維生素D與冠心病因果關系的雙向兩樣本孟德爾隨機化研究

摘要 目的：探索維生素D與冠心病（CHD）的因果關系。方法：從一些廣泛的全基因組關聯研究（GWAS）中收集維生素D與CHD強相關的獨立單核苷酸多態性位點（SNP）作為工具變量。孟德爾隨機化估計采用逆方差加權法（IVW）、加權中位數法和 MR-Egger法。敏感性分析使用Cochran′s Q檢驗、MR-Egger 截距檢驗、MR-PRESSO、MR Steiger檢驗、leave-one-out分析和漏斗圖。結果：共篩選到69個維生素D的SNP，IVW分析法顯示維生素D和CHD之間存在因果關系［OR＝0.994，95%CI（0.988，0.999），P＝0.047 6］，Cochran′s Q顯示Q＝179.789 8，P＝1.76e-12，表明納入分析的SNP之間不存在異質性，MR-Egger截距P＝0.746 114 4，表明篩選得到的SNP不存在基因多效性，MR-PRESSO未發現離群的SNP，leave-one-out敏感性分析顯示因果估計不會受到某些SNP效應的影響。反向孟德爾隨機化分析結果IVW分析法OR＝0.416，95%CI（0.064，2.688），P＝0.357 056 10，Cochran′s Q顯示Q＝66.902 52，P＝1.022 131e-13，MR-Egger截距P＝0.850 615，表明維生素D和CHD不支持反向因果關系。結論：通過孟德爾隨機化研究證明維生素D對CHD存在因果關聯，但是反向因果關系是不可靠的，有助于提高對維生素D保護CHD機制的理解。

關鍵詞 冠心病；孟德爾隨機化；維生素D；因果關系

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.21.001

A Two-way Two-sample Mendelian Randomization Study of the Causal Relationship Between Vitamin D and Coronary Heart Disease

RAN Qingzhi¹， LI Aoshuang²， MA Jingzhuo¹， CHEN Hengwen¹， ZHANG Yue¹

1. Guang′anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100053， China; 2. Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100070， China

Corresponding Author ZHANG Yue， E-mail： 13651311863@139.com

Abstract Objective：To explore the causal relationship between vitamin D and coronary heart disease（CHD）.Methods：Independent single nucleotide polymorphism（snp） loci strongly associated with vitamin D and CHD were collected from a number of extensive genome-wide association studies（GWAS） as instrumental variables.The inverse variance weighting（IVW），weighted median and MR-Egger method were used to estimate Mendelian randomization.Cochran′s Q test，MR-Egger intercept test，MR-PRESSO test，MR Steiger test，leave-one-out analysis，and funnel plot were used for sensitivity analysis.Results：A total of 69 SNPS of vitamin D were screened.IVW analysis showed a causal relationship between vitamin D and CHD（OR＝0.994，95%CI 0.988-0.999，P＝0.047 6）.Cochran′s Q showed Q＝179.789 8，P＝1.76e-12，indicating that there was no heterogeneity among the SNP in the analysis.The MR-Egger intercept was P＝0.746 114 4，indicating that there was no genetic pleiotropy in the SNP obtained from the screening.MR-PRESSO did not find any outlier SNP.Leave-one-out sensitivity analysis showed that causal estimation would not be affected by the effect of certain SNP.Reverse Mendelian randomization analysis IVW analysis，OR＝0.416，95%CI（0.064-2.688），P＝0.357 056 10，Cochran′s Q shows Q＝66.902 52，P＝1.022 131e-13，and MR-Egger intercept（P＝0.856 15），indicated that vitamin D and CHD did not support reverse causality.Conclusion：This Mendelian randomization study demonstrates some causal association between vitamin D and CHD，but reverse causality is unreliable and to helpful to understanding some the mechanisms that vitamin D protects CHD.

