丙型肝炎患者血清miR-155、miR-205-5p水平變化及診斷價(jià)值

摘要：目的 探討丙型肝炎患者血清miR-155和miR-205-5p表達(dá)水平的變化及臨床意義。方法 收集丙型肝炎患者141例，根據(jù)基因分型將其分為丙型肝炎病毒（HCV）-1b組（92例）和非HCV-1b組（49例），另取同期于本院進(jìn)行體檢的健康志愿者141例為對(duì)照組。比較3組一般資料、生化指標(biāo)及血清miR-155、miR-205-5p水平；根據(jù)肝炎活動(dòng)度分級(jí)，將丙型肝炎患者分為G0、G1、G2、G3、G4級(jí)，比較5組血清miR-155、miR-205-5p水平；受試者工作特征（ROC）曲線分析血清miR-155、miR-205-5p診斷丙型肝炎患者肝炎活動(dòng)度為G1—G4級(jí)的臨床價(jià)值。結(jié)果 HCV-1b組和非HCV-1b組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）水平均高于對(duì)照組，血清白蛋白（ALB）水平低于對(duì)照組（P＜0.05）；對(duì)照組、非HCV-1b組和HCV-1b組血清miR-155水平依次升高，血清miR-205-5p水平依次降低（P＜0.05）；隨著肝炎活動(dòng)度分級(jí)的增加，血清miR-155水平依次升高，miR-205-5p水平依次下降（P＜0.05）；miR-155、miR-205-5p以及兩者聯(lián)合診斷丙型肝炎患者肝炎活動(dòng)度為G1—G4級(jí)的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.855、0.793和0.913，聯(lián)合優(yōu)于二者各自單獨(dú)診斷（P＜0.05）。結(jié)論 丙型肝炎患者血清miR-155水平上升，miR-205-5p水平下降，兩者聯(lián)合對(duì)肝炎活動(dòng)度為G1—G4級(jí)的診斷具有較高效能。

關(guān)鍵詞：肝炎病毒屬；微RNAs；丙型肝炎病毒；微小RNA-155；微小RNA-205-5p；HCV-1b基因型；肝炎活動(dòng)度

中圖分類號(hào)：R373.21，R512.63 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20231954

Changes and clinical significance of serum miR-155 and miR-205-5p expression levels in patients with hepatitis C virus infection

XIAO Xiaoli， XIE Yao， LONG Zhi

Department of Gastroenterology， the Second Affiliated Hospital of University of South China， Hengyang 421000， China

Abstract： Objective To investigate changes and clinical significance of serum microRNA-155 （miR-155） and microRNA-205-5p （miR-205-5p） levels in patients with hepatitis C virus （HCV） infection. Methods A total of 141 patients with HCV infection were collected and divided into the HCV-1b group （92 cases） and the non HCV-1b group （49 cases） according to their genotype， and another 141 healthy volunteers who underwent physical examinations in our hospital during the same period were collected as the control group. The general information， biochemical indicators and serum levels of miR-155 and miR-205-5p were compared between the three groups. According to the grading of hepatitis activity， HCV infected patients were classified into the G0， G1， G2， G3 and G4 groups， and serum levels of miR-155 and miR-205-5p were compared between the five groups. Receiver operating characteristics （ROC） curve was used to analyze clinical values of serum miR-155 and miR-205-5p in diagnosing hepatitis activity of G1-G4 in patients with HCV infection. Results The levels of alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST） and total bilirubin （TBIL） were obviously higher in the HCV-1b group and the non HCV-1b group than those in the control group， while the level of ALB was obviously lower than that in the control group （P＜0.05）. The serum level of miR-155 was increased in turn in the control group， the non-HCV-1b group and the HCV-1b group， and the serum level of miR-205-5p was decreased in turn （P＜0.05）. The serum level of miR-155 increased in turn with the increased grading of hepatitis activity， while the serum miR-205-5p level decreased in turn （P＜0.05）. The area under curve （AUC） values of serum miR-155， miR-205-5p and their combination in diagnosing hepatitis activity of G1-G4 in HCV infected patients were 0.855， 0.793 and 0.913， respectively， and the combination of the two is superior to each individual diagnosis （P＜0.05）. Conclusion The serum miR-155 level increases and miR-205-5p level decreases in HCV infected patients. The combination of the two has high efficacy in diagnosing hepatitis activity of G1-G4 in HCV infected patients.

