甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療對異位妊娠患者人絨毛膜促性腺激素及不良反應(yīng)的影響

【摘要】目的 分析甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療對異位妊娠患者人絨毛膜促性腺激素及不良反應(yīng)的影響，為提升該疾病的臨床治療效果提供依據(jù)。方法 回顧性分析2021年8月至2022年8月陽新縣婦幼保健院收治的86例異位妊娠患者的臨床資料，按照治療方法不同將其分為兩組，單一組（43例，接受甲氨蝶呤治療）和聯(lián)合組（43例，接受甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療）。兩組患者均治療15 d，隨訪1年。觀察兩組患者臨床療效、恢復(fù)情況，治療前后性激素指標(biāo)，治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，以及隨訪期間妊娠情況。結(jié)果 聯(lián)合組患者總有效率、宮內(nèi)妊娠率均高于單一組，人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）水平恢復(fù)正常時(shí)間、包塊消失時(shí)間、住院時(shí)間及陰道出血消失時(shí)間均短于單一組；與治療前比，治療15 d后兩組患者血清黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）水平均升高，且聯(lián)合組均高于單一組，兩組患者β-HCG水平均降低，且聯(lián)合組低于單一組（均Plt;0.05）；兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 采用甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠患者治療效果更確切，可以更好地促進(jìn)患者病情恢復(fù)，有效調(diào)節(jié)激素水平，并且不會增加用藥風(fēng)險(xiǎn)，安全性良好。

【關(guān)鍵詞】異位妊娠 ; 米非司酮 ; 甲氨蝶呤 ; 人絨毛膜促性腺激素

【中圖分類號】R711.7 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.24.0142.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.24.044

異位妊娠在臨床上屬于異常妊娠，是指受精卵并未在子宮腔里面順利著床，而是在子宮腔外著床發(fā)育，在異位妊娠中輸卵管異位妊娠屬于最為多見的一種。異位妊娠的發(fā)病因素有很多，主要與輸卵管管腔及附近組織炎癥反應(yīng)有密不可分的關(guān)系，一旦患者出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，輸卵管管腔將無法正常的運(yùn)行，此時(shí)受精卵的著床可能會受到影響。甲氨蝶呤是一種葉酸類似物，是葉酸還原酶抑制劑，對滋養(yǎng)細(xì)胞具有較高的敏感度，對二氫葉酸還原酶的活性發(fā)揮抑制作用，進(jìn)而使二氫葉酸無法還原成四氫葉酸，作用于滋養(yǎng)細(xì)胞時(shí)可對其活性發(fā)揮抑制作用，最終使胚胎組織停止生長發(fā)育，進(jìn)而因缺血性壞死而脫落或被機(jī)體吸收，雖然方便且無創(chuàng)，但病灶局部藥物濃度較低，療效不夠確切，療程時(shí)間較長，所需藥物劑量較大，不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高[1]。米非司酮是一種合成的類固醇，其結(jié)構(gòu)與孕激素相似，但無孕激素的活性，通過與孕激素受體優(yōu)先結(jié)合實(shí)現(xiàn)阻斷孕激素結(jié)合其受體的目的，而阻止孕激素發(fā)揮其作用，促使脫膜及絨毛萎縮，最終使胚囊變性壞死并流產(chǎn)[2]；此外，米非司酮還能引發(fā)蛻膜組織的變性壞死，并促使絨毛組織經(jīng)歷退變至壞死的過程，最終確保異位妊娠的胚胎組織實(shí)現(xiàn)死亡、崩解、溶解及被機(jī)體吸收的目標(biāo)[3]。鑒于此，本文回顧性分析收治的86例異位妊娠患者的臨床資料，旨在分析甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療對異位妊娠患者的影響，并分析治療前后性激素指標(biāo)、治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，以及隨訪期間妊娠情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2021年8月至2022年8月陽新縣婦幼保健院收治的86例異位妊娠患者的臨床資料，按照治療方法將其分為單一組（43例）和聯(lián)合組（43例）。單一組患者年齡22～43歲，平均（32.82±1.08）歲；停經(jīng)時(shí)間32～48 d，平均（40.24±3.72） d；包塊直徑3～5 mm，平均（4.11±0.21） mm。聯(lián)合組患者年齡21～45歲，平均（33.23±1.65）歲；停經(jīng)時(shí)間32～51 d，平均（41.15±3.83） d；包塊直徑3～5 mm，平均（4.14±0.26） mm。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《婦產(chǎn)科學(xué)》 [4]中關(guān)于異位妊娠的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵未發(fā)生妊娠包塊破裂或流產(chǎn)；⑶對本研究藥物無過敏；⑷臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并重要臟器功能異常；⑵合并凝血功能異常；⑶合并卵巢惡性腫瘤、宮頸癌等其他婦科疾病。本研究符合《赫爾辛基宣言》中的倫理要求。

