信迪利單抗聯合TP化療方案治療對晚期非小細胞肺癌患者腫瘤標志物和免疫平衡的影響

【摘要】 目的：探討信迪利單抗聯合紫杉醇+順鉑（Taxol+Platinum，TP）化療方案治療晚期非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）患者的效果及對腫瘤標志物、免疫平衡的影響。方法：選擇2022年1月—2023年9月壽光市人民醫院接收的88例晚期NSCLC患者，根據隨機數字表法分為對照組（TP化療）、觀察組（TP化療聯合信迪利單抗），各44例。比較兩組疾病緩解效率、腫瘤標志物、免疫指標、不良反應發生情況。結果：觀察組疾病總緩解率為84.09%，高于對照組的59.09%，差異有統計學意義（Plt;0.05）。治療前，兩組糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖類抗原153（carbohydrate antigen 153，CA153）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、CD3+、CD4+、CD8+比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，觀察組CA125、CA153、CEA、CD8+均低于對照組，而CD3+、CD4+均高于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論：TP化療聯合信迪利單抗治療晚期NSCLC的緩解效果顯著，能夠進一步下調腫瘤標志物表達，調節免疫平衡，安全性高。

【關鍵詞】 晚期非小細胞肺癌 信迪利單抗 TP化療 腫瘤標志物 免疫

Effect of Sintilimab Combined with TP Chemotherapy Regimen on Tumor Markers and Immune Balance in Patients with Advanced Non Small Cell Lung Cancer/ZHOU Caifeng， CUI Wanhua. //Medical Innovation of China， 2024， 21（28）： -124

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of Sintilimab combined with Taxol + Platinum （TP） chemotherapy regimen in the treatment of advanced non small cell lung cancer （NSCLC） patients and its effects on tumor markers and immune balance. Method： A total of 88 patients with advanced NSCLC admitted to Shouguang People's Hospital from January 2022 to September 2023 were selected and divided into control group （TP chemotherapy） and observation group （TP chemotherapy combined with Sintilimab） according to random number table method， with 44 cases in each group. The remission efficiency， tumor markers， immune indexes and adverse reactions were compared between two groups. Result： The total remission rate of the observation group was 84.09%， which was higher than 59.09% of the control group， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. Before treatment， there were no significant difference in carbohydrate antigen 125 （CA125）， carbohydrate antigen 153 （CA153）， carcinoembryonic antigen （CEA）， CD3+， CD4+ and CD8+ （Pgt;0.05）. After treatment， CA125， CA153， CEA and CD8+ in observation group were lower than those in control group， while CD3+ and CD4+ were higher than those in control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. There was no significant difference in the total incidence of adverse reactions between two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： TP chemotherapy combined with Sintilimab has a significant remission effect in the treatment of advanced NSCLC， which can further down-regulate the expression of tumor markers and regulate immune balance， with high safety.

[Key words] Advanced non small cell lung cancer Sintilimab TP chemotherapy Tumor markers Immune

First-author's address： Department of Oncology Ⅰ， Shouguang People's Hospital， Shouguang 262700， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.28.028

