狼瘡性腎炎的發病機制及診療進展

［專家介紹］林栩，二級教授、主任醫師、博士研究生導師，百色市第八批專業技術拔尖人才，省級臨床重點專科學科帶頭人。曾任右江民族醫學院附屬醫院黨委書記，兼任中國醫院協會醫院文化建設專業委員會副主任委員，廣西醫院協會醫院文化建設專業委員會主任委員，廣西醫學會內科學分會副主任委員，廣西醫學會血液凈化分會常委，廣西醫學會腎臟病學分會第五、六、七屆副主任委員現任第八屆常委，百色市腎臟病學分會主任委員。系《右江醫學》雜志第十屆編輯委員會主任委員，《右江民族醫學院學報》編委。從事臨床、教學、科研和醫院管理工作35年，對腎小球疾病基礎與臨床及醫院管理和醫療管理有深入研究，作為廣西第二周期醫院評審的評審專家，參與了10多家醫院評審工作，對醫院評審有豐富經驗。主持國家自然科學基金2項、廣西自然科學基金4項。獲廣西科學技術進步獎三等獎1項，廣西醫藥衛生適宜技術推廣獎二等獎和三等獎各1項，百色市科技創新二等獎1項。以第一作者或通信作者發表學術論文80余篇，其中SCI收錄15篇，主編《腎病臨床診治技巧》《現代實用臨床腎病學》《腎臟疾病臨床診治及血液凈化技術》等專著，參與《內科學》（全國普通高等教育臨床醫學專業“5+3”教材）編著。行醫格言：醫路漫漫，博學成醫，謹慎為醫。

【摘要】 狼瘡性腎炎（LN）是系統性紅斑狼瘡（SLE）最嚴重的靶器官損害，也是SLE患者發病和死亡的重要原因。LN發病機制主要與多因素導致免疫系統的過度激活及免疫復合物的清除障礙相關。作為LN診斷的金標準，腎活檢有創且價格昂貴，部分醫療機構尚未開展，新型生物標志物的發現為LN早期診斷、療效監測及預后評估提供了新的方法。醫學的不斷進步不僅推動了生物制劑的發展，也為傳統治療藥物提供了新的視角，實現老藥新用。目前，LN發病機制不斷被深化，其診斷和治療也正朝著更加精準、無創、個體化的方向發展，隨著靶向藥物的不斷研發，多種生物制劑的上市也為LN的治療提供了新選擇，LN患者生存率已較之前顯著提高。然而對于新型藥物長期使用的有效性及安全性仍需進一步臨床研究。

【關鍵詞】 狼瘡性腎炎；系統性紅斑狼瘡；發病機制；生物標志物；生物制劑

中圖分類號：R593.242 ""文獻標志碼：A ""DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.10.001

Progress on pathogenesis， diagnosis and treatment of lupus nephritis

WANG Nan1， 2， 3， XIE Minjie1， 2， 3， LIN Xu1， 3▲

（1. Department of Nephrology， Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China;

2. Graduate School， Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China; 3. Guangxi Key Laboratory of

Basic Medical Research Support for Immune-related Diseases， Baise 533000， Guangxi， China）

【Abstract】 ""Lupus nephritis （LN） is the most serious target organ damage in systemic lupus erythematosus （SLE）， and it is also an important cause of morbidity and mortality in SLE patients. The pathogenesis of LN is mainly related to the excessive activation of the immune system and the clearance of immune complexes caused by multiple factors. As the gold standard for the diagnosis of LN， renal biopsy is invasive and expensive， and some medical institutions have not yet conducted it. The discovery of new biomarkers provides a new method for early diagnosis， efficacy monitoring， and prognosis evaluation of LN. The continuous progress of medicine not only promotes the development of biologics， but also provides new perspectives for traditional therapeutic drugs， realizing the new use of old drugs. At present， the pathogenesis of LN is constantly deepening， and its diagnosis and treatment are also developing towards more precise， non-invasive， and personalized directions. With the continuous development of targeted drugs and the launch of various biological preparations， new options for the treatment of LN have been provided， and the survival rate of LN patients has significantly improved than before. However， further clinical studies are still needed on the efficacy and safety of the long-term use of new drugs.

