兒童急性淋巴細胞白血病基線數據及早期治療反應與預后的相關性

摘要：目的 探討急性淋巴細胞白血病（ALL）患兒的基線數據及早期治療反應與預后的相關性。方法 92例ALL患兒依據是否出現終點事件（復發或死亡）分為終點事件組（19例）和無事件生存組（73例），統計初診年齡、性別，檢測初診白細胞計數（WBC）、初診血小板計數（PLT）、免疫分型、染色體核型、融合基因、潑尼松試驗反應、誘導化療第15天骨髓緩解狀態及誘導化療第15、33、55天微小殘留病變（MRD），分析上述基線數據及早期治療反應與ALL患兒出現終點事件的相關性。采用Logistic回歸分析ALL患兒出現終點事件的影響因素，繪制受試者工作特征（ROC）曲線，并評估基線數據及早期治療反應對ALL患兒出現終點事件的預測價值。結果 終點事件組患兒初診WBC≥100×109/L、潑尼松反應不良及誘導化療第33天MRD陽性占比均高于無事件生存組（P＜0.05），余指標差異均無統計學意義（P＞0.05）。Logistic回歸分析顯示，潑尼松反應不良、誘導化療第33天MRD陽性是ALL患兒出現終點事件的危險因素（P＜0.05），二者聯合預測ALL患兒出現終點事件的價值優于單一指標。結論 ALL患兒潑尼松反應不良、誘導化療第33天MRD陽性與ALL復發及治療相關性死亡相關。

關鍵詞：前體細胞淋巴母細胞白血病淋巴瘤；腫瘤，殘余；預后；兒童；早期治療反應

中圖分類號：R725.5 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20231981

Correlation analysis of baseline data， early treatment response and prognosis in children with acute lymphoblastic leukemia

YANG Min， PAN Yansha， ZHANG Changling， CHEN Hongying， GUO Qulian， LIU Wenjun△

Department of Pediatrics， the Affiliated Hospital of Southwest Medical University， Sichuan Clinical Research Center for

Birth Defects， Luzhou 646000， China

△Corresponding Author E-mail： wenjun_liu@swmu.edu.cn

Abstract： Objective To investigate the correlation between baseline data， early treatment response and prognosis in children with acute lymphoblastic leukemia （ALL）. Methods Ninety-two children with ALL were divided into the endpoint event group （19 cases） and the event-free survival group （73 cases） according to whether there was an endpoint event （recurrence or death）. The age and gender at initial diagnosis were recorded. Initial white blood cell count （WBC）， platelet count （PLT）， immunophenotype， chromosome karyotype， fusion gene， prednisone test， bone marrow remission status on the 15th day of induction chemotherapy and minimal residual disease （MRD） on the 15th ， 33rd and 55th day of induction chemotherapy were detected. The correlation between the above baseline data and early treatment response and the occurrence of endpoint event in children with ALL was analyzed. Logistic regression was used to analyze influencing factors of endpoint events in children with ALL. Receiver operating characteristic （ROC） curve was plotted to evaluate the predictive value of baseline data and early treatment response to endpoint events in children with ALL. Results The proportion of WBC ≥100×109/L at first diagnosis， prednisone poor reaction and positive MRD on the 33rd day of induction chemotherapy were higher in the endpoint event group than those in the event-free survival group （P lt; 0.05）， and there were no significance differences in remaining indicators （P gt; 0.05）. Logistic regression analysis showed that prednisone poor reaction and positive MRD on the 33rd day of induction chemotherapy were risk factors for endpoint event in children with ALL （P lt; 0.05）， and the combined value of the two indicators was better than that of a single indicator in predicting endpoint events in children with ALL. Conclusion Prednisone poor reaction and positive MRD on the 33rd day of induction chemotherapy are associated with recurrence and death in children with ALL.

Key words： precursor cell lymphoblastic leukemia-lymphoma; neoplasm， residual; prognosis; child; early treatment response

急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是我國最常見的兒童惡性血液病，占兒童急性白血病的65%～70%，發病率為（3～4）/10萬，呈逐年上升趨勢［1］。近年來，隨著醫療水平的不斷提高和治療方案的不斷改進，ALL患兒總生存率有所提高［2］，但仍有高達20%的患兒復發［3］，復發者生存率不足50%［4］，且治療相關性死亡的發生率逐年增高［5］，復發及治療相關性死亡仍是ALL患者面臨的重要問題。目前針對ALL患兒預后影響因素的研究較多，包括年齡［6］、性別［7］、初診白細胞計數（WBC）［8］、初診血小板計數（PLT）［9］、潑尼松反應［10］、微小殘留病變（minimal residual disease，MRD）［11］等。近年來關于兒童ALL預后的分析多針對特定類型白血病、化療的特定階段等單一因素方面進行。本研究對ALL患兒基線數據及早期治療反應與預后關系進行探討，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2016年1月1日—2022年12月31日于我院兒科住院治療的ALL患兒。納入標準：（1）1～18歲。（2）于我院行骨髓涂片檢查，符合《兒童急性淋巴細胞白血病診療建議（第四次修訂）》［12］和《兒童急性淋巴細胞白血病診療規范（2018版）》［13］診斷標準。（3）初發病例，診斷明確前未接受任何治療。（4）基線數據資料完整。（5）出現終點事件前的早期治療反應評估指標結果可查。排除標準：（1）存在其他部位原發腫瘤及繼發性ALL。（2）非疾病相關原因而自動放棄治療、死亡及失訪者。最終納入符合上述條件的ALL患兒92例，男、女各46例，年齡1.10～17.30歲，中位年齡5.35歲。本研究通過醫院倫理委員會審核，免除簽署知情同意書（倫審：KY2024005）。

