新生兒敗血癥28天死亡率的預(yù)測模型建立與驗證

【摘要】 目的：新生兒敗血癥是一種新生兒期發(fā)病率和死亡率較高的嚴(yán)重感染性疾病。本研究的目的是建立新生兒敗血癥28 d死亡率的預(yù)測模型。方法：回顧性分析2019年4月—2023年4月贛州市婦幼保健院收治的215例新生兒敗血癥患兒臨床資料及入院時實驗室檢查指標(biāo)；將敗血癥患兒分為生存組與非生存組，比較兩組基線資料；利用向后逐步回歸分析確立最優(yōu)新生兒敗血癥死亡率的預(yù)測模型，并利用交叉驗證技術(shù)對模型進(jìn)行內(nèi)部驗證。結(jié)果：生存組和非生存組血小板（PLT）、凝血酶原時間（PT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、白蛋白（ALB）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血清尿素（UREA）差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。多因素logistic分析確定自變量PT、ALB、UREA、血紅蛋白（HGB）并納入最終模型。該模型的曲線下面積（AUC）為0.811，Hosmer-Lemeshow檢驗P=0.789，經(jīng)內(nèi)部驗證后曲線下面積（AUC）為0.759。結(jié)論：本研究建立了一個易于獲得生化參數(shù)的精細(xì)模型來預(yù)測新生兒敗血癥28 d死亡率，并具有較好的預(yù)測能力。

【關(guān)鍵詞】 敗血癥 新生兒 死亡率 預(yù)測模型

Development and Validation of A Prediction Model for 28-day Mortality of Neonatal Sepsis/TU Xiangwen， TANG Manmei， LUO Xiaohua. //Medical Innovation of China， 2024， 21（16）： 0-015

[Abstract] Objective： Neonatal sepsis is a serious infectious disease with high morbidity and mortality in the neonatal period. The aim of this study was to develop a predictive model for 28-day mortality in neonates with sepsis. Method： A retrospective analysis was performed on the clinical data and laboratory examination results on admission of 215 neonates with sepsis who were admitted to Ganzhou Maternal and Child Health Hospital from April 2019 to April 2023. The children with sepsis were divided into survival group and non-survival group， and the baseline data of the two groups were compared. Backward stepwise regression analysis was used to establish the optimal prediction model for neonatal sepsis mortality， and cross-validation techniques were used to internally validate the model. Result： There were significant differences in platelet （PLT）， prothrombin time （PT）， international normalized ratio （INR）， albumin （ALB）， aspartate aminotransferase （AST） and serum UREA between the survival group and the non-survival group （Plt;0.05）. Multivariate logistic analysis was used to determine the independent variables PT， ALB， UREA and HGB， which were included in the final model. The area under the curve （AUC） of the model was 0.811， Hosmer-Lemeshow test P=0.789， and after internal verification， the AUC was 0.759. Conclusion： In this study， a refined model with readily available biochemical parameters is developed to predict 28-day mortality of neonatal sepsis with good predictive power.

[Key words] Sepsis Neonatal Mortality Predictive modeling

First-author's address： Experimental Department of Eugenic Genetics， Ganzhou Maternal and Child Health Hospital， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.16.003

新生兒膿毒癥是一種因病原菌侵入新生兒血液引起的嚴(yán)重感染性疾病[1]，在臨床實踐中新生兒科醫(yī)生習(xí)慣用敗血癥，因而本文用新生兒敗血癥。新生兒敗血癥臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常伴發(fā)多器官功能異常，如凝血功能障礙、黃疸、腦膜炎等，可在短時間內(nèi)出現(xiàn)休克、彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）甚至死亡[2]。敗血癥患兒臨床表現(xiàn)缺乏特異性，血培養(yǎng)周期長，陽性率低增加了對感染判斷的難度。因此評估新生兒敗血癥預(yù)后風(fēng)險，建立可靠的模型，對早期發(fā)現(xiàn)臨床病情惡化，降低新生兒敗血癥死亡率有重要意義。