【Keywords】 lupus nephritis （LN）; systemic lupus erythematosus （SLE）; pathogenesis; biomarkers; biologics

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種錯誤攻擊全身多系統的慢性自身免疫性彌漫性結締組織病，主要好發于青春期及育齡期女性，發病男女比例為1∶9，患者體內會產生多種自身抗體和免疫復合物，造成多器官和系統受累。30%～60%的SLE患者會出現不同程度的腎臟損害［1］，稱其為狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN），且大約有20%的LN患者會在5年內發展至終末期腎病［2］。其發病機制復雜且尚未完全明確，隨著研究的深入，新型生物標志物及生物制劑不斷被發現，為LN精準醫療打開了新的思路。

1 LN發病機制

1.1 免疫復合物的形成與沉積

免疫復合物的形成與沉積是導致LN發病的主要機制，自身抗體的產生是其發病的基石，在SLE患者中，抗雙鏈DNA（anti-dsDNA）抗體是最常見的自身抗體［3］，抗dsDNA抗體及其他自身抗體與其相應的抗原相結合，形成免疫復合物，再通過血液循環沉積于腎臟的不同部位，特別是腎小球；或者抗dsDNA抗體與腎小球內的抗原發生交叉反應，在原位形成免疫復合物。沉積的免疫復合物激活補體系統吸引免疫細胞到達炎癥部位，促進炎癥介質的釋放，導致腎臟組織的破壞和纖維化，加重狼瘡性腎炎病情。

1.2 核小體介導的自身免疫反應

在LN患者外周血中存在凋亡機制的異常，核小體作為細胞凋亡的產物，由于凋亡細胞的吞噬功能下降，所以會對凋亡的核小體采取不完全處置，導致其被免疫系統錯誤地識別為外來物質，促使這些凋亡的核小體具有更強的免疫活性，這些核小體與LN患者腎小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）異常表達的層粘連蛋白β1具有高親和力，可以形成穩定的分子復合物［4］。同時核小體也可以作為一種自身抗原，誘導機體產生抗核小體抗體，這些抗體不僅敏感性和特異性較高，還與蛋白尿的形成和疾病活動性密切相關［5］。

1.3 補體系統的異常

補體系統是機體免疫防御系統的一個關鍵部分，參與炎癥反應、免疫調節和清除廢物等生理過程。在狼瘡性腎炎中，自身抗體與其相應抗原結合形成免疫復合物增加，這些免疫復合物需要通過補體運輸至肝臟、脾臟進行吞噬，補體因此會被大量消耗，導致血清低補體。補體系統在清除免疫復合物的同時，也會形成膜攻擊復合物（MAC），MAC穿過腎組織細胞的細胞膜，造成腎臟濾過膜受損。此外，據報道，在LN患者中存在大量抗C1q抗體，且其與LN疾病活動度密切相關［6］。C1q是一種具有多種生物學功能的活性分子，最典型的功能就是與IgG或IgM免疫復合物結合激活補體的經典途徑。抗C1q抗體的產生，導致補體的經典途徑激活障礙，不能有效地清除免疫復合物。

1.4 細胞凋亡調節紊亂

細胞凋亡是一種程序性細胞死亡，在維持內部環境穩定、清除受損細胞、調節發育過程中發揮重要作用。在正常的生理情況下，凋亡細胞被專職吞噬細胞識別并吞噬，避免因其內容物的釋放導致周圍組織和細胞發生炎癥反應。在LN患者中吞噬細胞會加速凋亡［7］，且細胞凋亡的增加與LN疾病活動度相關。細胞凋亡的增加及清除障礙可能導致凋亡產物積累，這些產物作為抗原不斷激活免疫系統，從而導致免疫復合物的形成。

1.5 外周耐受缺陷

在正常生理情況下，免疫系統通過多種機制來確保對外來病原體的識別和對抗，同時避免對自身組織的攻擊。外周免疫耐受是免疫系統正常功能的一部分，是指在中樞免疫器官中發育成熟的T、B淋巴細胞逃逸到外周免疫器官后，免疫系統對外周組織中的自身抗原不發生免疫反應［8］。在LN患者中由于外周耐受的缺陷，自身反應性T、B淋巴細胞未能被正常清除，反而持續活化并產生自身抗體，破壞了對外源性抗原的正常免疫耐受。

