尿促性素聯合來曲唑對多囊卵巢綜合征伴不孕患者妊娠結局的影響

【摘要】目的 探討尿促性素聯合來曲唑對多囊卵巢綜合征（PCOS）伴不孕患者性激素水平和妊娠結局的影響。方法 選取2020年6月至2023年1月期間東莞市謝崗醫院收治的107例PCOS伴不孕患者，以隨機數字表法將其分為對照組（53例）和觀察組（54例），給予對照組患者來曲唑治療，給予觀察組患者尿促性素聯合來曲唑治療，每個月經周期視為1個療程周期，所有患者最長接受4個周期治療，治療后對患者進行12個月的隨訪。觀察兩組患者治療前后性激素水平、排卵情況；并統計兩組患者妊娠情況與流產情況。結果 與治療前比，治療后兩組患者卵泡期血清卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）水平均升高，且觀察組均高于對照組，兩組患者黃體生成素（LH）水平均降低，且觀察組低于對照組；與治療前比，治療后兩組患者成熟卵泡數、排卵數、排卵率均升高，且觀察組均高于對照組；觀察組患者治療效果優于對照組，總有效率高于對照組（均Plt;0.05）；觀察組患者的流產率與對照組相比，觀察組較低，但組間比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論 尿促性素與來曲唑聯合治療PCOS伴不孕患者能夠顯著改善患者性激素水平、優化卵泡質量，有效提高患者的妊娠率和生育潛力。

【關鍵詞】尿促性素 ; 來曲唑 ; 多囊卵巢綜合征 ; 不孕 ; 卵泡刺激素 ; 黃體生成素 ; 雌二醇 ; 妊娠

【中圖分類號】R588.6 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.24.0073.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.24.023

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是臨床常見的婦科內分泌疾病，患者以稀發排卵或無排卵等排卵障礙為主要臨床特征，是不孕的主要原因之一。盡管PCOS的確切病因尚未完全揭示，但普遍認為其發病與遺傳、環境及生活方式等多種因素緊密相關[1]。在臨床實踐中，針對PCOS伴不孕患者的治療，誘導排卵是一項關鍵措施。來曲唑作為芳香化酶抑制劑，可通過調節體內雌激素水平，有效促進卵泡發育與排卵，已廣泛應用于此類患者的治療之中，但長期服用來曲唑患者可出現胸痛、疲勞、骨關節疼痛等不良反應，增加子宮內膜異常脫落的風險，且易出現胰島素抵抗[2]。尿促性素是一種促性腺激素制劑，其主要成分源自人類尿液提取的促卵泡激素（FSH）與促黃體生成素（LH），能夠直接作用于卵泡，促進其生長、成熟，并誘導排卵[3]。近年來，聯合用藥策略受到廣泛關注。基于此，本研究旨在探討尿促性素聯合來曲唑在PCOS伴不孕癥患者中的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年6月至2023年1月期間東莞市謝崗醫院收治的107例PCOS伴不孕患者，以隨機數字表法將其分為對照組（53例）和觀察組（54例）。對照組患者年齡28～40歲，平均（30.46±3.37）歲；PCOS病程1～11年，平均（6.35±2.15）年；不孕癥病程1～5年，平均（3.95±0.95）年。觀察組年齡范圍25～39歲，平均（30.59±4.11）歲；PCOS病程1～13年，平均（6.27±2.28）年；不孕癥病程1～6年，平均（4.15±1.04）年。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），組間可比。納入標準：⑴符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南》 [4]中關于PCOS的相關診斷標準；⑵按照《婦產科學（第8版）》 [5]中的相關標準確診為不孕癥；⑶影像學檢查提示子宮形態無異常，且通暢輸卵管不少于一側；⑷已婚并有正常性生活，有強烈的生育愿望。排除標準：⑴入組前3個月內接受過激素治療；⑵有心血管系統疾病或其他內分泌疾病；⑶合并子宮肌瘤、子宮內膜異位癥或盆腔粘連；⑷曾接受過卵巢手術；⑸有藥物濫用史。本研究經東莞市謝崗醫院醫學倫理委員會批準，且患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組采用來曲唑與重組人絨毛膜促性腺激素（HCG）注射液聯合注射治療方案，具體操作流程如下：從患者月經周期的第3天開始，每天口服來曲唑片（重慶圣華曦藥業股份有限公司，國藥準字H20243029，規格：2.5 mg/片），劑量為2.5 mg/次，2次/d，持續5 d后停藥。隨后，通過B超監測卵泡發育情況，于月經周期的第11至12天評估卵泡直徑和子宮內膜厚度。如果B超顯示卵泡直徑達到或超過18 mm，立即給予患者重組人絨促性素注射液（Merck Serono S.p.A.，注冊證號S20130091，規格：250 μg∶0.5 mL）肌肉注射，劑量為250 μg，建議患者在接下來的24～35 h內同房。HCG注射后48 h復查B超，以確認卵泡是否破裂。若卵泡直徑未達到18 mm，可以繼續定期進行B超監測，每隔1～2 d復查1次，以觀察卵泡的進一步生長。通常會持續到卵泡直徑達到18 mm或以上，或者確認卵泡無法進一步發育為止。對于卵泡已破裂的患者，進一步給予地屈孕酮片（揚州奧銳特藥業有限公司，國藥準字H20243163，規格：10 mg/片）口服治療，10 mg/d，連續服用14 d。之后通過檢測患者血清HCG水平確認是否懷孕，若HCG陽性，則再次進行B超確認臨床妊娠。未成功受孕的患者將進入下一個治療周期。