目前已有多項關(guān)于新生兒敗血癥預(yù)后研究模型，如基于臨床資料的新生兒敗血癥轉(zhuǎn)歸預(yù)測模型[3]、早發(fā)型新生兒敗血癥預(yù)后不良風(fēng)險評估模型[4]、新生兒敗血癥休克預(yù)測模型等[5]。此外，許多研究表明，實驗室指標(biāo)，如抗凝血酶Ⅲ[6]、細(xì)胞因子譜[7]、C反應(yīng)蛋白（CRP）與白蛋白（ALB）的比值（CAR）[8]對新生兒敗血癥預(yù)后的預(yù)測有一定的價值，單一的生物標(biāo)志物對新生兒敗血癥死亡風(fēng)險預(yù)測靈敏度及特異度有限，因此互補(bǔ)和聯(lián)合標(biāo)記物很有必要。通過查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，很少有基于實驗室檢測指標(biāo)的模型用于新生兒敗血癥死亡風(fēng)險的預(yù)測。因此本研究旨在通過建立一個由凝血酶原時間（PT）、ALB、血清尿素（UREA）、血紅蛋白（HGB）等臨床試驗指標(biāo)構(gòu)建的預(yù)測模型，為新生兒敗血癥的早期臨床預(yù)防和治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2019年4月—2023年4月贛州市婦幼保健院診斷為新生兒敗血癥患兒為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)文獻(xiàn)[9]診斷標(biāo)準(zhǔn)，出生至28 d日齡具有敗血癥臨床體征且具備以下任一項，（1）血培養(yǎng)陽性或血液檢出致病菌DNA；（2）血液非特異性檢查（CRP、總白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、不成熟中性粒細(xì)胞/總中性粒細(xì)胞比值gt;0.2）≥2項陽性；（3）腦脊液檢查為化膿性腦膜炎改變或腦脊液培養(yǎng)的陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料不全及實驗室檢查未完成；（2）其他先天性缺陷及器官功能障礙等。共215例新生兒敗血癥患兒納入研究，在病例系統(tǒng)調(diào)查住院期間生存狀況，以及通過隨訪記錄調(diào)查出院、轉(zhuǎn)院、放棄治療患兒28 d臨床結(jié)局，排除其他原發(fā)疾病或意外造成的死亡，并以此作為分組依據(jù)。本研究符合赫爾辛基宣言，并獲得了贛州市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理審查委員會的批準(zhǔn)（2023007）。

1.2 資料收集

患兒臨床資料來自贛州市婦幼保健院電子病歷系統(tǒng)：性別、年齡、孕周、體重、出生后5 min及10 min Apgar評分；入院時采集靜脈血送檢驗科檢測，利用全自動血液細(xì)胞分析儀（邁瑞B(yǎng)C，7500[NR]CS）檢測CRP、白細(xì)胞（WBC）、淋巴細(xì)胞（LYM）、中性粒細(xì)胞（NEU）、紅細(xì)胞（RBC）、HGB、血小板（PLT），凝血指標(biāo)利用邁瑞EXC810全自動凝血分析儀：PT、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）；谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、UREA、肌酐（CREA）、ALB等生化指標(biāo)用德國羅氏cobas8000全自動生化分析儀檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，用Shapiro Wilk法檢驗數(shù)據(jù)正態(tài)性，計量資料符合正態(tài)分布者采用（x±s）表示，非正態(tài)分布者采用中位數(shù)（四分位間距）[M（P25，P75）]表示，計數(shù)資料用率（%）表示。兩組間基線資料用t檢驗、字2和Mann Whitney U檢驗進(jìn)行比較。單因素和多因素logistic回歸分析死亡率的獨(dú)立風(fēng)險因素，向后逐步回歸確立最優(yōu)新生兒敗血癥死亡率的預(yù)測模型，并利用受試者操作特征（ROC）曲線分析模型對新生兒敗血癥死亡風(fēng)險的預(yù)測價值。采用交叉驗證對模型進(jìn)行內(nèi)部驗證，并使用Stata 15.0軟件繪制模型校準(zhǔn)曲線。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特征

納入本研究新生兒敗血癥病例共215例。根據(jù)住院期間及隨訪記錄患兒28 d結(jié)局，其中32例死亡，將新生兒敗血癥病例分成兩組：生存組（n=183）和非生存組（n=32）。215例新生兒敗血癥中，男136例，死亡18例；女79例，死亡14例。兩組性別、年齡、孕周、體重、Apgar評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），兩組實驗室檢查指標(biāo)（CRP、WBC、LYM、NEU、RBC、HGB、ALT、CREA、APTT、TT）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；相對于生存組，非生存組PLT、ALB、血培養(yǎng)陽性率均較低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；相反，非生存組PT、INR、UREA、AST均高于生存組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 死亡率影響因素分析