非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）發病通常與職業暴露、長年吸煙、環境污染、飲食、基因遺傳等相關因素密切相關[1]，已成為現代社會中一種危害國民身體健康的多發惡性腫瘤，尤其是人口老齡化背景下，罹患NSCLC人數逐年遞增，由于多數患者早期缺乏特異性表現，待出現明顯的咯血、難以下咽、胸痛、呼吸困難等癥狀時，大多已步入晚期，甚至轉移擴散至肝臟、胸腔、淋巴結等，錯過最佳手術根治時機[2]。化療是目前抑制惡性腫瘤增殖的有效手段，以紫杉醇+順鉑（Taxol+Platinum，TP）的化療方案由于能夠減輕臨床癥狀而受到了臨床廣泛青睞[3]。但NSCLC病理機制復雜，單一化療作用有限。近年來，腫瘤免疫治療領域逐漸深入，免疫檢查點抑制劑信迪利單抗由于能夠活化免疫，增強對惡性腫瘤的識別而起到抗腫瘤效果，受到了臨床高度青睞[4]。故本研究納入88例晚期NSCLC患者隨機對照，特此探討TP化療基礎上聯合信迪利單抗治療的效果，期望為改善患者預后提供循證支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022年1月—2023年9月壽光市人民醫院接收的88例晚期NSCLC患者。納入標準：與NSCLC診斷標準相符[5]；經胸部影像學檢查、病理穿刺活檢確診；臨床分期Ⅲ或Ⅳ期[6]；預估生存時間gt;3個月；治療耐受。排除標準：合并嚴重的急慢性感染或傳染病；胃癌、食管癌等其他癌癥；基因突變；認知缺陷而無法正常配合治療；多臟器功能障礙不全；正在參與其他臨床項目試驗；自身免疫缺陷。按隨機數字表法分為對照組、觀察組，各44例。本研究經醫院醫學倫理委員會審查批準，患者完整簽署研究知情書。

1.2 方法

對照組給予TP化療：第1天，取135 mg/m2紫杉醇注射液（生產廠家：辰欣藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20073210，規格：10 mL︰60 mg）與500 mL生理鹽水均勻混合后，于3 h內靜脈滴注完成；第1～3天，均給予順鉑注射液（生產廠家：云南植物藥業有限公司，批準文號：國藥準字H53021741，規格：6 mL︰30 mg）30 mg/m2靜脈滴注。

觀察組在TP化療同時加用信迪利單抗注射液[生產廠家：信達生物制藥（蘇州）有限公司，批準文號：國藥準字S20180016，規格：10 mL︰100 mg]，第1天，取200 mg信迪利單抗與100 mL生理鹽水均勻混合后，于45 min內靜脈滴注完成。

21 d為1個治療周期，治療3個周期后評價療效。

1.3 觀察指標及評定標準

（1）疾病緩解率：參照實體瘤療效評價標準評價患者病情緩解效果；治療12周后，可測量的瘤體體積比基線縮小≥70%，并且未發現新的病變，為完全緩解；可測量的瘤體體積比基線縮小30%～69%，為部分緩解；可測量的瘤體體積比基線縮小lt;30%，或者是發現瘤體負荷增加，但增加幅度lt;20%，為穩定；可測量的瘤體體積比基線增加≥20%，或發現新的病變，為進展。疾病總緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數[7]。（2）腫瘤標志物與免疫指標：常規穿刺肘部正中靜脈，使用真空管抽取患者治療前后晨起空腹靜脈血5 mL，2 500 r/min，離心半徑11 cm，15 min后留取兩份上層清液待檢。其中一份以電化學免疫發光法測定腫瘤標志物糖類抗原125（CA125）、糖類抗原153（CA153）、癌胚抗原（CEA），其中CA125參考界限水平lt;35 U/mL、CA153參考界限水平為0～31 U/mL、CEA參考界限水平lt;5 ng/mL。另一份使用流式細胞儀測定患者治療前后的CD3+、CD4+、CD8+。（3）不良反應：觀察兩組臨床治療期間有無肢體麻木、白細胞減少、貧血、嘔吐惡心、皮疹、頭暈、肝損害等不良反應。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 22.0統計學軟件進行分析和處理，符合Shapiro-Wilk檢驗結果的正態分布要求，CA125、CA153、CEA、CD3+、CD4+、CD8+等計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；疾病緩解效率、不良反應發生率等計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

對照組男25例，女19例；年齡40～73歲，平均（56.52±5.69）歲；體重指數20～24 kg/m2，平均（22.13±1.55）kg/m2；Ⅲ期26例，Ⅳ期18例。觀察組男27例，女17例，年齡41～74歲，平均（56.55±5.71）歲；體重指數20～25 kg/m2，平均（22.32±1.53）kg/m2；Ⅲ期25例，Ⅳ期19例。兩組基線資料比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），有可比性。

