五靈膠囊預防肺結核患者藥物性肝損傷的效果及對免疫功能的影響

【摘要】 目的：觀察五靈膠囊預防肺結核患者藥物性肝損傷的效果及對免疫功能的影響。方法：選取贛州市第五人民醫院2020年1月—2023年8月收治的80例肺結核患者，采用隨機數字表法分為對照組（n=40，常規抗結核藥物及葡醛內酯治療）和觀察組（n=40，常規抗結核藥物聯合五靈膠囊治療）。比較兩組肝損傷發生情況、肝功能指標、免疫功能及不良反應發生情況。結果：治療后，觀察組丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、γ-谷氨酰轉移酶（GGT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）及對照組總膽紅素（TBIL）、堿性磷酸酶（ALP）、ALT、GGT、AST均較治療前升高，但觀察組TBIL、ALT、GGT、ALP及AST水平均低于對照組（Plt;0.05）；觀察組肝損傷總發生率顯著低于對照組（Plt;0.05）；治療后，觀察組CD4+、CD3+均較治療前升高，觀察組均高于對照組，CD8+較治療前降低，觀察組低于對照組（Plt;0.05）；兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論：五靈膠囊對肺結核患者藥物性肝損傷具有預防效果，且能有效提升患者免疫功能。

【關鍵詞】 五靈膠囊 肺結核 藥物性肝損傷 免疫功能

Effect of Wuling Capsules on Preventing Drug-induced Liver Injury in Patients with Pulmonary Tuberculosis and Its Influence on Immune Function/CHEN Qiao， XIAO Zelei. //Medical Innovation of China， 2024， 21（29）： 0-056

[Abstract] Objective： To observe the effect of Wuling Capsules on preventing drug-induced liver injury in patients with pulmonary tuberculosis and its influence on immune function. Method： A total of 80 patients with pulmonary tuberculosis admitted to the Fifth People's Hospital of Ganzhou from January 2020 to August 2023 were divided into control group （n=40， treated with conventional anti-tuberculosis drugs and Glucurolactone） and observation group （n=40， treated with conventional anti-tuberculosis drugs combined with Wuling Capsules） according to random number table method. The incidence of liver injury， liver function indexes， immune function and adverse reactions were compared between the two groups. Result： After treatment， alanine aminotransferase （ALT）， γ-glutamyl transferase （GGT） and aspartate aminotransferase （AST） in the observation group and total bilirubin （TBIL）， alkaline phosphatase （ALP）， ALT， GGT and AST in the control group were increased， but the levels of TBIL， ALT， GGT， ALP and AST in observation group were lower than those in control group （Plt;0.05）. The total incidence of liver injury in observation group was significantly lower than that in control group （Plt;0.05）. After treatment， CD4+ and CD3+ in observation group were higher than those before treatment， and those in observation group were higher than those in control group， CD8+ was lower than that before treatment， and that in observation group was lower than that in control group （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Wuling Capsules has preventive effect on drug-induced liver injury in patients with pulmonary tuberculosis， and can effectively improve the immune function of patients.

[Key words] Wuling Capsules Pulmonary tuberculosis Drug-induced liver injury Immune function

First-author's address： Department of Tuberculosis， the Fifth People's Hospital of Ganzhou， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.29.012

肺結核屬于慢性呼吸道傳染病，需要長期的治療，且需結合多種藥物進行治療，因長期使用抗結核藥物，患者極有可能出現藥物性肝損傷[1-2]。五靈膠囊由柴胡、靈芝等中藥制成，具有疏肝解郁、活血散瘀之效[3]。現代藥理研究顯示，五靈膠囊能修復損傷肝細胞，并對肝纖維化有顯著療效，是臨床上常用的肝臟疾病治療藥物[4-5]。因此，本研究旨在研究五靈膠囊對肺結核患者藥物性肝損傷的預防效果及對免疫功能的影響，以供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取贛州市第五人民醫院2020年1月—2023年8月收治的80例肺結核患者。納入標準：（1）滿足肺結核診斷[6]；（2）年齡≥18歲；（3）計劃接受抗結核治療；（4）肝腎功能正常；（5）無代謝性、病毒性、酒精性、藥物性或自身免疫性肝病。排除標準：（1）近1個月內使用免疫抑制劑；（2）患有肺外其他部位結核；（3）有神經系統疾病史；（4）易過敏體質；（5）合并有嚴重基礎性疾病；（6）患有免疫系統疾病；（7）有嚴重心、腦、血管疾病。采用隨機數字表法將患者分為對照組（n=40，常規抗結核藥物及葡醛內酯治療）和觀察組（n=40，常規抗結核藥物聯合五靈膠囊治療）。本研究方案已由贛州市第五人民醫院醫學倫理委員會進行審核并獲批準，患者知情同意。