Keywords coronary heart disease; mendelian randomization; vitamin D; causality

基金項目 國家自然科學基金項目（No.82074396）；中國中醫科學院科技創新工程重大攻關項目（No.CI2021A05011）；中國中醫科學院科技創新工程創新團隊項目（No.CI2021B017-05）；中國中醫科學院廣安門醫院續航人才工程青年拔尖人才培養項目；新疆維吾爾自治區區域協同創新專項（上海合作組織科技伙伴計劃及國際科技合作計劃）項目“民族藥海外注冊與臨床國際科技合作與服務研究”（No.2022E01001）

作者單位 1.中國中醫科學院廣安門醫院（北京 100053）；2.北京中醫藥大學東直門醫院（北京 100070）

通訊作者 張躍，E-mail：13651311863@139.com

引用信息 冉清智，李傲霜，馬靜卓，等.維生素D與冠心病因果關系的雙向兩樣本孟德爾隨機化研究［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（21）：3841-3849.

維生素D作為脂溶性維生素調節機體鈣磷代謝的重要激素，主要通過日照條件下皮膚合成，少部分可經飲食獲得^［1］。維生素D活性形式主要為1，25二羥維生素D₃［1，25（OH）₂D₃］，其通過與維生素D受體（VDR）結合而發揮生理作用^［2］。1，25（OH）₂D₃能夠誘導單核細胞分化為巨噬細胞，減少炎性細胞和趨化因子的釋放^［3］。研究表明，血液中維生素D代謝產物25-羥維生素D［25（OH）D］的濃度較低與冠心病（coronary heart disease，CHD）、腦卒中及全因死亡風險升高相關^［4］。

CHD主要由冠狀動脈供血不足引起。這種疾病通常是由于冠狀動脈被動脈粥樣斑塊阻塞或收縮引起的，導致心臟無法獲得足夠的氧氣和營養物質，臨床表現為胸痛或壓力感、呼吸困難、心悸等^［5］。我國城鄉居民疾病死亡構成比中，心血管疾病（CVD）占首位，2020年分別占農村、城市死因的48.00%和45.86%；CHD是我國心血管病死亡的三大主要原因之一^［6］。

維生素D是人體鈣磷代謝調節的必要組成部分，既往研究發現維生素D缺乏癥與心血管等疾病的發生及全因死亡風險升高有關^［7-8］。但有研究顯示，沒有結果表明補充維生素D可以降低心血管事件的發生率^［9］。這一矛盾現象可能源于多數隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）并未考慮到受試者基線的維生素D水平^［10］。因此，維生素D與CHD關聯緊密但缺乏清晰的雙向因果關系。孟德爾隨機化（Mendelian randomization，MR）研究借助暴露的遺傳變異如單核苷酸多態性（single nucleotide polymor phisms，SNPs）作為工具變量，來評估暴露和結局之間因果關系，與觀察性研究相比，孟德爾隨機化減少了潛在混雜因素和反向因果的影響，是一種相對精確的流行病學方法。孟德爾隨機化越來越多地用于評估暴露與結果之間的可信因果關系。孟德爾隨機化基于通過減數分裂隨機分類遺傳變異的原則，使用與暴露相關的遺傳變異作為工具變量（IVs）來推斷危險因素（如維生素D）與疾病結局（如CHD）之間的關聯^［11］。由于遺傳變異在疾病發作前是隨機分配的，孟德爾隨機化分析可以避免混雜因素和反向因果關系，進一步確定特定結果的因果決定因素^［12］。

1 資料與方法

1.1 研究設計

使用雙樣本的孟德爾隨機化分析評估維生素D對CHD之間的風險因果關系。孟德爾隨機化分析主要運用了逆方差加權法（IVW）對暴露與結局間的因果效應作出推斷。孟德爾隨機化的基本原理是篩選暴露和結局有統計學意義的遺傳變異作為IVs，推斷兩者存在因果關聯與否^［13］。本研究以維生素D與CHD互相作為暴露因素與結果變量，篩選顯著相關的SNPs作為IVs。進行孟德爾隨機化研究需要滿足3個關鍵假設即相關性假設（工具變量與暴露密切相關）、獨立性假設（工具變量獨立于任何混雜因素）、排除限制假設（工具變量僅通過暴露而非其他方式影響結果）。詳見圖1。

