG Y，XU L，WANG L，et al. Effects of transcutaneous neuromuscular electrical stimulation on post-stroke dysphagia：a systematic review and meta-analysis［J］. Front Neurol，2023，14：1163045. doi：10.3389/fneur.2023.1163045.

［2］ 肖雨倩，孫可心，萬俊，等. RNA m6A甲基化在卒中后認知障礙中的研究進展［J］. 天津醫藥，2024，52（3）：331-336. XIAO Y Q，SUN K X，WANG J，et al. Research progress of RNA m6A methylation in post-stroke cognitive impairment［J］. Tianjin Med J，2024，52（3）：331-336. doi：10.11958/20230780.

［3］ CHENG I，HAMAD A，SASEGBON A，et al. Advances in the treatment of dysphagia in neurological disorders：a review of current evidence and future considerations［J］. Neuropsychiatr Dis Treat，2022，18：2251-2263. doi：10.2147/NDT.S371624.

［4］ YANG C W，CHEN R D，FENG M T，et al. The therapeutic effect of capsaicin on oropharyngeal dysphagia：a systematic review and meta-analysis［J］. Front Aging Neurosci，2022，14：931016. doi：10.3389/fnagi.2022.931016.

［5］ BRAGA FERREIRA L G，FARIA J V，DOS SANTOS J，et al. Capsaicin：TRPV1-independent mechanisms and novel therapeutic possibilities［J］. Eur J Pharmacol，2020，887：173356. doi：10.1016/j.ejphar.2020.173356.

［6］ CUI F，YIN Q，WU C，et al. Capsaicin combined with ice stimulation improves swallowing function in patients with dysphagia after stroke：a randomised controlled trial［J］. J Oral Rehabil，2020，47（10）：1297-1303. doi：10.1111/joor.13068.

［7］ XIE Y L，WANG S，JIA J M，et al. Transcranial magnetic stimulation for improving dysphagia after stroke：a meta-analysis of randomized controlled trials［J］. Front Neurosci，2022，16：854219. doi：10.3389/fnins.2022.854219.

［8］ OSAWA A，MAESHIMA S，TANAHASHI N. Water-swallowing test： screening for aspiration in stroke patients［J］. Cerebrovasc Dis，2013，35（3）：276-281. doi：10.1159/000348683.

［9］ CHRISTENSEN M，TRAPL M. Development of a modified swallowing screening tool to manage post-extubation dysphagia［J］. Nurs Crit Care，2018，23（2）：102-107. doi：10.1111/nicc.12333.

［10］ BARTETT R S，KENZ M K，WAYMENT H A，et al. Correlation between EAT-10 and aspiration risk differs by dysphagia etiology［J］. Dysphagia，2022，37（1）：11-20. doi：10.1007/s00455-021-10244-0.

［11］ KIM D H，CHOI K H，KIM H M，et al. Inter-rater reliability of videofluoroscopic dysphagia scale［J］. Ann Rehabil Med，2012，36（6）：791-796. doi：10.5535/arm.2012.36.6.791.

［12］ MALANDRAKI G A，JOHNSON S，ROBBINS J. Functional MRI of swallowing：from neurophysiology to neuroplasticity［J］. Head Neck，2011，33 Suppl 1（1）：S14-20. doi：10.1002/hed.21903.

［13］ IM S，HAN Y J，KIM S H，et al. Role of bilateral corticobulbar tracts in dysphagia after middle cerebral artery stroke［J］. Eur J Neurol，2020，27（11）：2158-2167. doi：10.1111/ene.14387.

［14］ FERNANDES E S，CERQUEIRA A R，SOARES A G，et al. Capsaicin and its role in chronic diseases［J］. Adv Exp Med Biol，2016，929：91-125. doi：10.1007/978-3-319-41342-6_5.

［15］ ALAWI K，KEEBLE J. The paradoxical role of the transient receptor potential vanilloid 1 receptor in inflammation［J］. Pharmacol Ther，2010，125（2）：181-195. doi：10.1016/j.pharmthera.2009.10.005.

［16］ EBIHARA T，TAKAHASHI H，EBIHARA S，et al. Capsaicin troche for swallowing dysfunction in older people［J］. J Am Geriatr Soc，2005，53（5）：824-828. doi：10.1111/j.1532-5415.2005.53261.x.

［17］ WANG Z，WU L，FANG Q，et al. Effects of capsaicin on swallowing function in stroke patients with dysphagia：a randomized controlled trial［J］. J Stroke Cerebrovasc Dis，2019，28（6）：1744-1751. doi：10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.02.008.

［18］ ORTEGA O，ROFES L，MARTIN A，et al. A comparative study between two sensory stimulation strategies after two weeks treatment on older patients with oropharyngeal dysphagia［J］. Dysphagia，2016，31（5）：706-716. doi：10.1007/s00455-016-9736-4.

［19］ CHAO W，YOU-QIN M，HONG C，et al. Effect of capsaicin atomization on cough and swallowing function in patients with hemorrhagic stroke：a randomized controlled trial［J］. J Speech Lang Hear Res，2023，66（2）：503-512. doi：10.1044/2022_JSLHR-22-00296.

［20］ 張曉凌，唐志明，毛立亞，等. 針刺聯合重復經顱磁刺激對腦卒中后口腔期吞咽障礙的影響［J］. 中華物理醫學與康復雜志，2019，41（4）：257-260. ZHANG X L，TANG Z M，MAO L Y，et al. Acupuncture amplifies the effectiveness of transcranial magnetic stimulation in treating post-stroke dysphagia［J］. Chinese Journal of Physical Medicine and Rehabilitation，2019，41（4）：257-260. doi：10.3760/cma.j.issn.0254-1424.2019.04.004.

［21］ CABIB C，NASCIMENTO W，ROFES L，et al. Short-term neurophysiological effects of sensory pathway neurorehabilitation strategies on chronic poststroke oropharyngeal dysphagia［J］. Neurogastroenterol Motil，2020，32（9）：e13887. doi：10.1111/nmo.13887.

（2023-12-15收稿 2024-04-12修回）

（本文編輯 李志蕓）