ASIC1a介導類風濕關節炎軟骨細胞損傷機制的研究進展

摘要：類風濕關節炎（RA）是臨床難治性自身免疫性疾病，骨破壞是RA中晚期的主要病理特征。酸敏感離子通道1a（ASIC1a）是細胞外H+激活的陽離子通道家族的一員，可將細胞外微環境的低pH信號傳遞至細胞內，激活下游信號通路，誘導一系列的病理變化。ASIC1a在RA發病中具有關鍵的作用，可促進關節炎癥、滑膜增生、骨及關節軟骨的破壞，在RA病理過程中具有重要意義。就ASIC1a的分子特性進行概述，并重點關注其改善RA軟骨損傷的可能機制，為治療RA提供新的思路。

關鍵詞：關節炎，類風濕；軟骨細胞；酸敏感離子通道；細胞凋亡；細胞外酸化

中圖分類號：R593.22 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20240017

Research progress on the mechanism of ASIC1a-mediated chondrocyte injury in

rheumatoid arthritis

ZHONG Yumei1， ZHOU Haiyan2， ZHANG Min1△

1 Chengdu First People’s Hospital /Chengdu Integrated TCM amp; Western Medicine Hospital Affiliated to Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610041， China; 2 College of Acupuncture and Massage， Chengdu University of

Traditional Chinese Medicine

△Corresponding Author E-mail： 1079954892@qq.com

Abstract： Rheumatoid arthritis （RA） is a clinically refractory autoimmune disease. The destruction of bone and articular cartilage is a key pathological feature in the middle and late stages of RA. Acid-sensing ion channel 1a （ASIC1a） is a member of extracellular H+ activated cation channel family， which can transmit low pH signal from extracellular microenvironment into cells， activate downstream pathways and induce a series of pathological changes. New evidence shows that ASIC1a plays a key role in the pathogenesis of RA， promoting joint inflammation， synovial hyperplasia and the destruction of bone and articular cartilage， which is of great significance in the pathological process of disease. In this paper， the molecular characteristics of ASIC1a are briefly reviewed， and the possible mechanism of ASIC1a to improve cartilage injury of RA is emphasized， so as to provide new ideas for the treatment of RA.

Key words： arthritis， rheumatoid; chondrocytes; acid sensing ion channels; apoptosis; extracellular acidification

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是臨床難治性自身免疫疾病，中晚期出現骨及關節軟骨的破壞，進而導致關節畸形和功能喪失［1］。細胞外酸化是炎癥部位的一種新的危險信號，它可以調節炎癥、免疫反應等過程［2］。研究發現，RA患者的關節滑膜液pH值呈弱酸性，酸性環境對關節軟骨的代謝和損傷具有重要影響［3］。酸敏感離子通道（acid-sensing ion channels，ASICs）是一類細胞外H+激活的陽離子通道，作為細胞膜上的酸受體，將細胞外微環境的低pH信號傳遞至細胞內，激活下游信號通路，誘導一系列的病理變化［4］。研究表明，ASIC1a在佐劑關節炎（adjuvant arthritis，AA）模型大鼠滑膜組織和關節軟骨的表達顯著增加，抑制ASIC1a表達可控制體內關節炎癥的發展，防止軟骨和骨的破壞［5］。因此，ASIC1a可能是RA的潛在治療靶點。本文介紹ASIC1a的分子特性，并討論RA中的細胞外酸化，以及酸性條件下ASIC1a介導RA軟骨細胞損傷的可能機制。

1 細胞外酸化與RA

細胞內外微環境的穩態平衡是維持機體正常運轉的重要條件。在機體內，大量的酸堿緩沖因子，如CO32-/HCO3-、HPO42-/H2PO4-等使得細胞外基質的pH值保持在7.4左右，維持正常功能穩態。然而多種自身免疫性疾病，如RA、系統性紅斑狼瘡等均可導致細胞內外酸堿平衡紊亂，低pH微環境是慢性炎癥的重要特征［6］。過多的酸性物質，如H+、HCO3-等堆積可導致細胞外酸化，這種狀態在多數情況下存在不良的后果［7］。

1.1 RA細胞外酸化的分子機制 局部微環境的酸化是炎癥病理條件下的一個特征性改變。研究表明，細胞外酸化與炎癥、缺氧、缺血等過程有關［8-10］。炎癥細胞浸潤是RA關節的主要病理表現之一，細胞外pH值的降低是由炎癥區域免疫細胞的廣泛浸潤和激活引起的，炎癥細胞中的糖酵解代謝率隨著對能量和氧氣需求的增加而增強。分泌的乳酸在細胞外空間積累，從而導致酸性微環境［2］。RA關節腔內大量異常增殖的細胞會過度消耗氧氣，造成關節腔內特有的缺氧環境，缺氧狀態下發生脂肪酸代謝向糖酵解轉變可產生過量乳酸，引起細胞外pH值下降［11］。