1.2 研究環境

兩位獨立的研究者開展數據整理工作，開展地點位于中國中醫科學院（蘇州校區），開展時間2023年9月1日—2023年10月31日；一位研究者通過全基因組關聯研究（GWAS）數據庫下載相關數據信息，另一位研究者通過R Studio軟件整理暴露與結局數據，本研究開展過程完全遵循孟德爾隨機化研究的報告規范（STROBE-MR）。

1.3 數據來源

因果關系中暴露組與結局變量數據均來源于全基因組關聯研究（GWAS）數據庫（https：//gwas.mrcieu.ac.uk/）收錄的數據，以上數據來源均來自歐洲^［14-15］。反向因果關系中暴露組數據及結局變量數據，與正向因果關系中數據來源相反，數據Dataset相同。詳見表1。

1.4 SNP的篩選和評估

首先，以P＜5×10^－8為篩選條件從GWAS數據庫中提取與暴露顯著相關的SNPs作為IVs，然后通過設置參數（r²＜0.000 1，kb＝10 000），排除連鎖不平衡（linkage disequilibrium，LD）的干擾，以確保IVs的獨立性。剔除具有回文結構的SNPs。剔除F＜10的SNPs，以排除弱工具。為避免弱IVs偏移，將F＞10定義為無弱IVs偏移，通過F＝β₂exposure/SE₂exposure，評估所選單個IVs的強度^［13］。F統計量評估IVs的強度，SE為維生素D的標準誤差^{［13，16］}。

1.5 孟德爾隨機化分析

本研究主要采用IVW等5種方法來計算維生素D遺傳變異與CHD之間的因果關聯。IVW是首要檢測，經過元分析結合獨立SNP的Wald估計值，確定總體估計值，并且CHD效應對維生素D效應的加權回歸斜率為結果估計值（截距限制為零）^［17］。加權中位數法要求至少50%的權重來自有效的IVs，存在異質性但不存在水平多效性時其為最佳選擇；MR-Egger回歸允許所有SNPs存在多效性，截距測試檢測水平異質性，糾正多效性后提供估計結果^［1，18］。簡單模式法和加權模式可作為額外孟德爾隨機化分析，與敏感性分析檢驗中已經開展的3種方法共同驗證，確定了評估結果穩健性^［1，19］。IVW結果顯著（P＜0.05），且余下方法與IVW法方向一致時，可以認為存在因果關系。

1.6 質量控制

質量控制確保孟德爾隨機化結果的穩健性：1）Cochran′s Q測定孟德爾隨機化分析中異質性。若P＜0.05，表明SNP存在異質性，則使用IVW完成最終孟德爾隨機化分析^［13］。2）MR-Egger-intercept測試判斷水平多效性，截距（P＞0.05）表示無水平多效性^［17］。3）MR-PRESSO檢驗離群SNP并刪除二次孟德爾隨機化分析。4）留一法（leave-one-out sensitivitytest）逐個剔除IVs，計算孟德爾隨機化結果，若剔除結局與整體結局差異大，表明該IVs是敏感的^{［17，20］}。本研究的雙樣本孟德爾隨機化分析是使用R軟件（版本4.3.2）和Two Sample MR（版本0.5.7）和MR-PRESSO軟件包（版本1.0.0）進行的，檢驗水準α＝0.05。

2 結 果

2.1 對維生素D遺傳易感和CVD風險的因果關系估計

利用隨機效應IVW方法，發現維生素D的遺傳易感性與CVD保護因素的增加有關。維生素D充足的CVD患病率僅為對照組的0.994倍［OR＝0.994，95%CI（0.988，0.999），P＝0.047］。通過加權中位數分析、MR-Egger回歸分析、加權模式分析和簡單模式分析以及MR-PRESSO方法（該方法可識別和處理異常值）得出的一致結果支持了穩健性。