2.2 兩組疾病緩解率比較

觀察組疾病總緩解率高于對照組，差異有統計學意義（字2=6.760，P=0.009），見表1。

2.3 兩組治療前后腫瘤標志物比較

治療前，兩組CA125、CA153、CEA比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組CA125、CA153、CEA均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后免疫指標比較

治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+均高于治療前，CD8+均低于治療前，且觀察組CD3+、CD4+均高于對照組，CD8+低于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應比較

觀察組臨床治療期間發生的不良反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義（字2=0.480，P=0.488），見表4。

3 討論

晚期NSCLC患者五年存活率偏低，其致死風險位于惡性腫瘤榜首，由于早期缺乏典型特征，故而容易被漏診、錯診，致病情發展至晚期，錯過手術根治機會[8]。目前臨床常用化療手段來延長晚期NSCLC患者生存時間，尤其是紫杉醇+順鉑為主的TP化療方案，客觀緩解效率可達75.00%，五年存活率可達70.00%[9]。但化療同時也會對人體造成重大傷害，以致多數患者因為頭暈、乏力、嘔吐惡心、皮疹等副作用而抵觸化療，甚至被迫中斷。現如今，生物技術層出不窮，腫瘤免疫治療逐漸走進人們視野，成為現代臨床研究新趨勢。本研究中，觀察組晚期NSCLC患者疾病緩解效率84.09%，高于對照組的59.09%（Plt;0.05）。說明TP化療方案基礎上加用信迪利單抗能夠更好地控制疾病發展。究其原因為，TP化療消滅腫瘤同時也會對部分正常細胞造成一定傷害，進而損傷機體免疫系統，減弱機體免疫對腫瘤的識別作用，影響病情緩解[10]。而信迪利單抗可通過激活機體免疫，進一步強化免疫系統對腫瘤的識別作用而輔助TP化療消滅腫瘤，提升疾病緩解效果[11]。

腫瘤標志物指的是惡性腫瘤細胞發生及發展過程中所釋放、合成的一種物質，直接參與惡性腫瘤增殖、分化過程[12]。其中CA125在腫瘤破壞組織結構時會不斷釋放入血，上調其表達；CA153對腫瘤轉移具有監視作用，其表達上調通常是因為巨大黏液素樣糖蛋白被異常糖基化所致，從而釋放入血，與腫瘤轉移、腫瘤增大有關；CEA主要由內胚層細胞分化獲得，其表達上調提示病灶殘留[13]。本研究中，兩組治療后CA125、CA153、CEA均下調并且觀察組均比對照組低（Plt;0.05）。說明TP化療方案基礎上與信迪利單抗聯合應用能夠促使腫瘤標志物表達下調。究其原因為，信迪利單抗的結合位點獨特，具有較高的親和力，因此賦予了信迪利單抗更持久的抗腫瘤療效[14-15]；信迪利單抗能夠阻斷腫瘤細胞PD-L1與T細胞表面蛋白質PD-1結合，活化機體免疫，增強對腫瘤細胞的攻擊，下調腫瘤標志物表達，以減緩腫瘤生長[16-17]。另外，CD3+、CD4+、CD8+等免疫細胞有利于維持免疫穩態，避免腫瘤細胞逃脫免疫監視[18]。本研究中，兩組治療后CD8+均降低，CD3+、CD4+均升高并且觀察組降低幅度與升高幅度比對照組更優（Plt;0.05）。說明TP化療方案基礎上與信迪利單抗聯合應用能夠調節免疫。究其原因為，信迪利單抗進入人體后，能夠進一步減弱免疫抑制反應，特異性加強免疫系統在腫瘤微環境中對腫瘤的清除作用，彌補單一TP化療不足[19-20]。最后，兩組臨床治療過程中發生的不良反應未見明顯差異。說明信迪利單抗具有較高的應用安全性，患者耐受性良好。

綜上，TP化療治療晚期NSCLC患者期間加用信迪利單抗具有較高確切療效，能夠解除免疫抑制，下調CA125、CA153、CEA表達。

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（收稿日期：2024-03-04） （本文編輯：馬嬌）