食管癌同步放化療及免疫治療的研究進展

【摘要】食管癌是我國發病率和死亡率較高的惡性腫瘤，其治療方法多樣，如手術、放療、化療、免疫治療和靶向治療等。近年來，食管癌受到越來越多專家學者的關注，同時也開展了更多相關研究，并取得了一些進展。隨著放療、化療技術方案和藥物的優化及免疫治療措施的開發，使得食管癌患者獲得更長生存時間。基于此，本文從同步放化療和免疫治療在食管癌中的應用及其治療效果等方面進行分析，以期為臨床治療食管癌提供參考依據。

【關鍵詞】食管癌 ; 同步放化療 ; 免疫治療

【中圖分類號】R735.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.11.0121.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.11.038

食管癌主要有食管鱗癌和腺癌兩大類，早期食管癌的癥狀不明顯，部分患者進食后咽部會有不適感，呈間歇性，持續時間可長達數年，因此很多患者就診時已經發展到了中晚期，最佳手術時間已錯失，導致預后不佳。食管癌較為明顯的臨床特征是進行性吞咽困難、胸骨后疼痛，病情持續發展，以及癌組織侵襲周圍組織器官導致聲音嘶啞、肺部感染、食管 - 氣管瘺等一系列并發癥，其病因尚不明確。臨床上主要是依據食管癌臨床分期選擇對應治療措施，目前較常用到的治療措施包括放化療、手術、免疫、靶向治療等。既往治療食管癌多以手術為主，但食管癌切除術屬于高度侵入性手術，創傷較大，易出現術后并發癥，如吻合口瘺、肺部感染、心律失常等，這些并發癥可能會影響患者的恢復和預后。同步放化療是在放療的同時進行化療，其中放療是通過放射線消滅和根治局部腫瘤的原發灶或轉移灶，以達到治療癌癥的目的；化療是通過全身或局部使用化學藥物，以殺滅腫瘤細胞，抑制或消滅腫瘤，達到治療癌癥的目的[1]。作為新興的腫瘤治療方法，免疫治療可通過調節免疫，發揮抗癌作用，達到治療目的[2]。經過不斷探索發現，對于不能接受手術或手術效果欠佳的食管癌患者，實施同步放化療及免疫治療已成為食管癌治療的重要方式。基于此，本文旨在對食管癌同步放化療及免疫治療的臨床價值進行綜述，現報道如下。

1 同步放化療在食管癌中的應用

雖然手術是食管癌首選治療方法，但是臨床實際中很多患者由于身體狀態或病情等因素需要采用放療或化療輔助治療。同步放化療是在放射治療期間，同步給予局部或全身化療，目的是利用化療藥物的放射增敏作用來增加腫瘤對放射線的敏感性，有助于更徹底地殺滅腫瘤細胞，提高腫瘤控制率，降低復發率，進而延長患者生存周期。雖然同步放化療會在一定程度上增加胃腸道反應、骨髓抑制、放射性食管炎等不良反應的發生，但一般程度較輕，患者均可耐受，不會對患者病情恢復造成顯著影響。

1.1 同步放化療 黃培等[3]選取中晚期食管癌患者47例為研究對象，并將其按照隨機數字表法分為實驗組（23例，予奈達鉑同步放化療）和對照組（24例，予單純放療），分析奈達鉑同步放化療治療無手術指征食管癌的臨床療效，其結果顯示，奈達鉑同步放化療可提高無手術指征食管癌治療效果，并且可以提高患者生存率。葛曦等[4]研究以105例老年進展期食管癌患者為研究對象，根據隨機數字表法將其分為單一組（52例）和聯合組（53例），單一組給予調強放療，聯合組給予調強放療同步化療，研究結果顯示，調強放療同步化療可明顯提高老年進展期食管癌患者的近期療效，提高其生存率，降低腫瘤復發率、轉移率。田希鳳[5]以92例食管癌術后復發患者作為研究對象，根據隨機數字表法將其分為兩組，一組調強放療治療，一組在調強放療基礎上加用化療方案（多西他賽、順鉑），研究結果顯示，食管癌術后復發患者應用調強放療聯合化療方案治療效果較好，可使腫瘤轉移侵襲指標、腫瘤標志物水平有效降低，促進病情好轉。

放療和化療具有不同的作用機制，放療是破壞腫瘤細胞DNA，化療是抑制腫瘤細胞的分離和生長，兩者聯合使用，能夠發揮協同作用，增強對癌細胞的殺傷作用，進而提高治療效果；同時，放療消除殘留病灶效果較好，化療對機體潛在轉移病灶的清除效果較好，兩組聯合使用能夠增強治療的效果，盡可能減少腫瘤殘留，降低腫瘤復發、轉移風險，提高患者長期存活的可能性。