1.2 數據收集 收集患兒的基線數據，包括性別、初診年齡、免疫分型、染色體核型、融合基因、初診WBC、初診PLT；評估早期治療反應的指標：潑尼松試驗反應、誘導化療第15天骨髓形態及誘導化治療第15、33、55天MRD。

1.3 療效評價 根據《兒童急性淋巴細胞白血病診療建議（第四次修訂）》［12］和《兒童急性淋巴細胞白血病診療規范（2018版）》［13］予以分層化療后進行療效評估。潑尼松試驗：第1～7天，從足量潑尼松的25%用起，根據臨床反應逐漸加至足量，7 d內累積劑量＞210 mg/m2，對于腫瘤負荷大的患者可減低起始劑量（0.2～0.5 mg·kg-1·d-1），以免發生腫瘤溶解綜合征；第8天評估，外周血幼稚細胞≥1.0×109/L為反應不良，反之為反應良好。骨髓緩解狀態：M1（原淋+幼淋＜5%），M2（5%≤原淋+幼淋＜20%），M3（原淋+幼淋≥20%）。

1.4 隨訪 從患兒確診后開始隨訪，隨訪截止時間為2022年12月31日（電話及門診隨訪均納入統計）。92例患兒隨訪時間1～83個月，中位隨訪時間21個月，全員規律化療。統計這一時間段內有無發生終點事件（復發或死亡）及其發生時間，按是否出現終點事件分為終點事件組（19例）和無事件生存組（73例）。

1.5 統計學方法 采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析，不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示；計數資料以例表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Logistic回歸分析ALL患兒預后的影響因素；采用受試者工作特征（ROC）曲線及曲線下面積（AUC）評價潑尼松試驗反應誘導化療第33天MRD對ALL患兒預后的預測效能。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患兒基線數據比較 有3例患兒染色體未見分裂象，1例為亞二倍體。終點事件組患兒初診WBC≥100×109/L占比高于無事件生存組（P＜0.05）；2組患兒初診年齡、性別、免疫分型、融合基因、染色體核型、初診PLT比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 2組患兒早期治療反應比較 終點事件組患兒潑尼松反應不良及誘導化療第33天MRD陽性占比均高于無事件生存組（P＜0.05）；2組患者誘導化療第15天骨髓緩解狀態及誘導化療第15、33天MRD比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.3 ALL患兒預后的影響因素分析 將患兒預后（出現終點事件=1，無事件生存=0）作為因變量，將初診WBC（WBC≥100×109/L=1，WBC＜100×109/L=0）、潑尼松試驗反應（反應不良=1，反應良好=0）、誘導化療第33天MRD（MRD陽性=1，MRD陰性=0）作為自變量，進行二元Logistic回歸分析。結果顯示，潑尼松試驗反應不良以及誘導化療第33天MRD陽性是ALL患兒出現終點事件的獨立危險因素（P＜0.05），見表3。

2.4 ALL預后的預測價值 ROC曲線結果顯示，潑尼松反應不良、誘導化療第33天MRD陽性二者聯合預測ALL患兒預后不良的預測價值優于兩指標單獨預測，見表4、圖1。

3 討論

ALL以廣泛的臨床和生物異質性為特征，盡管存在這種異質性，目前在歐美等發達國家兒童ALL的5年無事件生存率可達85%以上，總體生存率可達90%以上［14］，但仍有相當比例的ALL患者于治療過程中死亡或者復發。近年來，許多研究調查了兒童ALL預后的影響因素，主要包括初診年齡［6］、性別［7］、初診WBC［8］、初診PLT［9］、遺傳因素以及早期治療反應［6］，這些特征也被用于預測ALL復發風險。

年齡被認為是ALL最重要的預后因素之一，無論是在復發還是治療相關死亡方面，年齡≥10歲均是一個特殊的風險因素［8］。德國柏林-法蘭克福-蒙斯特（BFM）協作組明確指出，≥10歲的ALL患兒預后較差［15］。此外，金晟嫻等［7］研究指出男性是ALL患者預后不良獨立危險因素。但王文鵬等［16］進行臨床分析未發現性別與預后相關。本研究并未發現年齡≥10歲、男性與ALL預后相關，可能與近年來個體化治療方案對年齡、性別的影響效應降低有關。