1.2 細胞外酸化對RA的影響 酸性微環境已被證明可以調節各種類型細胞的促炎或抗炎反應，包括環氧化酶-2表達、前列腺素合成和細胞因子表達，從而加劇或改善炎癥［12］。研究表明，細胞外酸化通過誘導中性粒細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞的活化促進炎癥反應；亦可通過調節細胞遷移和吞噬促進炎癥細胞對病原體的防御［13-15］。與生理pH值環境相比，酸性微環境下的巨噬細胞胱天蛋白酶（caspase）-1加工和白細胞介素（IL）-1β分泌增加［16］。炎癥期間的細胞外酸化促進細胞內pH值降低和氯離子通道轉位到質膜中，以氯離子通道蛋白-1依賴的方式增加NOD樣受體熱蛋白結構域蛋白3（NLRP3）形成和激活的敏感性，從而加重炎癥反應［2］。

細胞外酸化是調節骨細胞功能的微環境因子，在骨重塑過程中不可或缺。研究發現，暴露于酸性環境下的骨細胞硬化蛋白分泌增強，提示腫瘤骨轉移、糖尿病或破骨細胞骨吸收引起的全身或局部酸化可能抑制成骨細胞的骨形成［17-18］。骨細胞硬化蛋白由Sost基因編碼，是具有抑制骨形成作用的糖蛋白。組蛋白脫乙酰基酶5（HDAC5）是肌細胞增強因子2C驅動的骨細胞（Ocy454）Sost表達的負調控因子［19］。研究發現，細胞外酸化降低了Ocy454細胞中HDAC5的核分布；此外，研究人員將Ocy454細胞暴露于酸性培養基后，細胞內Ca2+增加，同時鈣調蛋白依賴性蛋白激酶（CaMK）Ⅱ抑制劑下調Sost的表達，表明細胞外酸化可能通過CaMKⅡ磷酸化抑制HDAC5的核外易位，從而降低骨硬化蛋白的產生［20］。

2 ASICs在RA中的作用

2.1 ASICs的生物學特性 ASICs屬于上皮鈉通道（ENaC）/降解蛋白（DEG）超家族。其廣泛表達于神經系統和心血管系統、免疫細胞和上皮細胞等多種組織和細胞中［21-22］。迄今為止，在嚙齒類動物和人類中至少鑒定出4種基因（ACCN1、ACCN2、ACCN3、ACCN4）編碼的7個ASIC亞基。所有ASIC亞型都具有與上皮鈉通道家族相同的拓撲結構，ASIC的細胞外環作為一個指定的“酸性口袋”，起著pH傳感器的作用，可將細胞外微環境的低pH信號傳遞至細胞內，激活下游信號通路，誘導一系列的生理和病理變化［23］。

2.2 ASIC1a與RA RA的病理特征包括滑膜炎癥、血管翳形成，進而出現軟骨和骨組織的逐漸破壞。研究指出，RA疾病的發生發展與ASIC1a的異常激活有關，ASIC1a在RA患者滑膜組織和AA模型大鼠滑膜中滑膜成纖維細胞（rheumatoid arthritis synovial fibroblasts，RASFs）的表達顯著增加，使用PcTX-1（ASIC1a抑制劑）或ASIC1a-shRNA特異性阻斷ASIC1a可明顯抑制RASFs的增殖，起到治療RA的作用［24］。與其他ASIC亞基相比，ASIC1a不僅可滲透Na+，而且還介導細胞外Ca2+內流。Ca2+作為細胞內的第二信使，與RA的滑膜炎癥密切相關［25］。ASIC1a在RA模型體內外表達均顯著增加，ASIC1a激活后通過介導RASFs中Ca2+內流顯著增強了趨化因子配體5（regulated on activation normal T cell expressed and secreted，RANTES）的表達，在ASIC1a過表達后，炎性細胞因子RANTES、可溶性腫瘤壞死因子受體Ⅰ（sTNF RⅠ）、巨噬細胞炎性蛋白1α、IL-8、sTNF RⅡ和細胞間黏附分子1（ICAM-1）在RASFs中表達上調，其中RANTES表達增加最為明顯［26］。

