CTD相關ILD患者血清中HDAC3水平及臨床意義

【摘要】 目的：探討結締組織疾病（CTD）相關間質性肺疾?。↖LD）患者血清中組蛋白去乙酰化酶3

（HDAC3）表達水平及臨床意義。方法：選取2021年11月—2022年12月于江西省胸科醫院住院治療的40例CTD相關ILD患者作為CTD相關ILD組，選取同期接受體檢的40例健康正常人為健康對照組。比較兩組血常規指標[白細胞（WBC）、紅細胞（RBC）、血小板（PLT）計數、血紅蛋白（Hb）]、腎功能指標（肌酐、尿素氮、尿酸）、炎癥指標[C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）]、血清HDAC3水平。結果：兩組血常規指標和腎功能指標比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。CTD相關ILD組血清CRP、IL-6及血清HDAC3水平均顯著高于健康對照組（Plt;0.05）。Pearson相關系數分析顯示，CTD相關ILD患者血清HDAC3水平與血常規及腎功能指標無顯著相關性（Pgt;0.05），與CRP、IL-6呈正相關（Plt;0.05）。結論：CTD相關ILD患者血清HDAC3水平高于健康人群，可能與患者炎癥因子表達有關，在輔助診斷CTD相關ILD方面可能有一定的參考價值。

【關鍵詞】 結締組織病 肺間質病變 組蛋白去乙酰化酶3

Serum HDAC3 Levels in CTD Associated ILD Patients and Its Clinical Significance/YE Zheng， YAO Na， XU Fanglin. //Medical Innovation of China， 2024， 21（28）： -152

[Abstract] Objective： To investigate the expression level of histone deacetylase 3 （HDAC3） in serum of connective tissue disease （CTD） associated interstitial lung disease （ILD） and its clinical significance. Method： A total of 40 CTD associated ILD patients hospitalized in Jiangxi Chest Hospital from November 2021 to December 2022 were selected as CTD associated ILD group， and 40 healthy normal patients who underwent physical examination during the same period were selected as healthy control group. Blood routine indexes [white blood cell （WBC）， red blood cell （RBC）， platelet （PLT） count， hemoglobin （Hb）]， renal function indexes （creatinine， urea nitrogen， uric acid）， inflammatory indexes [C reactive protein （CRP）， interleukin-6 （IL-6）] and serum HDAC3 levels were compared between two groups. Result： There were no significant differences in blood routine indexes and renal function indexes between two groups （Pgt;0.05）. The levels of CRP， IL-6 and HDAC3 in CTD associated ILD group were significantly higher than those in healthy control group （Plt;0.05）. Pearson correlation coefficient analysis showed that serum HDAC3 level in CTD associated ILD patients had no significant correlation with blood routine and renal function indexes （Pgt;0.05）， but was positively correlated with CRP and IL-6 （Plt;0.05）. Conclusion： Serum HDAC3 level in CTD associated ILD patients is higher than that in healthy population， which may be related to the expression of inflammatory factors in the patients， and may have certain reference value in assisting the diagnosis of CTD associated ILD.

[Key words] Connective tissue disease Interstitial lung disease Histone deacetylase 3

First-author's address： Department of Respiratory and Critical Care， Jiangxi Chest Hospital， Nanchang 330006， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.28.035

