射血分數降低的心力衰竭病人中性粒細胞標志物變化

摘要 目的：探討中性粒細胞CD_11b、CD_66b和CD₆₄在射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）病人中的表達。方法：選取2021年1月—2022年1月我院重癥監護病房（ICU）收治的105例HFrEF病人作為HFrEF組，另選取43名健康受試者作為對照組。采用流式細胞術檢測中性粒細胞活化/成熟標記CD_11b、CD_66b和CD₆₄的平均熒光強度。采用Spearman相關性分析中性粒細胞表面標志物與臨床、實驗室參數的相關性；應用COX比例風險回歸分析評估中性粒細胞活化/成熟參數與預定義終點之間的相關性。結果：HFrEF組CD₆₄表達高于對照組（P＜0.05），兩組CD_11b和CD_66b表達比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。Spearman相關性分析顯示，CD_66b與年齡呈負相關（r＝－0.181，P＝0.036），與BMI呈正相關（r＝0.243，P＝0.005）；CD₆₄與BMI呈正相關（r＝0.174，P＝0.005）；CD_11b和CD_66b表達均與NT-proBNP呈負相關（r值分別為－0.243，－0.250，P分別為0.005，0.004）；CD_66b與肌酐呈負相關（r＝－0.215，P＝0.012）。在22（15，27）個月的隨訪期內，10例HFrEF病人達到終點全因死亡。單變量Cox回歸分析顯示，中性粒細胞CD_11b、CD_66b和CD₆₄表達與終點全因死亡之間無關（P均＞0.05）。結論：中性粒細胞亞群是炎癥與心力衰竭的關鍵分子，強調了中性粒細胞在HFrEF中病理生理和危險分級中的潛在作用。

關鍵詞 射血分數降低的心力衰竭；流式細胞術；中性粒細胞

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.21.022

作者單位 1.山西醫科大學（太原 030001）；2.山西省心血管病醫院（太原 030024）

通訊作者 王仲朝，E-mail：313610514@qq.com

引用信息 王方，王仲朝，劉龍梅，等.射血分數降低的心力衰竭病人中性粒細胞標志物變化［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（21）：3974-3978.

炎癥過程調節心血管疾病的發生、進展和結局。中性粒細胞是人體循環中較豐富的白細胞類型。研究表明，中性粒細胞在心血管疾病的炎癥和修復中發揮重要作用^［1-2］。中性粒細胞是終末分化的短壽命吞噬細胞，具有高周轉率。中性粒細胞的產生主要發生在骨髓，骨髓中的趨化因子、生長因子和黏附分子控制中性粒細胞釋放到血液中，此時中性粒細胞的半衰期約為12 h^［3］。然而，中性粒細胞在組織中的駐留時間相對較長，在炎癥和缺氧狀態下，壽命甚至可達到7 d^［4-6］。發生炎癥時，中性粒細胞通過級聯反應從血流迅速募集到組織并造成組織損傷^［7］。然而，中性粒細胞也參與組織修復，如冠狀動脈損的修復，以減輕心肌梗死后心力衰竭的發展^［8-10］。不同組織之間的分子模式不同，這為組織的特異性反應和調節提供了可能性^［7］。中性粒細胞亞群具有表型和功能差異^［11］。中性粒細胞一旦被激活，就具有吞噬、趨化和氧化爆發的能力，并可上調受體和產生趨化因子^［12］。射血分數降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）被定義為左室射血分數（left ventricular ejectionfractions，LVEF）≤40%的心力衰竭，并伴有進行性左心室擴張和不良心臟重塑^［13］。CD_11b、CD_66b和CD₆₄是中性粒細胞活化標志物，在靜息中性粒細胞中低表達，但在促炎刺激下過度表達。本研究探討有關循環中性粒細胞在HFrEF病人中的激活、成熟狀態。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2021年1月—2022年1月我院重癥監護病房（ICU）收治的105例HFrEF病人作為HFrEF組，所有HFrEF病人的住院治療均遵循常規指南進行，包括給予袢利尿劑、血管擴張劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）。另選取43名健康受試者（無記錄的合并癥或藥物）作為對照組。本研究經醫院倫理委員會批準（批號：2024WZ200）。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準

參照指南推薦的藥物治療至少3個月^［13］；紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級Ⅰ～Ⅳ級：LVEF≤40%；病人或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準