Key words：hepacivirus; microRNAs; hepatitis C virus; miR-155; miR-205-5p; HCV-1b genotype; hepatitis activity

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）是一種血源性病毒，持續(xù)感染可發(fā)展為慢性丙型肝炎、肝硬化、肝癌，同時(shí)還可引起許多其他相關(guān)的肝外并發(fā)癥，尤其是代謝紊亂和心血管疾病［1］。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全世界約7 100萬(wàn)人感染HCV，其中每年至少有40萬(wàn)人死于HCV疾病［2］。丙型肝炎恢復(fù)后血清抗體水平較低，沒(méi)有免疫保護(hù)作用，加之目前尚無(wú)保護(hù)性疫苗可用，再次感染的可能性較高［3］。早期診斷HCV感染性疾病和及時(shí)干預(yù)對(duì)患者病情控制及預(yù)后具有重要意義。以往研究顯示，miR-155參與乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭的發(fā)病過(guò)程，并對(duì)患者預(yù)后評(píng)估具有一定的臨床價(jià)值［4］。miR-205-5p在肝癌中低表達(dá)，可通過(guò)調(diào)控蛋白依賴性激酶樣3（CDKL3）抑制肝癌進(jìn)展［5］。目前關(guān)于miR-205-5p在丙型肝炎患者體內(nèi)表達(dá)情況的報(bào)道較少。本研究主要分析HCV不同基因型患者血清miR-155、miR-205-5p水平及其與肝功能指標(biāo)和病情嚴(yán)重程度的關(guān)系，探討兩者在診斷丙型肝炎患者肝炎活動(dòng)度中的臨床價(jià)值，為臨床治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2021年1月—2023年1月本院收治的丙型肝炎患者141例，其中男81例，女60例，年齡27～60歲，平均（47.11±8.37）歲。診斷符合《丙型肝炎防治指南（2015更新版）》［6］HCV相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他原因?qū)е碌母闻K損傷疾病。（2）合并其他病毒性肝炎感染。（3）合并肝臟腫瘤或其他部位惡性腫瘤者。（4）3個(gè)月內(nèi)曾接受免疫調(diào)節(jié)、抗病毒治療者。（5）臨床一般資料不全者。另取同期于本院進(jìn)行體檢的健康志愿者141例為對(duì)照組，其中男76例，女65例，年齡27～60歲，平均（46.34±8.64）歲。該研究通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號(hào)：2020089），患者及家屬知情并簽署同意書(shū)。根據(jù)基因分型將丙型肝炎患者分為HCV-1b組（92例）和非HCV-1b組（49例）。根據(jù)肝炎活動(dòng)度分級(jí)，將丙型肝炎患者分為G0、G1、G2、G3、G4級(jí)（G0為無(wú)炎癥，G1—G4有不同程度的炎癥或壞死），分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)［7］。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 收集所有研究對(duì)象的一般資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)采集 患者入院后第2日清晨、健康志愿者體檢當(dāng)天均采集空腹靜脈血4 mL，經(jīng)離心后分離血清，-80 ℃保存。采用全自動(dòng)生化分析儀（山東高芯生物傳感器研究院有限公司，BK-280型）檢測(cè)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、血清白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、血糖（GLU）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。采用血細(xì)胞分析儀（濟(jì)南博坤科學(xué)儀器有限公司，BM21B型）檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）。