結締組織疾?。–TD）是慢性自身性免疫疾病，其能夠累及全身各個系統器官，其中肺臟是最為常見的受累器官，而在肺臟受累過程中，間質性肺疾病（ILD）最為常見[1]。ILD病情變化迅速，且預后極差，是造成CTD患者死亡的主要因素之一[2]。并發ILD的CTD主要病種包括類風濕性關節炎（RA）、系統性紅斑狼瘡（SLE）、系統性硬皮?。⊿Sc）、多發性肌炎/皮肌炎（PM/DM）、原發性干燥綜合征（pSS）等[3]。CTD相關ILD的臨床診斷較為困難，患者無特異性的臨床癥狀，臨床上主要通過高分辨率體層攝影（HRCT）進行CTD相關ILD的診斷，但可能存在一定的誤診和漏診情況。近年來，越來越多的研究證實異常組蛋白乙酰化及去乙?；陬愶L濕性關節炎中發揮重要作用。Yuan等[4]證實組蛋白去乙?；?（HDAC3）可促進類風濕關節炎相關間質性肺疾病的發生。為此推測HDAC3在一定程度上參與了間質性肺疾病進程，但是還需要進一步驗證，因此本研究旨在探討HDAC3在CTD相關ILD患者血清中的表達水平及臨床意義，以實現CTD相關ILD的輔助診斷及治療，提高患者生存率，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年11月—2022年12月江西省胸科醫院住院治療且確診的40例CTD相關ILD患者作為CTD相關ILD組，另選取同期于本院行健康體檢的40例正常人群作為對照組。納入標準：（1）年齡gt;18歲；（2）肝臟及腎臟功能正常；（3）CTD相關ILD組符合CTD的分類診斷標準及ILD的診斷標準[5]，對照組體檢健康。排除標準：（1）存在其他原發性呼吸系統疾病；（2）存在惡性腫瘤疾??；（3）存在精神障礙疾病，無法配合完成研究；（4）存在其他肺部病變；（5）家族史或遺傳傾向的肺部病變；（6）合并原發性高血壓、糖尿病、冠心病等慢性疾病；（7）血轉氨酶、血肌酐及尿素氮水平超過正常值的1.5倍；（8）處于哺乳期或妊娠期。本研究經江西省胸科醫院醫學倫理委員會批準，研究對象及其家屬同意參與本研究，簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血常規指標 采集所有對象空腹狀態下靜脈血3 mL，使用邁瑞BC-760 CS全自動血液細胞分析儀檢測白細胞（WBC）、紅細胞（RBC）、血小板（PLT）計數及血紅蛋白（Hb）水平。所有操作均嚴格按照說明書執行。

1.2.2 腎功能指標 采集所有對象空腹狀態下靜脈血3 mL，使用日立1780型全自動生化分析儀檢測血肌酐、尿素氮、尿酸水平。所有操作均嚴格按照說明書執行。

1.2.3 炎癥指標及HDAC3水平 采集所有對象空腹狀態下靜脈血3 mL，室溫條件下自然凝固15 min，3 000 r/min離心20 min，取血清置于-80 ℃冰箱中保存備用。使用ELSIA試劑盒檢測血清C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、HDAC3水平，試劑盒均購自江西江藍純生物試劑有限公司。所有操作均嚴格按照說明書執行。

1.2.4 相關性 采用Pearson相關系數分析CTD相關ILD患者血清HDAC3水平與WBC、RBC、PLT、Hb、肌酐、尿素氮、尿酸、CRP、IL-6水平的相關性。

1.3 統計學處理

本研究數據采用SPSS 19.0統計學軟件進行分析和處理，血常規、腎功能指標、CRP、IL-6、HDAC3水平等計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，采用Pearson相關系數分析相關性。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

CTD相關ILD組男22例，女18例；年齡41～85歲，平均（63.25±11.40）歲；體重指數18.38～28.48 kg/m2，平均（23.41±2.63）kg/m2；疾病分型：RA相關ILD 10例，SLE相關ILD 8例，DM/PM相關ILD 12例，SSc相關ILD 6例，pSS相關ILD 4例。對照組中男20例，女20例；年齡38～87歲，平均（60.29±12.09）歲；體重指數18.61～28.12 kg/m2，平均（23.77±2.99）kg/m2。兩組性別、年齡、體重指數比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），有可比性。

2.2 兩組血常規指標比較

兩組WBC、RBC、PLT計數及Hb水平比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.3 兩組腎功能指標比較

兩組肌酐、尿素氮、尿酸水平比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表2。

2.4 兩組炎癥指標及HDAC3水平比較

CTD相關ILD組CRP、IL-6及血清HDAC3水平均顯著高于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05），見表3。