1.2 不同劑量放療聯合化療 王向前等[6]以68例食管鱗癌患者為研究對象，均進行放療聯合同期順鉑化療，將放療劑量為60 Gy的34例患者納入對照組，放療劑量為50 Gy的34例患者納入研究組，分析不同劑量放療聯合同期順鉑化療根治性治療晚期食管癌療效，其研究結果顯示，低劑量放療聯合同期順鉑化療根治性治療晚期食管癌療效良好，可提高生存期，改善免疫功能。有研究顯示，通過隨機對照試驗，探討不同放療劑量同步化療的食管癌治療療效，對照組（20例，總照射劑量為60 Gy）、實驗組（20例，總照射劑量為50 Gy），結果顯示，兩組患者治療效果差異無統計學意義，但低劑量放療的不良反應較小，安全性較高[7]。李丹丹等[8]將120例接受同期放化療的局部晚期食管癌患者分為常規劑量組（68例，50.4～54.0 Gy）和高劑量組（52例，60.0 Gy），觀察同期放化療模式下不同放療劑量對局部晚期食管癌患者的療效及安全性，研究結果顯示，對食管癌患者實施高劑量放療與同步化療的效果良好，且不良反應發生情況較少，安全性良好，且高劑量放療聯合同步化療能夠提高局部晚期食管癌患者遠期療效。由以上研究可發現，臨床上雖然開展了一些不同放化療劑量方案治療食管癌的研究，但目前尚未達成公認的最佳推薦劑量方案，未來還需進一步深入研究。

1.3 放療靶區選擇 食管癌放療治療靶區主要有選擇性淋巴結照射、累及野照射。祝淑釵等[9]通過對924例接受根治性調強放療食管癌患者進行分析，研究結果發現，累及野照射組局部區域復發率54.4%，選擇性淋巴結照射組局部區域復發率41.9%，這表明了選擇性淋巴結照射組局部區域復發率更低；選擇性淋巴結照射組5年生存率18.4%，累及野照射組5年生存率12.7%，這表明了選擇性淋巴結照射組5年生存率更高。但近年來，隨著多種治療方式的結合，累及野照射在臨床應用中更為廣泛，分析可能是因為放化療食管癌治療失敗主要是涉及原發病灶而不是區域淋巴結，并且累及野照射小靶區范圍能夠減少不良反應的發生，因此累及野照射具有可行性。

針對能夠接受同步放化療的食管癌患者，在治療中可根據疾病發展情況遵醫囑在放療劑量、預防照射范圍等方面制定個性化放療方案，使同步放療劑量在可控范圍內，且不良反應發生率較少，治療效果較佳。雖然近年來放化療取得非常大的進展，但晚期食管癌患者接受根治性同步放化療預后效果仍不是特別理想，部分患者還會出現遠處或局部復發，因此，需要尋找更加安全有效的治療方案以延長此類患者生存時間。

2 免疫治療在食管癌中的應用

2.1 免疫檢查點抑制劑 盡管同步放化療是局部不可手術食管癌患者標準治療方式，但其臨床治療效果仍達不到理想要求。對于局部晚期食管癌患者，同步放化療后手術殘留的患者接受免疫治療對比安慰劑能夠獲得顯著的生存獲益。免疫檢查點可分為共刺激受體激動劑、抑制信號劑，主要包含程序性死亡受體-1（PD-1）、程序性死亡配體-1（PD-L1）、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）等。PD-1、PD-L1均是I型跨膜蛋白，PD-1是負性協同刺激分子，主要在活化的T淋巴細胞、B淋巴細胞表面表達，正常情況下，PD-1、PD-L1結合可維持自身免疫平衡，當發生腫瘤時，腫瘤細胞通過高表達PD-1與效應T細胞表面的PD-L1結合，向T細胞發出負性信號，這導致T細胞的活性受到抑制，無法有效識別和消滅腫瘤細胞。正常情況下，PD-1/PD-L1信號通路參與調控T細胞的活化和增殖，然而，在腫瘤微環境中，該通路的異常激活阻礙了抗腫瘤T細胞的增殖和功能，從而影響了免疫監視作用。針對PD-1和PD-L1的抗體藥物已被開發出來，用作免疫檢查點抑制劑，旨在阻斷這些分子間的相互作用，恢復T細胞活性，從而增強免疫系統對抗腫瘤的能力，目前，食管癌免疫治療方案主要有PD-1單抗、阿替利珠單抗、納武單抗、卡瑞利珠單抗等。