ALL根據免疫表型分為T-ALL和B-ALL，后者發病率高于前者，且預后更優［17］。高偉等［18］研究表明T細胞免疫表型是患兒復發的獨立危險因素。本研究結果顯示，終點事件組免疫表型分布與無事件生存組無明顯差異，與陳炯［10］研究結果一致。本研究未能證實初診T細胞免疫表型是ALL患兒復發及死亡的影響因素，可能與近年來分層治療及靶向治療的使用已經改善了這些患者的生存結局有關。

染色體數目構成了ALL分類的基礎，其中高二倍體被認為與ALL預后良好相關，而亞二倍體通常被認為是不良預后因素［6］。本研究中未發現染色體數目與預后有相關性，這可能與缺少亞二倍體病例有關。基因融合是由染色體重排等因素形成的一種新的嵌合基因，某些特定的融合基因可能與ALL的發生發展密切相關，已成為重要的獨立預后因素［7，19］。BCR-ABL融合基因通常認為是預后不良的獨立危險因素，也是治療后患兒死亡的可能危險因素［20］。E2A-PBX1、TEL-AML1融合基因與良好預后相關［21］，SIL-TAL1、Ik6、P2RY8-CRLF2、MEF2D重排則與不良預后相關［22］。本研究未發現融合基因與不良預后相關，這可能與靶向藥物的應用有關。

初診WBC被認為是兒童ALL誘導失敗和復發風險的最強獨立預測因子之一，高WBC者早期治療反應欠佳，預后不良［23］。初診時WBC＜100×109/L的患兒相比WBC≥100×109/L的患兒，其 5年總生存期及無事件生存期要長，初始WBCgt;100×109/L是影響B-ALL患者復發的獨立危險因素［24］。本研究發現初診WBC≥100×109/L與ALL患兒復發及治療相關性死亡相關，考慮與高白細胞ALL呈高侵襲性，更易有肝脾腫大、血小板減少，以及發生極早期累積中樞神經系統的復發有關［25］。ALL患兒初診PLT與預后相關。凌婧等［26］研究發現初診PLT低者預后較差。張傲利等［27］進一步指出PLT正常者復發率低、預后好，PLT＜20×109/L組預后最差。本研究尚未發現初診PLT與預后相關，估計與近年來對疾病相關不良反應的嚴密監測、早期積極處置及日益精進的護理技術有關。

早期治療反應能準確地反映白血病細胞在誘導治療期間的清除速度，早期治療反應差的患者預后較差［11］。潑尼松試驗反應是評估ALL患兒預后的重要指標，基于潑尼松試驗反應選擇的治療可改善ALL患兒的預后［28］。本研究表明潑尼松反應不良是ALL患者預后不良的危險因素，與既往研究結果［29］相符，提示在臨床中需對此類患者嚴密監測，必要時及早調整化療方案。早期骨髓反應也是兒童ALL治療方案中風險分層的一個重要組成部分。既往研究表明誘導化療第15天骨髓形態學為M1的患兒總生存期和無病生存率明顯更好［28］。本研究尚未發現誘導化療第15天骨髓緩解狀態與預后相關，推測與個體化化療方案的改進及化療藥物的優化有關。

MRD在ALL中是指化療、免疫治療或放療后存在于骨髓中和（或）外周血中形態學無法發現的白血病細胞，是兒童ALL生存和復發最可靠的獨立預測指標，對判斷療效、提示預后、指導個體化治療有重要意義［29］。既往研究表明誘導化療第15天MRD≥1%［30］、第33天MRD≥0.01%［31］、第55天MRD≥0.01%［32］與ALL預后不良相關。Radu等［33］指出潑尼松反應及誘導化療第15天、第33天MRD是獨立預測兒童ALL預后的最重要因素。本研究證實誘導化療第33天MRD陽性是ALL患者預后不良的危險因素，與張巧梅等［34］研究結論一致。Arunachalam等［35］研究發現誘導化療結束時MRD和基線核型是無事件生存和無復發生存的最強預測因子，無事件生存與MRD值呈負相關。通過監測早期治療不同時間點MRD水平對于基于MRD風險分層的ALL搶先治療具有重要意義。

綜上所述，無事件生存組初診WBC≥100×109/L、潑尼松反應不良、誘導化療第33天MRD陽性占比均明顯高于無事件生存組，其中潑尼松反應不良、誘導化療第33天MRD陽性是ALL患兒出現復發及治療相關性死亡的獨立危險因素。兒童ALL的發病是一個復雜的過程，病因及發病機制未完全明確，尚需更多中心、大樣本的長期臨床觀察及隨訪來進行更加深入的研究。

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（2024-01-03收稿 2024-04-19修回）

（本文編輯 陳麗潔）