2.5 CTD相關ILD患者HDAC3水平與各指標的關系

Pearson相關系數結果顯示，CTD相關ILD患者血清HDAC3水平與WBC、RBC、PLT、Hb、肌酐、尿素氮、尿酸水平無顯著相關性（Pgt;0.05），與CRP、IL-6呈正相關（Plt;0.05），見表4。

3 討論

CTD是自身免疫性疾病，疾病涉及人體全身各個器官，其中ILD是其最為常見的肺部并發癥[6]。CTD的主要發病機制為自身免疫和/或肺泡上皮和/或血管內皮的反復損傷，通過促纖維化事件的惡性循環引起持續的成纖維細胞激活和進行性損傷，進而導致各類器官組織的損傷[7]。ILD的發病原因并不明確，目前認為ILD與全身性疾病、藥物中毒或環境暴露有關[8]。近年來隨著肺影像學檢查及肺功能檢查技術的普遍應用，CTD相關ILD的確診率逐漸增加，但是依舊存在漏診及誤診的情況。因此找尋CTD相關ILD患者血清標志物，用于疾病的早期診斷可以提供更多治療的選擇。HDAC3在人體組織和細胞中廣泛表達，近年來研究發現，HDAC3在多種類型免疫細胞的發育、分化和功能發揮中具有重要調控作用；相關研究報道，HDAC3在特發性肺纖維化患者的肺組織中異常過度表達[9-10]，HDAC3可能促進缺氧條件下的肺纖維化進展[11]；抑制HDAC3異常表達可緩解肺纖維化[12]。由此推測，HDAC3在CTD相關ILD患者血清中可能存在異常表達。

本研究結果顯示，兩組WBC、RBC、PLT、Hb、肌酐、尿素氮、尿酸水平比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。分析原因可能是，本研究納入CTD相關ILD患者病情程度較輕，尚未出現嚴重的細胞免疫損傷，未累及腎臟器官損傷。

機體受到感染或者組織損傷時CRP急劇上升，郭冬梅等[13]的研究報道，CTD相關間質性肺炎患者血清CRP水平顯著高于不合并間質性肺炎患者。當機體受到特定的誘導物刺激時IL-6水平顯著升高，相關研究證實，CTD患者的IL-6、CRP水平顯著高于健康人，IL-6、CRP能夠作為CTD相關ILD早期肺組織損傷的判斷指標[14-15]。本研究結果顯示，CTD相關ILD組CRP、IL-6水平均高于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05），與上述報道基本一致。分析原因可能是因為患者體內發生了肺泡炎癥，在炎癥因子或介質的作用下，刺激成纖維細胞增生及膠原增殖，進而導致肺纖維化的形成，因此體內CRP、IL-6水平顯著升高[16]。

本研究結果顯示，CTD相關ILD組血清HDAC3水平顯著高于對照組（Plt;0.05）。HDAC3屬于Ⅰ類HDACs家族成員，是NCOR1/SMRT復合物的重要去乙酰化酶組成，其參與了組蛋白修飾、染色質重塑及轉錄調控[17-18]；袁慧等[19]研究表明，HDAC3在RA相關ILD小鼠肺組織及肺泡灌洗液中呈現高表達水平，指出HDAC3可能是RA相關ILD發病過程中的關鍵分子。同時，本研究中根據Pearson相關系數分析，發現CTD相關ILD患者血清HDAC3水平與CRP、IL-6呈正相關（Plt;0.05）。HDAC3能夠調控膿毒癥模型中炎癥因子水平，敲除HDAC3能夠明顯的緩解模型慢性炎癥癥狀[20]。本研究結合上述報道，表明機體肺部受損，炎癥因子的分泌量增加，進一步刺激HDAC3水平的增加來抑制炎癥反應，為此提示HDAC3可能參與了CTD相關ILD的炎癥反應過程。

綜上所述，CTD相關ILD患者血清HDAC3水平高于健康人群，可能與患者炎癥因子表達有關，在輔助診斷CTD相關ILD方面可能有一定的參考價值。

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（收稿日期：2024-03-07） （本文編輯：馬嬌）