2 LN新型生物標志物

2.1 CD163

CD163是一種表達在M2巨噬細胞膜上的結合珠蛋白-血紅蛋白復合體的內吞受體，參與鐵代謝和抗炎反應。近期有研究表明［9］，細胞CD163 樹突狀細胞（CD163DC）在 LN的病理過程中扮演著關鍵角色，首次揭示了腎臟內的CD163DC是參與LN患者疾病進展的關鍵免疫細胞，該研究通過對比40例LN患者和6例健康者的腎活檢標本，繪制了LN患者腎臟微環境的全景單細胞轉錄組圖譜，描繪了免疫細胞及腎臟固有細胞在內的51個細胞亞群。結果發現CD163DC在LN腎臟中顯著富集，且活化程度高，促炎活性和抗原呈遞能力強，且在LN腎臟受損的近端小管上皮細胞（iPTEC）處被募集、黏附與活化，而活化的CD163DC促進CD4+效應T細胞活化和向Th1/Th17極化，加劇炎癥反應。研究通過多重免疫組織化學分析獨立的60例LN患者，揭示了之前未被認識到的CD163在LN腎臟中的作用，并提出了將腎臟CD163含量作為LN患者緩解治療6個月后的預測標志物。

2.2 MicroRNAs（miRNAs）

miRNAs即微小RNA，是一類長度為18～25個堿基的核酸，近年來，越來越多的研究表明外泌體源性miRNAs在狼瘡性腎炎的發病機制中扮演重要角色，有望成為LN的候選標志物［10-11］。2022年的一項研究［12］發現，與LN穩定組相比，在活動組的外周血中miR-23b、miR-202-3p、miR-7977水平均較低，聯合檢測有助于臨床判定LN疾病活動度。在另一項包含50名LN患者和50名健康志愿者的研究中發現［13］，與健康對照組相比，LN患者血漿中micro-RNA124的水平明顯降低，與SLE患者的不同臨床及血清學表現有顯著的相關性。這預測著micro-RNA124可能會作為一種新的無創治療方法來監測治療后的反應，預測復發，識別疾病的活動程度和發展到慢性階段。

2.3 MCP-1

MCP-1全稱為單核細胞趨化蛋白-1，是目前研究最熱門的LN患者尿液生物標志物之一［14］，屬于CC亞家族趨化因子，不僅可以募集單核細胞和記憶T細胞到達炎癥部位，同時誘導炎癥細胞浸潤腎臟，導致腎臟組織損傷。已有相關研究表明，與非LN患者及健康對照組相比，LN患者尿MCP-1水平明顯升高［15］。且與SLE非腎損害患者相比，在LN患者尿液中，MCP-1水平同樣明顯升高，據此推測尿液中MCP-1水平的檢測未來或許可以作為一種無創檢查用于判斷SLE患者腎損害嚴重程度的相關指標。

3 LN藥物治療新視角

3.1 糖皮質激素（glucocorticoid，GC）

GC因為其強大的抗免疫炎癥作用，目前仍是治療LN的基礎藥物，在臨床上被廣泛應用于SLE及LN的治療，初始治療階段常用靜脈沖擊，控制LN患者的疾病活動，隨后4周逐漸減量，最后減至最低有效劑量長期維持數年甚至終生。但是即便是低劑量的激素長期甚至終身維持所產生的副作用仍然會對患者造成嚴重的不良后果，如免疫力降低而繼發感染、消化道潰瘍及出血、皮膚毒性、庫欣綜合征、繼發性高血糖、繼發性高血壓、骨質疏松等［16］。在最新2024版改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）指南中特別強調了除因腎外狼瘡表現需要糖皮質激素外，在維持治療階段糖皮質激素應減量至盡可能低的劑量，在患者維持完全臨床腎臟應答≥12個月以后，可酌情考慮是否停用激素，目前對于激素的劑量及激素停用的可行性，正在被重新審視。