合并糖尿病酮癥酸中毒、惡性腫瘤、危及生命的重大疾病；嚴重感染；病歷資料不完善者。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清學指標

采集所有受試者納入當天靜脈血3 mL，進行實驗室化驗分析，包括全血細胞計數、血尿素氮、N末端B型利納肽原（NT-proBNP）等。全血細胞計數使用日本Sysmex XN9000全自動血細胞分析儀測定，使用全自動生化分析儀（普朗醫療，PUZS-300 X 型）檢測血尿素氮（BUN），采用cobas c702全自動生化分析儀（瑞士羅氏公司）及配套試劑（酶法，貨號：05168589190）檢測血清肌酐，使用雷度米特ABL9血氣分析儀檢測電解質，采用雙抗體夾心法免疫層析技術測定血清C反應蛋白，采用SUPERFLEX單人份化學發光平臺測定NT-ProBNP水平。

1.3.2 流式細胞術檢測中性粒細胞表面標志物

采集外周血樣本5 mL，使用EDTA抗凝管收集。血樣采集后1 h內進行處理。將血樣分離成500 μL的等分試樣。選擇針對中性粒細胞表面標志物CD₁₆、CD₁₀、CD₄₅、CD_11b、CD_66b和CD₆₄的熒光標記單克隆抗體。具體抗體：抗人CD₁₆-PE單克隆抗體（BD 555407，BioLegend302007），抗人CD₁₀-FITC單克隆抗體（BD 555374，BioLegend 312202），抗人CD₄₅-APC單克隆抗體（BD 555485，BioLegend 304012），抗人CD_11b-APC單克隆抗體（BD 555374，BioLegend 312202），抗人CD_66b-FITC單克隆抗體（BD 555483，BioLegend 304008），抗人CD₆₄-PE單克隆抗體（BD 561303，BioLegend 302012）。取100 μL全血加入至5 mL圓底試管中，加入5 μL的抗體混合物，混合后在4 ℃避光孵育30 min。孵育結束后，向每個試管中加入2 mL裂解液，使用BD Pharm Lyse^TM紅細胞裂解液進行紅細胞裂解，室溫避光孵育10 min。隨后，以300×g離心5 min棄上清，重復1次裂解過程。裂解后，向試管中加入2 mL 磷酸鹽緩沖液（PBS），以300×g離心5 min棄上清，重復洗滌1次。洗滌后，使用500 μL PBS重懸細胞，充分混勻。使用標準校準珠對BD FACSCanto^TMⅡ流式細胞儀進行每日校準，確保儀器性能穩定。設定適當的前向散射光（FSC）和側向散射光（SSC）參數，用于區分白細胞群體。使用激光器及對應的濾光片設置，APC：紅色激光，濾光片660/20 nmFITC：藍色激光，濾光片530/30 nm：藍色激光，濾光片585/42 nm。每次上機前充分混勻樣本，取200 μL樣本進行檢測。每個樣本至少采集10 000個事件。使用FlowJo^TM流式細胞分析軟件進行數據采集和分析。通過FSC/SSC圖譜設定門限，區分中性粒細胞亞群，分別分析CD_11b、CD_66b和CD₆₄的表達情況。用中位熒光強度（MFI）和陽性率表示每個標志物的表達水平。

1.3.3 終點全因死亡

在進行為期2年的隨訪，記錄全因死亡，包括突發心搏驟停、猝死、心肌梗死、心臟瓣膜功能嚴重受損、心律失常、急性肺水腫、缺氧、肺部感染、多器官衰竭、血栓形成、肺栓塞。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0軟件進行數據分析。符合正態分布的定量資料以均數±標準差（xˉ±s）表示，采用t檢驗；不符合正態分布的定量資料以中位數或四分位間距［M（Q₁，Q₃）］表示，采用非參數Wilcoxon秩和檢驗。定性資料以例數、百分比（%）表示，采用χ²檢驗。采用Spearman相關性分析中性粒細胞表面標志物與臨床、實驗室參數的相關性，應用Cox比例風險回歸分析評估中性粒細胞活化/成熟參數與預定義終點之間的相關性，結果顯示為每IQR和95%置信區間（CI）的風險比（HR）。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料