研究發現，ASIC1a為介導RA關節軟骨破壞的關鍵分子，與正常大鼠相比，ASIC1a在AA模型大鼠的關節軟骨細胞中高表達［27］。ASIC1a作為H+激活的Ca2+通道，通過介導細胞外Ca2+內流，誘導大鼠軟骨細胞凋亡，從而導致關節軟骨損傷；非選擇性ASIC抑制劑阿米洛利可顯著改善AA大鼠的足部腫脹和關節損傷，這一過程與抑制ASIC1a激活介導的Ca2+內流有關［28］。在體內ASIC1特異性抑制劑PCTX-1對大鼠關節軟骨有明顯的保護作用［29］。

此外，ASIC1a已被證明與RA患者關節滑膜血管翳的形成有關。RA中激活的ASIC1a可調節細胞中血管內皮生長因子（VEGF）分泌。缺氧是炎癥反應過程中VEGF釋放的主要原因。缺氧不僅可以導致ASIC1a的膜定位上調，還可以增強ASIC1a的功能［30］。在腦缺血的研究中，PCTX-1預處理可減少缺氧引起的神經元損傷，這表明缺氧不僅為ASIC1a的激活提供了條件，而且與ASIC1a具有重要的協同作用［31］。研究表明，細胞外酸化誘導RASF通過ASIC1a釋放VEGF，并參與血管生成過程［32］。此外，ASIC1a激活的活化T細胞核因子3（NFATc3）可通過調節RANTES的分泌來影響RA炎癥的發展和血管生成［26］。

3 細胞外酸化條件下ASIC1a介導RA軟骨細胞損傷機制

進行性骨及軟骨下骨侵蝕是RA中晚期的關鍵病理特征。軟骨細胞是軟骨中唯一的細胞，也是產生和維持軟骨基質的細胞類型。軟骨是滑膜關節的關鍵組成部分，含有多種基質蛋白。此外，軟骨細胞還能合成潤滑素/蛋白聚糖-4（PRG4），這種糖蛋白具有多種功能，包括邊界潤滑及減少軟骨表面之間的摩擦。在炎癥過程中，軟骨細胞產生的細胞外基質發生分解和釋放，因此可在外周循環中檢測到，其在血液循環中的水平反映了軟骨破壞的程度［20］。

3.1 調控RA軟骨細胞凋亡 軟骨損傷程度與軟骨細胞凋亡呈正相關［33］。軟骨細胞凋亡是RA進行性軟骨變性的特征之一，參與RA關節損傷［34］。阿米洛利可以在體外抑制酸誘導的大鼠關節軟骨細胞凋亡，且呈劑量依賴性，其可通過調節Bcl-2家族mRNA的表達和細胞外酸誘導的軟骨細胞中caspase-3/9的活性，增加抗凋亡能力和下調促凋亡因子來保護酸誘導的大鼠關節軟骨細胞凋亡［35］。敲除ASIC1基因小鼠模型組中軟骨細胞的凋亡水平低于野生型小鼠模型組；此外，敲除ASIC1可下調AA模型小鼠血清中高表達的炎性細胞因子IL-1β和腫瘤壞死因子（TNF）-α的水平［36］。

炎性細胞因子水平的變化與RA滑膜炎癥和骨破壞的病理過程密切相關。在IL-1β和TNF-α的作用下，關節軟骨細胞中ASIC1a mRNA和蛋白的表達以劑量和時間依賴性的方式顯著增加；IL-1β和TNF-α預處理可顯著增加細胞內Ca2+濃度，上調caspase-3/9的表達水平和酸刺激下軟骨細胞凋亡水平，這些作用可被ASIC1a抑制劑PCTX-1所逆轉［37］。

線粒體應激是介導細胞死亡的關鍵致病因素。Ca2+超載是線粒體應激的主要原因之一。細胞外酸化通過ASIC1a介導的軟骨細胞Ca2+內流誘導線粒體應激。當線粒體應激反應突破閾值時，導致細胞色素C、凋亡誘導因子、caspase-9等凋亡因子從線粒體膜間隙向細胞質釋放，觸發細胞凋亡。酸刺激的軟骨細胞線粒體應激蛋白HSP10、絲氨酸水解酶（ClpP）、線粒體離子肽酶1（LONP1）的表達增加，線粒體活性氧水平升高，軟骨細胞線粒體膜電位降低，線粒體結構受損，而雌激素可通過調節大鼠軟骨細胞ASIC1a的活性來保護酸刺激誘導的線粒體應激［38］。