3.2 硫酸羥氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）

HCQ自1955年開始被使用于治療SLE，2023版診療規范中指出，排除相關禁忌，推薦所有SLE患者，包括LN患者使用HCQ或等效抗瘧藥治療［17］，在一項203例LN患者的研究中，與未使用HCQ的患者相比，使用HCQ治療的患者，疾病活動性評分及糖皮質激素使用劑量相對更低［18］，值得注意的是HCQ有視網膜病變風險，長期使用需定期進行眼部檢查。

3.3 免疫抑制劑

3.3.1 環磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）

CTX主要通過抑制DNA合成和細胞周期發揮其抗增殖作用，非特異性殺傷淋巴細胞，影響T、B細胞介導的免疫應答，降低自身抗體的產生，并減少體內多種促炎因子的表達。盡管CTX目前仍然是治療LN的重要藥物之一，但由于其不可逆的生殖毒性、骨髓抑制、出血性膀胱炎、繼發性腫瘤風險等副作用［19］，某些情況下已被毒性更小的免疫抑制劑所取代。

3.3.2 霉酚酸酯（mycophenolate mofetil， MMF）

MMF也稱嗎替麥考酚酯，是一種人工合成的免疫抑制劑，因其獨特的藥理機制及顯著的療效逐漸嶄露頭角，已成為免疫抑制劑中的一顆新星，其主要通過選擇性抑制淋巴細胞嘌呤從頭合成途徑中肌苷單磷酸脫氫酶的活性，從而抑制T、B淋巴細胞的活化及增殖，減少抗體的產生［20］。MMF對狼瘡性腎炎誘導緩解及維持治療均有效，誘導緩解治療時為CTX的替代藥物，維持治療時MMF為首選藥物，對于難治性LN患者，MMF療效高于CTX，不良反應少于CTX［21］。此外，有研究認為，MMF更加安全，不會對患者肝、腎功能產生嚴重影響，但少數患者使用后可能發生消化道不良反應，機會性感染風險相對增加［22］。

3.3.3 鈣調磷酸酶抑制劑（calciueurin inhibitors， CNIs）

CNIs是一類主要作用于T細胞的免疫抑制劑，目前臨床上常用于治療LN的藥物主要為環孢素A （CSA）和他克莫司（TAC），其主要通過抑制T細胞活化過程中的鈣調磷酸酶，阻止T細胞的活化與增殖，減少免疫復合物的形成。還可通過穩定腎小球內足細胞骨架蛋白，減少腎小球內炎癥反應與系膜細胞的增生，有助于修復受損的腎組織從而減少LN患者的尿蛋白。對比其他免疫抑制劑，CNIs治療V型LN患者療效顯著［23］。為確保既避免藥物帶來的毒性作用，又達到有效的免疫抑制效果，在臨床應用中，這兩種免疫抑制劑均需監測其藥物濃度。