本研究共納入105例HFrEF病人。年齡64（56，72）歲；男78例，女27例；體質指數（BMI）28（24，31）kg/m²；收縮壓124（105，130）mmHg，舒張壓72（70，83）mmHg；心率65（61，80）次/min；NYHA心功能分級Ⅰ級9例，Ⅱ級46例，Ⅲ級50例；合并癥，心力衰竭的非缺血性病因學66例，高血壓87例，2型糖尿病52例，心房顫動53例；實驗室參數，血紅蛋白136（122，143）g/L；白細胞計數7.05（5.95，8.75）×10⁹/L；血清肌酐109.62（79.56，156.47）μmol/L；血尿素氮91.00（47.32，98.28）mmol/L；總膽固醇4.24（3.31，4.91）mmol/L；C反應蛋白3.0（1.5，8.2）mg/L；丁酰膽堿酯酶6.87（5.49，8.65）U/L；NT-proBNP 2 107（745，4 407）ng/L；中性粒細胞標志物，中性粒細胞CD_11b 30 118（23 099，39 710），中性粒細胞CD_66b 5 211（4 162，6 435），中性粒細胞CD₆₄ 5 244（4 461，6 039）；使用藥物，β受體阻滯劑128例，利尿劑67例，鹽皮質激素拮抗劑107例，If抑制劑12例，ACEI 治療46例，ARB 17例，ARNI 61例；與接受ACEI/ARB的病人相比，接受ARNI治療的病人中性粒細胞CD_11b、CD_66b、CD₆₄表達比較，差異無統計學意義（P分別為0.801，0.053，0.539）。

2.2 兩組CD_11b、CD_66b和CD₆₄表達比較

HFrEF組CD₆₄表達高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組CD_11b和CD_66b表達比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.3 中性粒細胞活化/成熟標志物與臨床參數的相關性

Spearman相關性分析顯示，CD_66b與年齡呈負相關（r＝－0.181，P＝0.036），與BMI呈正相關（r＝0.243，P＝0.005）；CD₆₄與BMI呈正相關（r＝0.174，P＝0.005）。

2.4 中性粒細胞活化/成熟標志物與心力衰竭嚴重程度的相關性

Spearman相關性分析顯示，CD_11b和CD_66b表達均與NT-proBNP呈負相關（P＜0.05）。詳見表2。

2.5 中性粒細胞活化/成熟標志物與實驗室參數的相關性

Spearman相關性分析顯示，CD_66b與肌酐呈負相關（r＝－0.215，P＝0.012）。詳見表3。

2.6 中性粒細胞活化/成熟標志物與終點全因死亡的關系

在22（15，27）個月的隨訪期中，10例HFrEF病人達到終點全因死亡。Cox回歸分析顯示，中性粒細胞CD_11b、CD_66b和CD₆₄表達與終點全因死亡無關（P均＞0.05）。詳見表4。

3 討 論

本研究結果顯示，HFrEF組CD₆₄表達高于對照組（P＜0.05）。Spearman相關性分析顯示，CD_11b和CD_66b表達均與NT-proBNP呈負相關（r值分別為－0.243，－0.250，P分別為0.005，0.004），而與CD₆₄無相關性。中性粒細胞CD_11b和CD_66b與中性粒細胞CD₁₀（中性內肽酶）表達呈正相關，已有研究表明較高的CD₁₀水平與更好的預后相關^［14］。在22（15，27）個月的隨訪期內，10例HFrEF病人達到終點全因死亡。單變量Cox回歸分析顯示，中性粒細胞CD_11b、CD_66b和CD₆₄表達與終點全因死亡無關（P均＞0.05）。

慢性亞臨床炎癥在心力衰竭的發展和病理過程中發揮關鍵作用^［15］。已知慢性心力衰竭激活免疫系統和炎癥反應，其特征是血液循環中促炎細胞因子水平升高^［15-16］。炎癥和免疫細胞參與急性肌細胞損傷和心力衰竭^［17］。心力衰竭發生時，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素1β、白細胞介素6和凝集素3等炎性因子增加^［18］。心肌炎和壓力超負荷的小動物模型表明，心力衰竭期間存在免疫激活^［19］。