1.2.3 HCV基因分型 采用PCR-反向點(diǎn)雜交法，嚴(yán)格按照丙型肝炎病毒基因分型試劑盒（上海一研生物科技有限公司，型號(hào)：EY00P12170）進(jìn)行操作。

1.2.4 血清miR-155、miR-205-5p水平檢測(cè) 采用熒光定量PCR（RT-qPCR）法，按照RNA提取試劑盒（上海尚寶生物科技有限公司）操作說(shuō)明書(shū)，加入Trizol試劑提取血清總RNA，將RNA反轉(zhuǎn)錄成cDNA后，采用RT-qPCR儀進(jìn)行擴(kuò)增。反應(yīng)體系共25 μL：SYBR Green Master Mix（2×）（北京索萊寶科技有限公司）12.5 μL，上、下游引物（10 μmol/L）各0.5 μL，cDNA（50 mg/L）2 μL，加ddH2O至25 μL。miR-155引物：上游5′-ACGCTCAGTTAATGCTAATCGTGATA?3′，下游5′?ATTCCATGTTGTCCAGCTGTCTGCTG?3′。miR-205-5p引物：上游5′-ACACTCCAGCTGGGTCCTTCATTCCA-3′，下游5′?TGGTGTCGTGGAGTCG?3′。內(nèi)參基因U6引物：上游5′?GCTCGCTTCGGCAGCACA?3′，下游5′?AACGCTTCACG AATTTGCGT?3′。引物均由生工生物工程（上海）股份有限公司合成。采用2-??Ct法計(jì)算miR-155、miR-205-5p的相對(duì)表達(dá)量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（[[x] ±s]）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較用SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；受試者工作特征（ROC）曲線分析血清miR-155、miR-205-5p診斷丙型肝炎患者肝炎活動(dòng)度的臨床價(jià)值，曲線下面積（AUC）比較采用Z檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料比較 HCV-1b組和非HCV-1b組ALT、AST、TBIL水平均高于對(duì)照組，ALB水平低于對(duì)照組（P＜0.05），其他指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。HCV-1b組與非HCV-1b組各指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 各組血清miR-155、miR-205-5p水平比較 對(duì)照組、非HCV-1b組和HCV-1b組血清miR-155水平依次升高，血清miR-205-5p水平依次降低（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 不同肝炎活動(dòng)度分級(jí)患者血清miR-155、miR-205-5p水平比較 隨著肝炎活動(dòng)度分級(jí)的增加，血清miR-155水平依次升高，miR-205-5p水平依次下降（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 血清miR-155、miR-205-5p對(duì)丙型肝炎患者肝炎活動(dòng)度分級(jí)的診斷價(jià)值 血清miR-155、miR-205-5p單獨(dú)及兩者聯(lián)合診斷丙型肝炎患者肝炎活動(dòng)度為G1—G4級(jí)的敏感度、特異度、截?cái)嘀狄?jiàn)表4、圖1。聯(lián)合診斷價(jià)值優(yōu)于兩指標(biāo)單獨(dú)診斷（Z聯(lián)合-miR-155=2.558，Z聯(lián)合-miR-205-5p=3.657，均P＜0.05）。

3 討論

3.1 丙型肝炎性疾病診斷意義 丙型肝炎臨床癥狀較為隱匿，往往數(shù)年后才被發(fā)現(xiàn)，但是病毒在體內(nèi)不斷復(fù)制可持續(xù)損傷肝細(xì)胞，使其逐步發(fā)展為肝炎、肝硬化甚至肝癌［8］。因此早期診斷丙型肝炎性疾病對(duì)控制疾病進(jìn)展及預(yù)后具有重要意義。我國(guó)HCV基因型主要以b1型為主，約占70%［9］。有研究表明，HCV-1b型感染患者患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)比非HCV-1b型高2.381倍，是發(fā)生HCV相關(guān)肝細(xì)胞癌的高危因素［10］。Fan等［11］發(fā)現(xiàn)，HCV-1b型患者miR-122表達(dá)水平明顯高于非HCV-1b型患者。本研究結(jié)果顯示，HCV-1b型患者血清miR-155水平高于非HCV-1b型患者，miR-205-5p水平低于非HCV-1b型，說(shuō)明不同HCV分型患者血清miR-155、miR-205-5p的表達(dá)水平有明顯差異，HCV-1b型患者血清miR-155水平較高，而miR-205-5p水平較低。