3.4 生物制劑

近年來，隨著技術的進步及對LN發病機制的深入探索，多種新型生物制劑已經被逐漸開發并應用于臨床實踐中。B細胞是自身抗體的產生、免疫復合物的沉積、補體的激活從而導致腎功能進行性損傷的最大推手，以B細胞為核心的靶向治療是近年來免疫學研究的熱點領域，其藥物主要包括利妥昔單抗、奧瑞珠單抗、奧比妥珠單抗、伊利尤單抗、泰它西普、阿塞西普等。其中利妥昔單抗、奧瑞珠單抗、奧比妥珠單抗為CD20單抗，可以特異性結合B細胞上CD20抗原，耗竭B細胞，使抗體產生減少。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合的抗CD20單克隆抗體，目前已有相關研究表明利妥昔單抗治療難治性狼瘡性腎炎效果顯著、安全性好、不良反應少［24］。費丹峰等［25］的研究也表明利妥昔單抗不僅對LN活動導致的急性腎損傷有效，同時也會阻止LN新月體的進展。貝利尤單抗是一種針對B 細胞刺激因子（BAFF）的重組人免疫球蛋白IgG1λ單克隆抗體，是目前我國首個于2022年獲批用于治療LN的新型生物制劑。其主要通過阻斷BAFF與B細胞上的受體結合，抑制B細胞的增殖分化，減少體內自身抗體的產生。一項針對活動性LN全球多中心的Ⅲ期臨床研究表明，與安慰劑組對比，在104周時，實現完全腎臟緩解的優勢比增加了55%，實現持續完全緩解率增加了58%［26］。趙院霞等［27］的研究表明，貝利尤單抗不僅加快LN 疾病緩解，還實現了糖皮質激素的減量，減少患者對激素的依賴，降低感染風險。阿巴西普是一種包含細胞毒性T淋巴細胞抗原4和人免疫球蛋白IgGl的可溶性融合蛋白，主要通過抑制T細胞的活化抑制免疫應答，減少炎癥反應。目前已有相關研究表明，阿巴西普在改善LN患者ds-DNA抗體及C3、C4水平、降低尿蛋白肌酐比值等方面效果良好［28］。此外，在既往的研究中，已有相關文獻報道，靶向CD38的單克隆抗體達雷木單抗［29］、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑西羅莫司［30］及補體抑制劑依庫珠單抗［31］在LN的治療中均有效果，但目前尚在臨床試驗階段。

4 小結與展望

隨著科學技術的不斷發展，LN發病機制不斷被深化，其診斷和治療也正朝著更加精準、無創、個體化的方向發展，隨著靶向藥物的不斷研發，多種生物制劑的上市也為LN的治療提供了新選擇，目前LN患者生存率已較之前顯著提高。然而對于新型藥物長期使用的有效性及安全性仍需進一步臨床研究。

參 考 文 獻

［1］ "YU C， LI P， DANG X， et al. Lupus nephritis： new progress in diagnosis and treatment［J］. J autoimmunity， 2022， 132： 102871.

［2］ "張丹君，魯盈.魯盈教授祛風除濕法治療狼瘡性腎炎的經驗探析［J］.浙江中醫藥大學學報，2021，45（2）： 171-174.

［3］ "PISETSKY D S. Anti-DNA antibodies--quintessential biomarkers of SLE［J］. Nat Rev Rheumatol， 2016，12（2）： 102-110.

［4］ "潘邦貧，黎毅，楊金淋，等.狼瘡性腎炎病機研究進展［J］.皮膚病與性病，2019，41（4）： 494-497.

［5］ "FLORES-MENDOZA G， SANSON S P， RODRIGUEZ-CASTRO S， et al. Mechanisms of tissue injury in lupus nephritis［J］. Trends Mol Med， 2018， 24（4）： 364-378.

［6］ "EMAD G， AL-BARSHOMY S M. Anti-C1q antibodies in lupus nephritis and their correlation with the disease activity［J］. Saudi J Kidney Dis Transpl， 2020， 31（2）： 342-352.

［7］ "MISTRY P， KAPLAN M J. Cell death in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus and lupus nephritis［J］. Clin Immunol， 2017， 185： 59-73.

［8］ "陳亮，呂翼.外周免疫耐受機制的研究進展及其應用［J］.生物學教學，2023，48（6）：4-7.

［9］ "CHEN W， JIN B， CHENG C， et al. Single-cell profiling reveals kidney CD163+ dendritic cell participation in human lupus nephritis［J］. Ann Rheum Dis， 2024， 83（5）： 608-623.

［10］ "韋嫻，尤燕舞.外泌體在狼瘡性腎炎診療中的研究進展［J］.右江民族醫學院學報，2022，44（6）：914-918.

［11］ "徐璐瑤，林栩.外泌體miRNA在狼瘡性腎炎中的作用研究進展［J］.右江醫學，2023，51（10）：865-870.

［12］ "趙志娟，仝巖，李文博，等.外周血miR-23b、miR-202-3p、miR-7977與狼瘡性腎炎疾病活動性的關系及臨床價值［J］.醫學理論與實踐，2024，37（3）：478-480.

［13］ "ABDELSALAM M， ZAKI M E S， ABO E N， et al. Study of microRNA-124 in patients with lupus nephritis［J］. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets， 2024， 24（10）： 1180-1185.