中性粒細胞是人體循環中含量豐富的白色細胞類型，具有巨大的周轉率。在慢性炎癥中，炎癥驅動下會引起造血干細胞和祖細胞的功能障礙，以維持中性粒細胞數量。此外，脂質和葡萄糖代謝以及衰老在本質上調節骨髓生成和中性粒細胞功能。心血管風險因素，如高膽固醇血癥、高血糖、年齡和壓力會重新編程造血干細胞功能，以產生初級促炎中性粒細胞^［2］。壓力誘導的中性粒細胞增多可能導致中性粒細胞加速動脈粥樣硬化病灶的浸潤，從而加速動脈粥樣硬化并導致斑塊不穩定^［20］。類似的，在小鼠模型中誘導心肌壓力超負荷導致中性粒細胞迅速進入心臟；而誘導中性粒細胞減少可減輕心臟肥大和功能障礙并減少炎癥^［21］。

中性粒細胞不具有成熟和多樣化細胞的同質細胞群，而是具有表型和功能差異的多樣化中性粒細胞亞群^［2］。這些亞群的表達對于正確解釋其在心血管疾病中的作用是至關重要的。CD_11b也稱為整合素α-M和巨噬細胞-1抗原，是一種整合素家族成員，參與在炎癥部位黏附至活化的內皮細胞和其他免疫過程。在活化后，整合素α-M/β₂結合細胞間黏附分子1（ICAM-1）、纖維蛋白原和C3補體片段C3bi等配體，以介導吞噬細胞黏附、迀移和補體調理顆粒的攝取。CD_11b通過脂多糖刺激上調^［22］。中性粒細胞CD_11b表達被認為是早發性新生兒感染的早期標志物^［23］。CD₆₄也稱為Fcγ受體1，是人類髓細胞表面的膜受體。靜息中性粒細胞中CD₆₄表達水平很低；在中性粒細胞激活時，受感染或內毒素暴露時產生的促炎細胞因子干擾素γ和粒細胞集落刺激因子會強烈上調CD₆₄^［24］。Jc受體CD₆₄在其表面上的表達已顯示與膿毒癥、感染性疾病和實體器官移植受體中的并發癥相關^［25-27］。CD_66b是一個單鏈糖基磷脂酰肌醇錨定蛋白，是免疫球蛋白超家族的成員^［28］。CD_66b表達于人類粒細胞，并被認為是粒細胞活化標志物^［29］。在金黃色葡萄球菌誘導的中性粒細胞功能障礙的背景下，中性粒細胞CD_66b過表達^［30］。因此，CD_11b、CD_66b和CD₆₄是嗜中性粒細胞活化標志物，在靜息時嗜中性粒細胞的表達較低，但在促炎刺激后過度表達。本研究中并未觀察到CD_11b、CD_66b和CD₆₄與預后之間的關聯；然而，隨著CD_11b表達的增加，生存率有所改善的趨勢。由于HFrEF的特征是低度慢性炎癥，心力衰竭病人中性粒細胞激活標志物的水平增加是可以預期的。然而，心力衰竭中存在的低度炎癥不同于急性感染，可能對中性粒細胞的周轉和狀態產生不同的影響。CD_11b和CD_66b也可被視為成熟標志物。低CD_11b表達是未成熟低密度中性粒細胞的一個標志，這些細胞在炎癥疾病或惡性腫瘤病人的血液中發現^［31］。在嚴重全身性感染期間描述了未成熟中性粒細胞的大量動員，其特征在于低CD₁₀表達，這可能與本研究中發現的CD_11b、CD_66b和CD₁₀表達之間的直接相關性一致。在本研究中，與對照組相比，HFrEF病人中CD₆₄的表達水平更高。近年來，CD₆₄作為炎癥標志物受到了廣泛關注，可能為慢性炎癥性疾病的免疫調節靶點^［32］。

綜上所述，中性粒細胞活化/成熟標志物CD₆₄在慢性心力衰竭病人中顯著升高，反映了中性粒細胞狀態的變化。CD₆₄可能反映了增強的低度促炎狀態，而CD_11b、CD_66b表達降低表明中性粒細胞成熟狀態改變。本研究結果強調了中性粒細胞在心力衰竭疾病病理生理和風險分層中的潛在作用，未來應進一步研究中性粒細胞亞群并尋找參與炎癥和心力衰竭過程的下游關鍵分子。

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（收稿日期：2023-05-31）

（本文編輯 鄒麗）