2.2 孟德爾隨機化的敏感性分析

首先，在異質性檢驗中，根據Cochran′s Q統計量計算出的P＜0.05，表明SNPs之間存在異質性。隨后，在孟德爾隨機化分析中，采用了IVW隨機效應法作為主要分析技術。同時，MR-Egger回歸截距檢驗沒有發現與維生素D和任何CVD相關的IVs存在水平多向性。此外，Leave-one-out方法表明，維生素D與CVD風險之間的潛在因果關系不受任何單個SNP的顯著影響。

2.3 維生素D與CHD的孟德爾隨機化分析

2.3.1 工具變量

刪除存在連鎖不平衡的IVs后，本研究將維生素D作為暴露納入69個SNP作為IVs，所選單個IVs的強度，其F統計值范圍為34.475～2 448.336，納入的每個SNP的F統計量均大于經驗閾值10，表明所有SNPs 與維生素D強相關，受到弱工具偏倚影響較小。所有SNP 均符合連鎖不平衡獨立且達到全基因組顯著性水平（P＜5×10^－9）。詳見表2。

2.3.2 孟德爾隨機化因果推理

維生素D與CHD因果推斷中，IVW法顯示OR＝0.994（0.988，0.999），遺傳多效性不影響結果（截距＝－4.573543e-05，S＝0.000 140 670 1，P＝0.746 114 4）。另外4種方法結果相似，均可表明基因預測的維生素D與CHD存在因果關系，詳見表3、圖2。

2.3.3 質量控制

異質性檢驗：維生素D對CHD，Cochran的Q檢驗結果顯示，Q＝179.788，P＝1.76e-12，表明納入分析的SNP之間不存在異質性。水平多效性檢驗：MR-Egger回歸分析顯示，截距項無統計學意義，維生素D對CHD的P＞0.05，提示選定維生素D的IVs中無顯著水平多效性的存在。敏感性分析：Leave-one-out法敏感性分析結果顯示，對維生素D與CHD的因果推斷中，各組孟德爾隨機化分析的結果均穩健。因此，孟德爾隨機化分析結果支持維生素D與CHD之間的因果關系。詳見圖3～圖5。

2.4 CHD與維生素D的反向孟德爾隨機化分析

結果表明，CHD與維生素D之間無因果關聯。

2.4.1 IVs

本研究剔除了存在連鎖不平衡的SNP，去除了1個與混雜因素相關的SNP，并根據MR-PRESSO結果剔除0個離群的SNP。最終共納入8個SNP IVs進行孟德爾隨機化分析，所有SNP的F統計量36.270～192.038。

2.4.2 兩樣本孟德爾隨機化研究結果及質量控制

CHD與維生素D因果推斷中，Cochran′s Q顯示Q＝66.90252，P＝1.022131e-13；IVW法顯示P＝0.35705610，遺傳多效性不影響結果（截距＝0.001 694 685，S＝0.008 437 55；P＝0.850 615）。另外4種方法也得到了基本一致的結果，P均＞0.05，說明維生素D可減輕CHD的發生風險，但反之，CHD對維生素D的發生無因果關聯。詳見圖6～圖8。

3 討 論

本研究采用孟德爾隨機化方法進行分析，觀察到在維生素D與CHD存在正相關關系，這意味著維生素D作為保護因素而影響CHD。此外，基于5種孟德爾隨機化方法（IVW、MR-Egger、加權中位數法、水平多重性檢驗和Cochran′s Q異質性檢驗），本研究從GAWS中初步篩選了維生素D暴露下CHD的69個SNP，從遺傳學的角度探究了維生素D與CHD之間潛在的雙向因果關聯，結果提示，維生素D可保護CHD，但反向CHD與維生素D的發生無因果關聯。