［14］ "LEE Y H， SONG G G. Urinary MCP-1 as a biomarker for lupus nephritis： a meta-analysis［J］. Z Rheumatol， 2017， 76（4）： 357-363.

［15］ "李鑫，劉蕊.狼瘡腎炎患者尿中NGAL、MCP-1、TGF-β及IL-17的檢測［J］.中國皮膚性病學雜志，2019，33（3）：285-288.

［16］ "趙貴盛，王新， 趙歡.長期小劑量糖皮質激素治療對狼瘡性腎炎患者骨密度的影響分析［J］.中外醫學研究，2019，17（21）：156-158.

［17］ "沈南，趙毅，段利華，等.系統性紅斑狼瘡診療規范［J］.中華內科雜志，2023，62（7）：775-784.

［18］ "PONS-ESTEL G J， ALARCN G S， MCGWIN G J R， et al. Protective effect of hydroxychloroquine on renal damage in patients with lupus nephritis： LXV， data from a multiethnic US cohort［J］. Arthritis Rheum， 2009， 61（6）：830-839.

［19］ "MOK C C. Con： cyclophosphamide for the treatment of lupus nephritis［J］. Nephrol Dial Transplant， 2016， 31（7）： 1053-1057.

［20］ "庫麗.嗎替麥考酚酯聯合甲潑尼龍對狼瘡腎炎患者系統性紅斑狼瘡疾病活動指數評分及免疫指標的影響［J］.山西醫藥雜志，2021，50（7）：1121-1123.

［21］ "關金.嗎替麥考酚酯與環磷酰胺治療難治性腎病綜合征的療效比較［J］.中國冶金工業醫學雜志，2022，39（4）：440.

［22］ "HAKKIM A， FRNROHR B G， AMANN K， et al. Impairment of neutrophil extracellular trap degradation is associated with lupus nephritis［J］. Proc Natl Acad Sci U S A， 2010，107（21）： 9813-9818.

［23］ "HEIDT S， ROELEN D L， EIJSINK C， et al. Calcineurin inhibitors affect B cell antibody responses indirectly by interfering with T cell help［J］. Clin Exp Immunol， 2010， 159（2）： 199-207.

［24］ "隋航.利妥昔單抗治療重癥狼瘡性腎炎的臨床效果［J］.大醫生，2024，9（1）：4-6.

［25］ "費丹峰，蘭蘭，任萍萍，等.個體化利妥昔單抗挽救治療伴急性腎損傷的活動性狼瘡腎炎的療效分析［J］.中華腎臟病雜志，2021，37（12）：967-973.

［26］ "FURIE R， ROVIN B H， HOUSSIAU F， et al. Two-year， randomized， controlled trial of belimumab in lupus nephritis［J］. N Engl J Med， 2020， 383（12）： 1117-1128.

［27］ "趙院霞，楚堯娟，薛瑩，等.基于CiteSpace的貝利尤單抗治療系統性紅斑狼瘡研究文獻的可視化分析［J］.中南藥學，2022，20（1）：171-178.

［28］ "HAN Y， LIU L， ZANG B， et al. Advances in natural products and antibody drugs for SLE： new therapeutic ideas［J］. Front Pharmacol， 2023， 14： 1235440.

［29］ "OSTENDORF L， BURNS M， DUREK P， et al. Targeting CD38 with daratumumab in refractory systemic lupus erythematosus［J］. N Engl J Med， 2020， 383（12）： 1149-1155.

［30］ ZHANG D， SUN F， YE S. Successful treatment of sirolimus in a Chinese patient with refractory LN and APS： a case report［J］. Ther Adv Musculoskelet Dis， 2022， 14： 1759720X221079253.

［31］ "WRIGHT R D， BANNERMAN F， BERESFORD M W， et al. A systematic review of the role of eculizumab in systemic lupus erythematosus-associated thrombotic microangiopathy［J］. BMC Nephrol， 2020， 21（1）： 245.

（收稿日期：2024-09-04 修回日期：2024-09-28）

（編輯：黃研研 梁明佩）