1.2 治療方法 單一組患者在治療過程中使用的藥物為注射用甲氨蝶呤（廣東嶺南制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20054692，規(guī)格：0.1 g/支），肌肉注射0.4 mg/（kg·d）。在單一組的基礎(chǔ)上，聯(lián)合組患者聯(lián)合使用米非司酮進(jìn)行治療，其中甲氨蝶呤的用法和用量同單一組，另患者在飯后2 h口服米非司酮片（武漢九瓏人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20083780，規(guī)格：10 mg/片），10 mg/次，1次/d。兩組患者均持續(xù)用藥15 d，并在治療期間和出院前進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù)。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。出院前采用彩色超聲診斷儀[通用電氣醫(yī)療系統(tǒng)（中國）有限公司，蘇械注準(zhǔn)20222061916，型號：VOLUSON S10]復(fù)查，評估兩組患者臨床療效。盆腔包塊完全消失，陰道出血、腹痛等癥狀消失，人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）下降至正常水平判斷為顯效；盆腔包塊明顯縮小，患者陰道流血、腹痛癥狀明顯減輕，β-HCG水平有所下降判斷為有效；包塊未見縮小，β-HCG水平無明顯變化，臨床癥狀無緩解判斷為無效[5]。總有效率=[（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵恢復(fù)情況。觀察記錄兩組患者β-HCG水平恢復(fù)正常時(shí)間、包塊消失時(shí)間、住院時(shí)間、陰道出血消失時(shí)間。⑶性激素水平。分別于治療前、治療15 d后采集兩組患者空腹外周靜脈血5 mL，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min后，取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法對血清黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）水平進(jìn)行檢測；采用化學(xué)發(fā)光免疫法對血清β-HCG水平進(jìn)行檢測。⑷不良反應(yīng)。記錄兩組患者在治療期間口腔潰瘍、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平升高及白細(xì)胞下降等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率為各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率之和。⑸妊娠情況。記錄隨訪期間兩組患者宮內(nèi)妊娠情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 聯(lián)合組患者總有效率高于單一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者恢復(fù)情況比較 聯(lián)合組患者β-HCG水平恢復(fù)正常時(shí)間、包塊消失時(shí)間、住院時(shí)間、陰道出血消失時(shí)間均短于單一組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者性激素水平比較 與治療前比，治療15 d后兩組患者血清LH、E2、FSH水平均升高，且聯(lián)合組均高于單一組，兩組患者β-HCG均降低，且聯(lián)合組低于單一組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表4。

2.5 兩組患者妊娠情況比較 聯(lián)合組患者宮內(nèi)妊娠率為79.07%（34/43），單一組患者宮內(nèi)妊娠率為46.51%（20/43），組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.755， Plt;0.05）。