表1中Plt;0.5的變量根據(jù)ROC曲線最佳截斷值將連續(xù)型變量賦值（生存組=0，非生存組=1），轉(zhuǎn)化為二分類變量后進(jìn)行單因素logistic分析，結(jié)果顯示兩組的PLT、PT、INR、ALB、AST、UREA、CREA、HGB差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），見表2；單因素分析中Plt;0.05的變量納入多因素回歸分析，經(jīng)過多因素分析PT升高、UREA升高、HGB降低是新生兒敗血癥死亡率的獨(dú)立危險因素，見表3。

2.3 臨床回歸模型的建立

多因素利用向后逐步回歸分析篩選變量后，根據(jù)AIC最優(yōu)建模判定標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)入模型的變量包括PT、ALB、UREA、HGB。預(yù)測方程建立如下：logistP=1.546×PT-1.004×ALB+0.975×UREA-1.173×HGB-4.033。

2.4 模型預(yù)測表現(xiàn)及驗證

采用ROC曲線來評價預(yù)測的性能，通常AUC曲線下面積gt;0.7是可行的，而AUC在0.8和0.9之間表明模型具有良好的區(qū)分度。如圖1所示，該模型的AUC為0.811。經(jīng)過交叉驗證后AUC為0.759，臨床模型的校準(zhǔn)曲線良好，如圖2，Hosmer-Lemeshow檢驗顯示，字2=3.924，P=0.789，該模型具有很大的差異預(yù)測價值。

3 討論

新生兒敗血癥是新生兒時期常見的危急重癥，是世界范圍內(nèi)醫(yī)療負(fù)擔(dān)日益加重的原因之一[10]。新生兒敗血癥發(fā)病率和死亡率較高，一項系統(tǒng)回顧顯示，新生兒敗血癥的發(fā)病率為每10萬活產(chǎn)2 842例[95%CI（1 892，4 194）]，死亡率為17.6%[95%CI（10.3%，28.6%）][11]。在本研究中新生兒敗血癥的死亡率為14.88%，其中男性占比56.25%（18/32），女性占比43.75%（14/32）。因此，尋找容易獲取的生物標(biāo)志物來預(yù)測新生兒敗血癥的嚴(yán)重程度和死亡率是勢在必行的。本研究模型開發(fā)的目的是通過早期識別和合理的治療，降低敗血癥患兒死亡率。

在臨床診療過程中醫(yī)生常通過臨床癥狀來判斷病情，在新生兒期患兒的病情進(jìn)展迅速，嚴(yán)重的感染難以準(zhǔn)確判斷。然而，血液生化指標(biāo)是臨床實踐中的常規(guī)檢查項目，這些指標(biāo)能夠快速高效的通過血液檢測獲得，研究對收集到的新生兒敗血癥病例的分析表明，PT升高，UREA增高，HGB降低分別與死亡率的發(fā)生相關(guān)。根據(jù)AIC最小原則將PT、ALB、HGB、UREA四個變量納入并建立新生兒敗血癥死亡率最優(yōu)模型。PT是凝血功能的重要指標(biāo)，以往的研究顯示，PT延長與新生兒敗血癥危重程度相關(guān)[12]，這可能與病原菌侵入血液內(nèi)皮細(xì)胞損傷引發(fā)的凝血功能異常有關(guān)；此外，ALB與敗血癥感染引起的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，是新生兒敗血癥早期診斷的有用炎癥生物標(biāo)志物[13]；而UREA、HGB分別與腎功能和血氧功能有密切聯(lián)系，對新生兒敗血癥預(yù)后具有重要意義[14-15]。這些指標(biāo)構(gòu)建的模型具有較好的預(yù)測能力，曲線下面積0.811，Hosmer-Lemeshow檢驗顯示，P=0.789。

