Fas/FasL對糖尿病心肌病的影響

王玲玲　李敏　李曉琳

[摘要] 糖尿病心肌病（DCM）是指排除了高血壓性心臟病、冠狀動脈粥樣硬化心臟病、心臟瓣膜病及其他心臟病變所致的心肌損傷后診斷的一種特異性心肌病變。心肌細胞凋亡為其重要的發病機制，晚期主要表現為心室重塑和心臟功能障礙。Fas/FasL是重要的凋亡信號通路，主要是Fas/FasL為主的膜受體通路作用于細胞凋亡過程，在糖尿病的形成過程中起有重要作用，從而對糖尿病心肌病產生影響。本文闡述了Fas/FasL在DCM病理、生理中的作用，以及對未來治療DCM的展望。

[關鍵詞] 糖尿病心肌病；細胞凋亡；Fas；FasL

[中圖分類號] R587.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2015）06（c）-0014-03

[Abstract] Diabetic cardiomyopathy（DCM） is a specific cardiomyopathy which ruled out myocardial injury caused by hypertensive heart diease，coronary heart disease，and other cardiac lesions.The main manifestations are ventricular remodeling and cardiac dysfunction，and is closely related to the apoptosis of myocardial cells.In the process of cell apoptosis，Fas/FasL is one of the most important apoptosis signaling pathways， mainly of Fas/FasL membrane receptor pathway effect in process of apoptosis and plays an important role in the formation process of diabetes， so as to impact the DCM. This paper described the role of Fas/FasL in the pathophysiology of DCM and the outlook for the future treatment of DCM.

[Key words] Diabetic cardiomyopathy；Apoptosis；Fas；FasL

糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是指排除了高血壓性心臟病、冠狀動脈粥樣硬化心臟病、心臟瓣膜病及其他心臟病變所致的心肌損傷后診斷的一種特異性心肌病變，是由糖尿病引起的一種心臟結構和功能障礙[1]。DCM早期表現為心肌細胞肥大和舒張功能不全，其后出現心室壁增厚、心肌細胞發生凋亡，最終出現收縮功能不全，且易并發心律失常、心力衰竭，甚至發生心源性猝死[2-3]。研究結果[4-5]提示，特異性心肌病變的存在是糖尿病患者死亡的主要原因之一。DCM的主要特點為心肌細胞凋亡明顯增加，而早期細胞凋亡、信號轉導改變及基因表達異常為心肌對糖尿病的急性反應[6-7]，晚期出現左室增大、舒張和收縮功能障礙以及射血分數（EF）下降[8-9]，最終導致糖尿病患者死亡。最近研究[10]發現，糖尿病心肌的破壞中存在細胞凋亡，Fas/FasL是最重要的凋亡信號通路，主要是Fas/FasL為主的膜受體通路作用于細胞凋亡過程中，在DCM過程中發揮著重要作用。研究[11]表明，治療DCM的方法之一是抑制心肌細胞凋亡，并能阻止心臟衰竭的進一步發展。本文就Fas/FasL和DCM的關系進行綜述。

1 Fas/FasL概述

1.1 Fas的結構和功能

Fas是腫瘤壞死因子受體（tumor necrosis factor receptor，TNFR）以及神經生長因子受體（nerve growth factor receptor，NGFR）的家族成員之一，又稱之為APO-1。Fas的基因在人體第10對染色體上，是多種細胞上的膜蛋白，包括325個氨基酸。在其胞漿區有一段死亡功能域，由80個氨基酸組成，且位于C-末端。其功能是將細胞外的死亡相關信號傳到細胞內，最終導致細胞的凋亡。在目前發現的促細胞凋亡因子中，Fas基因最為重要，死亡受體途徑、內質網凋亡途徑、線粒體凋亡途徑以及Fas凋亡誘導因子誘導的非Caspase依賴性途徑為其發揮凋亡作用的重要途徑[12]。

1.2 FasL結構和功能

FasL基因也屬于TNFR和NGFR超家族成員之一，位于人體第1對染色體上，包括218個氨基酸，也是位于細胞膜表面的膜蛋白的一種，且在胞漿含有部分“死亡”決定點，FasL是死亡因子，而Fas是FasL的受體，Fas與FasL或抗Fas抗體結合后轉導細胞凋亡信號[13]。

1.3 Fas/FasL相互作用

細胞凋亡也稱細胞程序性死亡或細胞自殺，是指局部環境生理或病理性變化引起的、由自身內部機制調節的一種主動的、按一定程序進行的自發性死亡方式[14]，其中Fas介導細胞凋亡的調控途徑屬于死亡受體途徑[15]。當Fas與FasL結合后，體內多種蛋白酶或者內源性核酸酶可以被激活，這些酶包括白介素-1、β-轉換酶、神經鞘磷脂酶及酪氨酸蛋白激酶等，使Fas死亡域自聚或者交聯，最終使表達Fas基因的細胞發生凋亡。其凋亡的途徑包括相鄰細胞的Fas與FasL結合，使其一方或者雙方發生細胞凋亡，使FasL陽性細胞凋亡通過分泌可溶性FasL，靶細胞同時表達Fas與FasL介導細胞自身凋亡。