HUANG等[10]研究分析晚期或轉移性食管癌患者應用卡瑞利珠單抗進行治療的效果，其結果顯示，相比化療組，卡瑞利珠單抗可使患者中位總生存（OS）顯著延長，客觀緩解率（ORR）明顯提高，死亡風險降低30%左右，這表明使用免疫抑制劑可有效提高患者治療效果，且遠期生存率更高，預后較好。陶洪等[11]研究選取120例晚期食管癌患者為研究對象，隨機分為A組（常規化療）和B組（常規化療+卡瑞利珠單抗），其研究結果表明卡瑞利珠單抗聯合化療治療晚期食管癌的臨床治療效果更佳，可減少患者死亡率，遠期生存率更高，預后良好。從麗等[12]研究以60例中晚期食管癌患者為研究對象，以不同治療方式分為兩組，觀察組和常規組各30例，常規組采用常規化療治療，觀察組采用信迪利單抗聯合常規化療治療，其結果顯示，晚期食管癌患者經信迪利單抗聯合常規化療治療臨床效果較好，可有效延長患者生存時間。袁園等[13]選取84例晚期食管癌患者為研究對象，根據隨機數字表法將其分為觀察組和對照組，對照組進行白蛋白結合型紫杉醇治療，觀察組在對照組的基礎上增加信迪利單抗治療，結果發現，針對晚期食管癌患者，應用信迪利單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇治療療效確切，能夠延長患者生存時間。

信迪利單抗是我國自主研發的抗PD-1單克隆抗體，具有高親和力和獨特的結合位點，療效更為持久，同時采用全人源技術，避免了體液免疫反應對治療效果的中和作用，使得信迪利單抗國內獲批五大高發瘤種（非鱗狀非小細胞肺癌、鱗狀非小細胞肺癌、肝癌、胃癌、食管癌）一線治療適應證[14]。

KEYNOTE-590是首個證實免疫聯合化療一線治療晚期食管癌顯著優于化療的Ⅲ期臨床研究，即帕博利珠單抗聯合化療方案相比單純化療，可顯著改善全人群的OS和PFS。SUN等[15]研究，以749例不可切除的局部晚期或轉移性食管癌患者為研究對象，隨機分為帕博麗珠單抗聯合化療組（373例）、化療組（376例），其中化療方案為PF（鉑注射液+注射用氟尿嘧啶），中期分析結果顯示，聯合免疫治療組提高了OS（中位生存時間為12.4個月和9.8個月）、PFS（中位無進展生存期6.3個月和5.8個月）、客觀緩解率（45%和29.3%），且安全可控（3～5級治療相關不良反應72%和68%）。張新偉等[16]研究隨機將92例食管癌患者分為兩組，對照組（白蛋白結合型紫杉醇聯合奈達鉑進行新輔助化療）、觀察組（白蛋白結合型紫杉醇聯合奈達鉑進行新輔助化療+帕博利珠單抗免疫治療），分析Ⅱ、Ⅲ期食管癌患者應用帕博利珠單抗聯合新輔助化療的臨床療效，結果顯示，觀察組化療周期、粒細胞集落刺激因子（GSF）使用人數和化療藥物劑量減少次數均明顯少于對照組；完全緩解（CR）、ORR和DCR明顯高于對照組；觀察組OS中位生存時間明顯長于對照組，這提示Ⅱ、Ⅲ期食管癌患者應用新輔助化療聯合帕博利珠單抗，能有效縮短化療周期，減少骨髓抑制，增強臨床治療效果，延長生存時間。KELLY等[17]研究，選取794例食管或胃食管交界處腺癌患者為研究對象，均進行根治性手術治療，術后一組接受納武單抗，一組接受相對應的安慰劑，結果發現，納武單抗輔助治療對食管或胃食管交界處腺癌患者預后有一定改善效果。以上研究表明，納武單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗等聯合放化療在食管癌患者中的臨床治療效果高于單純放化療，免疫聯合放化療已逐漸成為晚期食管癌的一線治療新選擇。

阿卜拉·太外庫力等[18]回顧性分析168例接受卡瑞利珠單抗聯合化療（研究組92例）和單純化療（對照組76例）治療的中晚期食管鱗癌患者的臨床資料，探討卡瑞利珠單抗聯合化療在中晚期食管鱗癌治療中的臨床療效及安全性，其結果顯示，卡瑞利珠單抗聯合化療可延長中晚期食管鱗癌患者的PFS及OS，提高治療效果，不良反應雖增加但在可以控制的范圍內，安全性尚可。