觀察組采用來曲唑與尿促性素聯合治療方案，具體流程如下：同樣從患者月經周期的第3天開始，每天口服來曲唑片，劑量與對照組相同，持續5 d后停藥。于月經周期的第11至12天進行B超檢查，若B超結果顯示未形成優勢卵泡（卵泡直徑未達到18 mm），則給予注射用尿促性素（煙臺東誠北方制藥有限公司，國藥準字H20033108，規格：75 IU）肌內注射，劑量為75 IU/d。在給藥后的4～12 d內，密切監測卵泡直徑的變化，一旦形成優勢卵泡或出現卵泡破裂跡象，則按對照組相同的方式處理，即給予HCG 250 μg肌肉注射，并建議在接下來的24～35 h內同房。HCG注射后48 h復查B超，以確認卵泡是否破裂。卵泡破裂的患者也需口服地屈孕酮10 mg，連續服用14 d。治療后檢測血清HCG水平以確認妊娠結果，HCG陽性者再次進行B超確認妊娠。未成功受孕的患者將進入下一個治療周期。每個月經周期視為1個療程周期，所有患者最長接受4個周期治療。并對患者進行12個月的隨訪，記錄妊娠結局。

1.3 觀察指標 ⑴性激素。分別于治療前和治療后的12個月采集兩組患者月經周期第3～5天的空腹肘靜脈血樣本5 mL，經離心（3 000 r/min，10 min）處理后，取上層血清，采用全自動化學發光免疫分析儀[貝克曼庫爾特（美國）股份有限公司，型號：DXI 800]對卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）及雌二醇（E2）等性激素水平進行精確測定。⑵卵泡發育與排卵情況監測：利用全身應用型彩色多普勒超聲診斷儀[大為醫療（江蘇）有限公司，型號：DW-T8）對治療前和治療后（最后1個治療周期HCG注射后的48 h）患者的卵泡發育情況進行監測，重點關注成熟卵泡的數量及排卵情況，并據此計算排卵率。通過B超觀察，記錄排卵數和成熟卵泡數，卵泡表現為清晰圓形或橢圓形暗區，內部無回聲或低回聲，邊界均勻且薄，成熟卵泡定義為直徑達到或超過18 mm的卵泡[5]。排卵成功的標準：卵泡破裂和黃體的形成，伴隨有少量漿膜下積液的出現[5]。排卵率=成功排卵例數/總例數×100%。⑶治療效果。在治療后的12個月對治療效果進行綜合評估，具體評價標準如下：患者排卵成功且妊娠，月經周期規律，激素水平和卵巢形態明顯改善定義為顯效；若患者排卵成功但未妊娠，月經周期部分規律，激素水平或卵巢形態有所改善則視為有效；治療后未見排卵，激素水平和卵巢形態無明顯改善則視為無效；總有效率=顯效率+有效率[4]。同時統計兩組患者流產率，妊娠后，若B超顯示胎心消失、孕囊萎縮或排出，則判定為流產[5]。流產率=流產例數/顯效例數×100%。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0統計學軟件分析數據，計數資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料符合正態分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者性激素水平比較 與治療前比，治療12個月后兩組患者卵泡期血清FSH、E2水平均升高，且觀察組均高于對照組；兩組患者LH水平均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者排卵情況比較 與治療前比，治療后兩組患者成熟卵泡數、排卵數、排卵率均升高，且觀察組均高于對照組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者治療效果優于對照組，總有效率高于對照組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），觀察組患者的流產率與對照組相比，觀察組較低，但組間比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表3。