3.2 miR-155與丙型肝炎的關(guān)系 miR-155在腫瘤發(fā)展過(guò)程中表達(dá)升高，通過(guò)抑制下游抑癌基因的表達(dá)發(fā)揮腫瘤促進(jìn)作用［12］。研究指出，miR-155可抑制肝臟再生與自我修復(fù)能力，促進(jìn)肝臟損傷［13-14］。Jin等［15］研究顯示，miR-155和miR-224在丙型肝炎患者體內(nèi)升高，二者聯(lián)合對(duì)丙型肝炎引起的肝細(xì)胞癌有較高的診斷價(jià)值。有研究發(fā)現(xiàn)，miR-155-5p參與膿毒癥急性肝損傷過(guò)程，其水平升高是影響膿毒癥急性肝損傷患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，對(duì)其預(yù)后評(píng)估具有較高的診斷價(jià)值［16］。Bulfoni等［17］研究顯示，miR-155的表達(dá)在肝移植后6個(gè)月HCV合并人類免疫缺陷病毒（HIV）感染患者體內(nèi)顯著上調(diào)，與HCV病毒載量及肝臟炎癥相關(guān)。以上研究均提示miR-155參與了肝臟損傷過(guò)程，是肝損傷相關(guān)疾病發(fā)生的影響因素。本研究結(jié)果顯示，HCV-1b型、非HCV-1b型感染患者血清miR-155水平高于健康志愿者，與Jin等［15，17］的研究結(jié)果一致。另外還發(fā)現(xiàn)，隨著肝炎活動(dòng)度分級(jí)的增加，血清miR-155水平逐漸上升，提示miR-155水平在丙型肝炎患者體內(nèi)上調(diào)，可用于評(píng)估丙型肝炎患者疾病嚴(yán)重程度。

3.3 miR-205-5p與丙型肝炎的關(guān)系 miR-205-5p可作為抑癌基因參與癌細(xì)胞凋亡及增殖過(guò)程［18］。miR-205-5p在肝癌細(xì)胞中是一種抑癌基因，其下調(diào)可推動(dòng)細(xì)胞周期從G1期到S期相關(guān)基因E2FI的表達(dá)，進(jìn)而抑制肝癌細(xì)胞的增殖與分化［19］。研究顯示，miR-205-5p影響體外肝癌細(xì)胞的增殖與遷移，抑制肝癌的生長(zhǎng)［20］。黃芩苷可通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)通路促進(jìn)miR-205的表達(dá)，從而減輕酒精相關(guān)性肝病對(duì)肝臟的損傷［21］。本研究結(jié)果顯示，HCV-1b型、非HCV-1b型感染患者血清miR-205-5p水平低于健康志愿者，且隨著肝炎活動(dòng)度分級(jí)的增加，miR-205-5p水平逐漸下降，提示miR-205-5p水平可反映丙型肝炎患者疾病嚴(yán)重程度，在易發(fā)展為肝癌的HCV-1b型患者體內(nèi)水平較低，也說(shuō)明miR-205-5p對(duì)肝臟具有一定的保護(hù)作用。

3.4 miR-155、miR-205-5p對(duì)丙型肝炎的診斷價(jià)值 本研究發(fā)現(xiàn)，miR-155、miR-205-5p對(duì)丙型肝炎患者肝炎活動(dòng)度為G1—G4級(jí)具有一定的診斷價(jià)值，但是單一血清指標(biāo)檢測(cè)疾病的準(zhǔn)確率較低，因此本研究嘗試將兩者聯(lián)合檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其診斷價(jià)值較高。

綜上所述，丙型肝炎患者血清miR-155水平上升，miR-205-5p水平下降，兩者聯(lián)合對(duì)肝炎活動(dòng)度為G1—G4級(jí)具有較高診斷效能。然而，本研究樣本量偏少，且為單中心研究，后期將增加樣本量并進(jìn)行多中心研究進(jìn)一步分析。

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（2024-01-10收稿 2024-03-10修回）

（本文編輯 李鵬）