食管癌免疫逃避機制復雜，單獨治療方式臨床療效不佳，一大部分食管癌患者除手術外仍需放化療或其他方法相結合的治療模式，放化療能夠調動先天性免疫，誘導腫瘤特異性T細胞形成對腫瘤的免疫記憶，進而影響免疫系統，放化療、免疫治療相結合有助于克服免疫抵抗，放化療和靶向T細胞的免疫治療相聯合的方案可能是誘導其他全身性抗腫瘤免疫應答的效果較好的協同選擇，使更多食管癌患者獲益。

2.2 過繼免疫細胞療法 免疫細胞的特征是可以糾正細胞免疫功能低下狀態，增強宿主抗腫瘤免疫功能，還可以替代、修復或者改善化療所引起的免疫功能受損。過繼免疫細胞療法是將自體或異體的免疫效應細胞進行分離，在體外進行激活，再回輸到患者體內，從而達到直接殺傷腫瘤或激發機體抗腫瘤免疫反應的目的。過繼免疫細胞療法的關鍵，在于產生足夠數量能夠識別殺傷腫瘤的免疫細胞，以及相鄰的細胞能夠順利到達腫瘤位置，進而發揮強大的抗腫瘤作用。目前臨床研究中的過繼免疫細胞，主要包括腫瘤浸潤性淋巴細胞、基因工程T細胞、自然殺傷細胞等類型。有關研究選取10例已經接受一線化療的晚期食管癌患者為研究對象，進行wilms腫瘤基

因1（WT1）肽刺激DC細胞并聯合多西紫杉醇的免疫應答，結果發現，出現了WT1特異性反應的有6例，這表明過繼免疫細胞療法的有效性，但還需進一步的臨床多中心研究來證實[19]。

3 同步放化療、免疫治療在食管癌中面臨的挑戰

放療和化療都是通過誘導免疫原性細胞死亡的形式控制腫瘤，使腫瘤微環境更具免疫原性，進而開啟持續的抗腫瘤免疫應答。雖然同步放化療的效果值得肯定，但如何優化放化療方案仍是臨床探究的熱點，其關鍵在于靶區和的劑量選擇，靶區范圍是選擇累及野照射或選擇性淋巴結引流區預防性照射，高照射劑量能否改善腫瘤局部控制率，這些均是現階段食管腫瘤放化療領域存在爭議的問題[20-21]。食管癌腫瘤細胞可以通過聚集抑制性因子及免疫抑制細胞群從而阻斷抗腫瘤免疫反應，免疫治療的作用機制是通過對PD-1、CTLA-4、PD-L1等靶點進行作用，減輕免疫抑制，促進免疫系統功能恢復，進而達到治療疾病的目的。在食管癌患者中，相比單一放化療，放化療聯合免疫治療雖取得了有前景的研究進展，但并不是所有患者都能從此治療方案中獲益，有的患者也會存在進展及復發情況，在食管癌中，對免疫治療表現出初級耐藥性，目前，缺乏關于獲得性耐藥性的確切報道，因此，食管癌免疫治療還需更多的臨床研究數據的支持[22]。當前臨床工作中較多使用PD-L1、PD-1等作為免疫治療療效預測指標，但其預測作用仍有待進一步闡明，不給任何特定手術完成質量和最終手術結果造成負面影響是新輔助治療主要目標之一，但術前免疫治療，腫瘤周圍組織出現纖維化，在一定程度上增加了手術視野和腫瘤病變部分解剖游離難度，這使得對該特定群體的圍術期問題和技術要求成為臨床上需妥善解決的問題[23-24]。

4 小結與展望

作為消化系統常見惡性腫瘤，如何有效提高食管癌患者生存率是臨床研究的重點任務，放化療技術、劑量與靶區、化療方案的深入研究，以及免疫治療的開發探索，使得食管癌患者的預后在一定程度上得到改善。針對食管癌的治療，免疫治療、放化療等治療方式在控制疾病進展、延長患者生成時間等方面均有一定療效，臨床上可根據實際情況選擇合理的治療方案，以提高對食管癌的治療效果。關于免疫治療、放化療應用于食管癌的最佳劑量、化療方案、治療順序等仍未達成統一共識，需要在未來開展更多的大樣本、對照研究，獲取更多數據供臨床參考。

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作者簡介：馬英驥，碩士研究生，醫師，研究方向：消化系統腫瘤放化療。

通信作者：殷蓓蓓，大學本科，主任醫師，研究方向：常見腫瘤的放化療，靶向治療及免疫治療。E-mail：619772741@qq.com