PT是外源性凝血途徑指標(biāo)，有研究表明，F(xiàn)Ⅶ和FⅣ活性降低對膿毒癥死亡率有較好的預(yù)測價值[16]，而FⅦ是外源性凝血途徑的核心因子。幾乎所有的敗血癥患兒都存在凝血功能異常，從輕微的凝血指標(biāo)異常發(fā)展至DIC危及生命[17-18]。敗血癥導(dǎo)致的凝血功能障礙認(rèn)為是消耗性凝血病，病原菌侵入患者血液造成全身炎癥反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促凝物質(zhì)產(chǎn)生和釋放增多，消耗大量凝血因子和血小板參與凝血[19]。此外，國際血栓與止血學(xué)會（ISTH）提出膿毒癥誘發(fā)的凝血障礙（SIC）的概念用于早期識別DIC，并將PT、PLT納入SIC診斷標(biāo)準(zhǔn)[20]。本研究中非生存組INR、PT明顯高于生存組，血小板計數(shù)則相反，INR、PT延長及血小板減少預(yù)示著較差的預(yù)后結(jié)局。

ALB是人體的重要營養(yǎng)物質(zhì)，具有維持血漿滲透壓穩(wěn)定、參與物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)等功能[21]。白蛋白還與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，通過抗氧化應(yīng)激、結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)致炎物質(zhì)及炎癥介質(zhì)，調(diào)節(jié)炎癥應(yīng)答及免疫修復(fù)來減輕炎癥損傷[22]。在敗血癥早期血清ALB降低預(yù)示著患兒機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)較差，發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險較高。隨著新生兒敗血癥病情進(jìn)展血液中大量炎癥細(xì)胞因子釋放損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，血管通透性增加，血管內(nèi)ALB滲漏并導(dǎo)致血清白蛋白顯著降低[23]。新生兒敗血癥過程中低血清白蛋白濃度是血管滲漏加重的標(biāo)志，然而低ALB血癥又可導(dǎo)致血漿膠體滲透壓下降，造成體內(nèi)液體不足，使機(jī)體有效循環(huán)血容量不足，造成多器官功能障礙危害患者生命[24]。在本次的研究中，非生存組ALB低于生存組，說明非生存組營養(yǎng)狀態(tài)相對生存組較差，且白蛋白降低與炎癥損傷程度相關(guān)，因而預(yù)示著不良預(yù)后結(jié)局。

本研究中UREA與HGB是新生兒敗血癥死亡率的相關(guān)因素。UREA是人體蛋白代謝終末產(chǎn)物，UREA升高在一定程度上反應(yīng)腎小球濾過功能。在嚴(yán)重新生兒敗血癥時，微循環(huán)障礙腎臟血流灌注壓不足，腎小球濾過率降低。感染引起的炎癥反應(yīng)對血管內(nèi)皮損傷也是腎功能損傷的原因之一[25]。然而，通常當(dāng)腎小球濾過率嚴(yán)重降低時UREA開始升高，可見UREA升高預(yù)示著敗血癥新生兒腎功能嚴(yán)重改變，本研究中UREA非生存組顯著高于生存組（Plt;0.05）。在嚴(yán)重的敗血癥患者中經(jīng)常觀察到HGB水平降低，其可能原因包括全身性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致紅細(xì)胞生成減少、溶血和出血引起的紅細(xì)胞破壞增加[26]。敗血癥患兒低濃度的HGB使得體內(nèi)動脈血氧濃度降低而加劇多器官的功能障礙，有研究顯示，入院時HGB水平為膿毒癥休克患者90 d死亡率有一定的預(yù)測價值[15]。

綜上所述，本次研究建立了一個易于獲得的血清學(xué)標(biāo)記物的有效模型。該模型強(qiáng)調(diào)需要對新生兒敗血癥指標(biāo)更仔細(xì)地觀察，以確保及時和充分的醫(yī)療干預(yù)，以防止疾病進(jìn)展。然而，在本次的模型中也有一些不可避免的限制。例如，這是一項樣本量有限的單中心研究，可能存在數(shù)據(jù)偏差。因此，這個結(jié)果也需要使用更大的患者隊列和多中心數(shù)據(jù)來驗證。

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（收稿日期：2023-12-25） （本文編輯：何玉勤）

①贛州市婦幼保健院優(yōu)生遺傳實驗科 江西 贛州 341000

②贛州市疾病預(yù)防控制中心檢驗科 江西 贛州 341000

③贛州市婦幼保健院新生兒科 江西 贛州 341000

通信作者：唐滿妹