2 Fas/FasL與糖尿病

1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）又名胰島素依賴性糖尿病或青少年糖尿病，其胰島素活性絕對或相對不足，考慮與T細胞介導的胰腺β細胞的損傷有關。關于Fas/FasL介導的細胞毒對胰島β細胞的破壞作用，已有多項研究[16]報道。在胰島β細胞受損的過程中，其可能的發病機制為Fas依賴的細胞毒途徑。Itoh等[17]發現，利用不表達Fas的非肥胖性糖尿病淋巴增殖鼠模型的研究中表明，Fas/FasL介導的細胞毒作用于胰島細胞損傷，其在胰島素依賴性糖尿病的發病過程中是必需的。研究[18]表明，Fas/FasL介導胰腺β細胞溶解相關的機制有許多，但仍未發現有力的證據。Su等[19]用動物模型實驗證實，用NOD鼠與FasL突變鼠雜交，最終不能進展為T1DM，其機制是減少T細胞膜上FasL的功能性表達，另NOD鼠突變后減弱了FasL介導的溶細胞活性，考慮是由Fas缺乏導致的。

糖尿病患者β細胞凋亡可能為T淋巴細胞上的FasL與表達Fas的β細胞相互作用，胰腺β細胞通過殺死自身或者其它表達Fas/FasL的β細胞，使胰腺β細胞凋亡，最終導致T1DM。另有研究[20]表明，使NOD鼠胰腺β細胞表達FasL后可加快T1DM的發生，細胞因子誘導胰腺β細胞表面的FasL基因的表達可發生T1DM。

3 Fas/FasL與心肌細胞凋亡

DCM的病理生理改變是在氧化應激的基礎上出現心肌細胞凋亡、炎性反應增加、細胞內皮功能紊亂等[21]，其始發因素為心肌細胞能量代謝紊亂，包括游離脂肪酸堆積、糖及乳酸代謝減少和人體內穩態失去平衡等。近年來，在DCM的發生、發展過程中，心肌細胞凋亡在其中所發揮的作用越來越受到重視。心肌細胞凋亡的發病機制已被許多研究證實，病理性心肌細胞凋亡的現象存在于多種心血管疾病中。2004年Backlund等[22]通過動物模型試驗認為，糖尿病心肌細胞凋亡和心肌細胞肥厚、心力衰竭相關，其試驗為被鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠存在著心肌細胞的凋亡。其中，配體為腫瘤壞死因子的TNF家族受體信號通路，Fas/FasL與其細胞表面的受體結合使細胞發生凋亡，其機制是激活凋亡蛋白酶，使凋亡細胞的形態學以及生化發生直接或者間接的改變。

當Fas與Fas配體或者抗Fas抗體相結合后，胞質內Fas關聯蛋白（FADD）的DD與胞漿區DD結合，其機制是通過自身三聚化使胞質內的Fas關聯蛋白發生構象的變化，啟動下游的Caspase發生活化以及引起Caspase-8活化，此時N-末端的死亡效應子功能域暴露出來，從而介導了細胞的凋亡[23]。Sun等[24]通過實驗發現，TIPE2通過與Caspase-8結合，且使活化蛋白-1、NF-κB的活化受到抑制，最終Fas參與誘導細胞的凋亡。

此外，另有研究[25]發現，Fas傳遞凋亡信號與神經鞘磷脂（SM）途徑介導的凋亡信號的傳導有關，具體機制為Fas被激活后使胞內的SM活化并水解，產生第2信使，即神經酰胺（CM），誘導產生細胞的凋亡。現有的實驗證實，Fas介導的細胞凋亡信號傳導過程中，Caspases-3為“核心”蛋白酶，通過抑制其酶的活性或者拮抗其功能能抑制Fas介導的細胞凋亡途徑，因此，在Fas介導的細胞凋亡的過程中，Caspases-3是必需的蛋白酶[26-27]。

何瓊等[28]通過建立糖尿病大鼠模型實驗表明，Fas在DM組的表達明顯高于對照組，在Fas誘導心肌細胞凋亡的過程中，可能是通過激活核心蛋白酶Caspase-3而導致的。Cai等[29]通過建立糖尿病患者以及動物模型實驗中發現，心肌細胞凋亡在DCM的發病中起著重要的作用，其機制是借助于抗氧化劑或者抑制特異性細胞凋亡信號從而使糖尿病心肌的病變損害明顯減輕。另有張春晶等[30]通過建立糖尿病大鼠模型發現，在心肌細胞凋亡過程中與高血糖密切相關，高血糖使大鼠心肌細胞發生凋亡可能與Caspase-3途徑被細胞色素C的激活有關，從而誘發糖尿病心肌細胞凋亡。

4 展望

在糖尿病的多種慢性并發癥中，DCM最常見，死亡率也較高，其主要表現為代謝紊亂所致的心肌細胞發生凋亡及壞死。DCM作為一種獨立的臨床疾病，β受體阻滯劑[3]、血管緊張素轉換酶抑制劑、鈣通道拮抗劑、他汀類藥物[31]、噻唑烷二酮類衍生物、胰島素、二甲雙胍、α-硫辛酸、20-羥基蛻皮甾酮[32]等對DCM的治療有一定的作用，符麗娟等[33]研究發現，坎地沙坦藥物治療糖尿病大鼠后，其心肌細胞的凋亡明顯下降，其Fas和FasL的蛋白及mRNA基因的表達明顯下調，這一實驗表明，坎地沙坦可能通過降低Fas、FasL的表達使DM心肌細胞的凋亡減少，發揮對心肌的保護作用，但其確切療效有待進一步研究。

Fas/FasL始終存在于DCM的發病過程中，能破壞胰腺細胞使血糖明顯升高，并且可以引起心肌細胞的凋亡及微血管損傷。現今對Fas/FasL抑制劑的研究還不是很多，許多尚處在動物研究階段或體外實驗中，在人體是否有效還是未知數，因此，應研究Fas/FasL在糖尿病心肌的病變發展過程中的作用，并且研制出高選擇性的抑制劑，從而阻止DCM的進一步發展，以降低糖尿病患者的死亡率。

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（收稿日期：2015-02-05 本文編輯：李秋愿）