孟德爾隨機化設計基于自然隨機分配方法，因果關系通過SNP評估有效地降低混雜因素的影響，因為遺傳變異通常不受環境和行為因素的干擾^［21］。冠心病組血清25-羥維生素D水平明顯低于對照組（冠狀動脈健康人群），冠心病組中有84.0%的病人存在維生素D缺乏現象，維生素D缺乏與冠心病發病率之間存在相關性^［22］。Boucher等^［23］研究提出，低水平25-羥維生素D人群患心血管疾病的風險更高。上述研究間接證明了維生素D與CHD之間的正相關關系。并且研究采用孟德爾隨機化分析方法，增強了所觀察到的關聯性；這種方法利用IVs，可以更可靠地評估因果關系。利用遺傳信息能夠減少潛在的混雜因素，并建立起維生素D與CHD之間更具因果性的關系。

前期大量研究發現，維生素D保護CHD的機制主要從以下4個方面開展，維生素D是一種脂溶性維生素，對心血管健康具有重要的保護作用。1）鈣和磷代謝調節：維生素D能夠促進鈣的吸收和轉運，以及調節磷的排泄。這對于維持鈣磷平衡以及骨骼健康至關重要。高血鈣和低血磷水平與CHD風險增加相關，而維生素D可以幫助維持正常的血液鈣磷水平，從而降低CHD風險^［24］。2）抗炎作用：維生素D具有抗炎作用并可以抑制促炎性細胞因子的釋放，并增加抗炎性細胞因子的產生^［25］。3）心臟肌肉細胞保護：維生素D可以通過調節心臟肌肉細胞的功能來保護心血管系統。其可改善心肌收縮力和心肌細胞的存活能力，減少心肌缺血、缺氧和纖維化等心血管病變^［26］。4）血管保護：維生素D對血管內皮細胞和血管平滑肌細胞具有保護作用。通過增加一氧化氮（NO）的合成和釋放，促進血管舒張，降低血壓，減輕動脈硬化^［27］。

本研究首次使用孟德爾隨機化識別維生素D與CHD結局的孟德爾隨機化，該研究利用了迄今為止最大的公開可獲得的GWAS數據。通過兩個大型隊列中復制了孟德爾隨機化結果，需要基因在兩個GWAS隊列中達到顯著性，驗證結果的穩健性并明顯降低假陽性的可能性，這可以進一步提高臨床試驗的成功率。盡管此次研究結果為維生素D與CHD之間的正相關提供了有力的證據，但本研究也存在一些局限性。1）CHD作為復雜的病理過程受到多種因素影響，包括年齡、遺傳、性別、生活習慣等，綜合分析其與腦卒中之間的相互作用是更科學的。2）本研究發現維生素D作為保護因素與CHD存在正向因果關系，仍需要前瞻性大規模縱向隊列研究去進一步臨床驗證，也需要對維生素D和CHD的保護機制進行更深入的研究；3）本研究所涉及的參與者均為歐洲人，其他族群結果或有差異。

鑒于研究的局限性，本研究團隊將針對未來研究給出一些研究建議。首先，未來的研究應旨在通過將高劑量短期暴露實驗與孟德爾隨機化分析相結合，彌合孟德爾隨機化與真實世界臨床試驗之間的差距。這種方法將提高對孟德爾隨機化中觀察到的藥物作用與臨床結果之間關系的理解，并增強研究結果向實際醫學應用的轉化。其次，為了解決潛在的偏見和提高結果的普遍性，未來的研究應包括代表不同種族背景的不同人群隊列。在具有不同遺傳背景的個體中驗證結果可以增強研究結果對更廣泛病人群體的適用性。最后，通過孟德爾隨機化并不能保證其在臨床環境中的有效性。因此，進一步的實驗驗證和嚴格的臨床試驗是必要的，以確認這些目標的治療潛力，并評估其在真實世界情況下的安全性和有效性。通過將這些建議納入未來的研究工作中，研究者可以促進對維生素D保護CHD關聯的理解，發現新的治療可能性，并最終提高相關疾病的臨床療效。

綜上所述，本研究發現維生素D對CHD之間存在正相關因果關系的保護作用，但反向孟德爾隨機研究并不成立。了解維生素D與CHD之間的關系，可以幫助制定預防策略；維持健康的維生素D水平可能有助于保護心臟功能。

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（收稿日期：2023-11-15）

（本文編輯 鄒麗）