3.2 介導RA軟骨細胞焦亡 焦亡是一種促炎程序性細胞死亡，其特征是caspase-1激活和促炎細胞因子IL-1β和IL-18分泌。焦亡與先天免疫系統密切相關，并涉及到被稱為炎癥小體的多蛋白復合物的激活。炎癥小體是一個位于細胞質中的大型多蛋白復合體，其主要功能是激活caspase-1，并進一步促進IL-1β和IL-18的裂解和成熟。基于此，研究發現NLRP3、caspase-1、ASIC1a和IL-18在AA大鼠關節中表達上調，然而這些變化可被ASIC1a抑制劑阿米洛利所逆轉；與此同時，細胞外酸中毒（pH 6.0）的細胞高表達上述因子，PCTX-1和鈣螯合劑BAPTA-AM抑制了該作用，逆轉了細胞外酸化對關節軟骨細胞的影響［28］。這些結果表明，ASIC1a介導AA大鼠軟骨細胞焦亡，這一機制可能與ASIC1a上調NLRP3表達有關。另一研究顯示，酸性條件下，鈣蛋白酶、鈣調神經磷酸酶、NLRP3、ASC和caspase-1的mRNA和蛋白表達呈時間依賴性增加，抑制ASIC1a可降低軟骨細胞焦亡，同時降低關節軟骨細胞中IL-1β、鈣蛋白酶-2（calpain-2）、鈣調神經磷酸酶和NLRP3的表達；此外，calpain-2或鈣調磷酸酶的抑制也可導致細胞焦亡、IL-1β水平和NLRP3蛋白表達降低［27］。這些結果表明細胞外酸化誘導ASIC1a激活可觸發大鼠關節軟骨細胞焦亡，其機制可能與calpain-2/鈣調磷酸酶通路的激活有關。

3.3 促進RA軟骨細胞自噬 自噬在RA的調節中起著至關重要的作用。研究表明，pH 6.0酸化刺激可明顯增加大鼠關節軟骨細胞內Ca2+的濃度，且自噬標志物微管相關蛋白輕鏈（LC）3B-Ⅱ和Beclin1蛋白表達均明顯升高，同時酸化刺激能引起ASIC1a和磷酸化的腺苷酸活化蛋白激酶（p-AMPK）表達水平增高，BAPTA-AM能明顯減弱細胞外酸化誘導的軟骨細胞自噬作用［39］。Hang等［40］發現用雌二醇治療酸中毒損傷的關節軟骨細胞可降低ASIC1a的表達和自噬水平；此外，雌二醇處理減輕了AA大鼠軟骨損傷癥狀，通過磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白（PI3K-AKT-mTOR）自噬通路降低了ASIC1a的表達，而選擇性ASIC1a阻斷劑PCTX-1降低了軟骨細胞的自噬水平。

3.4 參與RA軟骨細胞基質代謝 軟骨細胞代謝異常與RA關節軟骨破壞密切相關。軟骨細胞可以合成膠原蛋白、蛋白多糖和其他細胞外基質蛋白，并分泌多種炎性因子。在病理狀態下，軟骨細胞的基質代謝異常會導致關節軟骨結構和功能的喪失。RNA-seq轉錄組分析證實，細胞外酸化可使骨關節炎大鼠軟骨細胞中的基質金屬蛋白酶（MMP）基因過表達［41］。體內分析表明，Nesfatin-1通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）/細胞外信號調節激酶（ERK）和核因子（NF）-κB通路降低酸刺激的軟骨細胞ASIC1a蛋白水平，改善AA大鼠軟骨細胞的降解［5］。Sun等［42］研究發現，ASIC1a介導了細胞外酸誘導的大鼠關節軟骨細胞中糖胺多糖、羥脯氨酸、MMP-2/9和基質金屬蛋白酶組織抑制因子-1/2表達的降低，同時ASIC1a激活了大鼠關節軟骨細胞中Ca2+依賴的ERK/c-fos和p38 MAPK/c-jun信號通路，而阻斷ASIC1a可以增加軟骨細胞細胞外基質的合成，從而恢復MMPs和基質金屬蛋白酶組織抑制因子的代謝平衡，減輕RA關節軟骨破壞。

4 小結

ASIC1a作為細胞膜上的酸感受器，可促進炎癥、滑膜增生、關節軟骨和骨破壞，導致RA的進展。在抑制ASIC1a的情況下，這些病理表現被顯著減弱，ASIC1a可能是RA治療的一個新靶點。通過阻斷ASIC1a來改善RA軟骨損傷的機制可能與減少關節軟骨細胞的凋亡、焦亡、自噬以及軟骨細胞基質代謝有關。該機制需要在RA患者中進一步研究，來全面探索ASIC1a對RA的治療潛力。

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（2024-01-03收稿 2024-01-23修回）

（本文編輯 李志蕓）