3 討論

正常情況下，受精卵應(yīng)在子宮體宮腔內(nèi)著床，在子宮腔以外任意部位著床均被稱作異位妊娠；中青年女性是此病的主要患病群體，此病發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，輸卵管發(fā)育不良、輸卵管疾病等均是導(dǎo)致此病發(fā)生的主要原因[6]。此病早期表現(xiàn)為停經(jīng)、腰部疼痛及陰道不規(guī)則流血，隨著病情的進(jìn)展，包塊一旦破裂則會引起大出血，甚至引發(fā)失血性休克，危及患者生命安全[7]。甲氨蝶呤是臨床上用于治療異位妊娠時(shí)的常用藥，是一種葉酸抑制劑，具有抑制細(xì)胞滋養(yǎng)及增生的作用，進(jìn)而可破壞絨毛結(jié)構(gòu)，還可抑制細(xì)胞生成過程中必需營養(yǎng)物質(zhì)生成，使得胚胎組織因無法獲取營養(yǎng)而逐漸壞死和脫落。但是，臨床實(shí)踐證實(shí)，單獨(dú)使用此藥治療異位妊娠時(shí)效果并不理想，且該藥大量使用時(shí)不良反應(yīng)較明顯，臨床應(yīng)用受到一定局限[8]。

米非司酮作為孕激素受體拮抗劑，對子宮內(nèi)膜孕酮受體的親和力較強(qiáng)，可通過與內(nèi)源性孕激素受體結(jié)合，抑制胚胎的發(fā)育和著床，進(jìn)而可有效抑制促性腺激素的分泌[9]；另外，米非司酮對絨毛組織有直接作用，可使絨毛退變，使絨毛周圍纖維蛋白樣物質(zhì)沉積，從而達(dá)到異位妊娠的胚胎組織壞死、脫落的治療效果[10]。本研究中，聯(lián)合組患者總有效率、宮內(nèi)妊娠率均高于單一組，β-HCG水平恢復(fù)正常時(shí)間、包塊消失時(shí)間、住院時(shí)間、陰道出血消失時(shí)間均短于單一組，這提示聯(lián)合應(yīng)用甲氨蝶呤和米非司酮治療異位妊娠時(shí)可以更快地緩解臨床癥狀，改善再次妊娠情況，提升臨床療效。分析原因可能為甲氨蝶呤通過抑制二氫葉酸還原酶，阻斷核酸的合成，從而抑制細(xì)胞分裂，導(dǎo)致胚胎組織停止發(fā)育、壞死、脫落，并逐漸被吸收；米非司酮可以作用于蛻膜和絨毛組織，釋放內(nèi)源性前列腺素，促使黃體生成素下降，黃體萎縮，進(jìn)而導(dǎo)致蛻膜組織變性、壞死，以及絨毛組織的退變和壞死。因此，聯(lián)合應(yīng)用可以更有效地破壞胚胎組織，加速其壞死和吸收過程；另外，具有較高的安全性，生殖毒性不明顯，較好地保留了患者的生育能力[11]。

本研究中，與治療前比，治療15 d后兩組患者血清LH、E2、FSH水平均升高，且聯(lián)合組均高于單一組，兩組患者β-HCG均降低，且聯(lián)合組低于單一組，這提示聯(lián)合米非司酮治療可調(diào)節(jié)患者性激素水平，促進(jìn)異位妊娠包塊的快速吸收。分析原因可能為米非司酮主要是通過子宮內(nèi)膜或毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞作為靶向組織，與孕酮激素受體結(jié)合，能夠發(fā)生構(gòu)型變化，進(jìn)而對血清性激素水平進(jìn)行調(diào)節(jié)[12-13]。本研究中，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示聯(lián)合使用甲氨蝶呤和米非司酮治療并未顯著增加患者不良反應(yīng)，安全性良好。主要在于藥物使用的劑量和次數(shù)受到嚴(yán)格控制，因此，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)相對較低，使得聯(lián)合用藥成為一種安全有效的治療方案。另外本研究中患者的不良反應(yīng)通常程度較輕，多數(shù)患者都能耐受，短時(shí)間內(nèi)即可緩解。

綜上，聯(lián)合使用甲氨蝶呤和米非司酮治療異位妊娠效果確切，可促進(jìn)包塊萎縮、凋亡，促使人絨毛膜促性腺激素恢復(fù)正常，并可縮短患者住院時(shí)間，對患者的再次妊娠影響較小，用藥安全性較高。但本研究也存在局限性，如納入樣本過少、缺乏遠(yuǎn)期療效觀察等，有待臨床完善設(shè)計(jì)獲得更為準(zhǔn)確及全面的研究結(jié)果。

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