3 討論

PCOS是一種育齡期婦女常見疾病，該病不僅影響患者的生育能力，還會影響子代健康。由于PCOS患者長時間小卵泡太多，優勢卵泡不發育，排卵少甚至不排卵，即使妊娠后仍易出現流產，影響患者的家庭幸福[6]。來曲唑原本專用于治療乳腺癌的芳香化酶抑制劑，能夠可逆性地與芳香化酶結合，抑制雄激素向雌激素轉化，通過抑制雌激素的合成；來曲唑能夠間接調控下丘腦 - 垂體 - 卵巢軸的激素分泌，優化卵泡發育環境，但其單獨使用對調節性激素水平和改善生殖系統內環境作用并不理想，且來曲唑無法改善PCOS患者的胰島素抵抗問題，而胰島素抵抗是PCOS病理生理中的一個重要環節[7]。因此，需探討更有效的治療方法以進一步改善患者的代謝狀況和生育能力。

近年來，隨著對生殖內分泌學領域的深入探索，尿促性素聯合來曲唑的治療方案日益受到關注。尿促性素作為經典的促性腺激素類藥物，能夠加速卵泡發育成熟，促進黃體發育，其在促進卵泡成熟及提升受孕率方面的顯著療效已得到廣泛認可[8]。本研究中，相較于對照組，觀察組的治療效果更佳，治療總有效率更高，治療后觀察組成熟卵泡數、排卵數、排卵率均高于對照組，妊娠率高于對照組，這表明尿促性素與來曲唑聯合PCOS伴不孕治療后，可展現出更為優異的治療效果，加速了卵泡的成熟進程，還改善了卵泡質量，提高了患者的生育能力，具體表現為更高的妊娠率。分析其原因為，當尿促性素與來曲唑聯合應用時，兩者展現出顯著的協同效應。尿促性素直接作用于卵巢，促進卵泡的成熟與排卵；而來曲唑則通過阻礙芳香化酶，減少雌激素含量，進而破壞雌激素對垂體和下丘腦的負反饋，調節激素水平，優化卵泡發育的內分泌環境，這種雙重作用不僅加速了卵泡的成熟進程，還提高了卵泡的質量與數量，從而顯著提升了患者的妊娠率；此外，聯合治療方案還能優化子宮內膜容受性，改善PCOS患者子宮內膜發育不同步、容受性低的問題，提升胚胎著床成功率，為PCOS患者帶來生育希望[9]。

FSH、LH及E2是常見的性激素指標，與卵泡的成熟和排卵過程密切相關。FSH和LH由垂體前葉分泌，具有協同作用，能夠刺激卵泡發育、成熟、排出及性激素生成和分泌，PCOS伴不孕患者體內存在明顯的下丘腦 - 垂體 - 卵巢軸失衡，FSH水平相對較低，LH水平相對較高，刺激卵巢產生過量的雄激素，抑制卵泡成熟，又可干擾雌激素的反饋機制，促使LH保持高水平而不形成LH峰，并抑制FSH分泌導致卵泡停止發育；E2由卵泡分泌，可增加子宮內膜厚度，為受孕做準備，其水平的提高則與卵泡的成熟和排卵前的卵泡內環境變化有關，這種激素水平的失衡被認為是導致PCOS患者排卵障礙和不孕的主要原因之一[10]。本研究中，與治療前比，治療后兩組患者卵泡期血清FSH、E2水平均升高，且觀察組高于對照組，兩組患者LH水平均降低，且觀察組低于對照組，這表明尿促性素與來曲唑聯合治療能夠調節患者體內激素失衡狀態，恢復下丘腦 - 垂體 - 卵巢軸的正常功能，為PCOS患者帶來生育希望。分析其原因為，尿促性素是外源性的性激素，能直接提高機體的FSH和LH等促性腺激素水平，降低雄激素水平，促使LH峰形成，刺激卵泡成熟和黃體發育，從而使卵泡顆粒細胞增多，分泌更多的E2；同時，尿促性素中的FSH成分占優勢，導致E2水平上升后通過下丘腦 - 垂體 - 卵巢軸的負反饋抑制內源性LH分泌，使得治療后的LH水平低于治療前[11]。

綜上，尿促性素與來曲唑聯合治療PCOS伴不孕患者能夠有效提高患者的妊娠率和生育潛力，還能顯著改善性激素水平、優化卵泡質量，值得臨床推廣。

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