1.2 方法

兩組肺結核治療方案：采取2HREZ/4HR的治療模式，即異煙肼（H）、利福平（R）、乙胺丁醇（E）和吡嗪酰胺（Z）的聯合使用，強化期為2個月，患者持續使用HREZ，鞏固期為4個月，患者繼續使用HR。藥物劑量：H（生產廠家：肇慶星湖制藥有限公司，批準文號：國藥準字H44021791，規格：0.1 g）100 mg/d，R（生產廠家：寧夏啟元國藥有限公司，批準文號：國藥準字H64020181，規格：0.15 g）150 mg/d，E[生產廠家：開封制藥（集團）有限公司，批準文號：國藥準字H41022985，規格：0.25 g]250 mg/d，Z（生產廠家：天方藥業有限公司，批準文號：國藥準字H41020977，規格：0.5 g）500 mg/d，以上藥物頓服。劑量可根據患者體重具體調節。對照組患者給予葡醛內酯片（生產廠家：廣西南寧百會藥業集團有限公司，批準文號：國藥準字H45020718，規格：100 mg），口服，2片/次，3次/d。觀察組患者給予五靈膠囊（生產廠家：清華德人西安幸福制藥有限公司，批準文號：國藥準字Z20090068，規格：每粒裝0.35 g），口服，5粒/次，3次/d。兩組均治療1個月。

1.3 觀察指標及判定標準

（1）肝功能指標水平。治療前、治療1個月后，抽取患者靜脈血3 mL，應用全自動生化分析儀檢測患者總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、γ-谷氨酰轉移酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）及天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）。（2）肝損傷發生情況。肝損傷程度可分為輕度（TBIL水平為正常值上限的2倍以下，且ALT水平不高于正常值上限的5倍或ALP水平不高于正常值上限的2倍）、中度（TBIL水平為正常值上限的2～5倍，且ALT水平為正常值上限的5～10倍或ALP水平為正常值上限的2倍及以上，或有癥狀性肝炎）和重度（TBIL水平為正常值上限的5倍以上，且ALT水平為正常值上限的10倍以上或有癥狀性肝炎并滿足以下其一：①引發器官衰竭；②腹水或肝性腦病；③國際化標準比值1.5及以上）[7]。（3）免疫功能指標水平。在治療前及治療1個月后，抽取患者靜脈血3 mL，采用流式細胞計數儀檢測患者CD4+、CD8+、CD3+。（4）記錄兩組不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

數據分析采用SPSS 28.0軟件。計數資料以率（%）表示，行字2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗；計量資料用（x±s）表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，組內比較行配對樣本t檢驗。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

兩組基線資料比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組肝功能指標水平比較

治療前，兩組肝功能指標水平比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，觀察組ALT、GGT、AST水平及對照組TBIL、ALT、GGT、ALP、AST水平均較治療前明顯升高，但觀察組TBIL、ALT、GGT、ALP及AST水平均低于對照組（Plt;0.05）。見表2。

2.3 兩組肝損傷發生情況比較

觀察組肝損傷總發生率顯著低于對照組（字2=4.114，P=0.043），見表3。

2.4 兩組免疫功能指標水平比較

治療前，兩組免疫功能指標水平比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，對照組CD4+、CD8+、CD3+與治療前比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，觀察組CD4+、CD3+均較治療前升高，觀察組均高于對照組，CD8+較治療前降低，觀察組低于對照組（Plt;0.05）。見表4。

2.5 兩組不良反應發生情況比較

治療1個月期間，對照組發生3例惡心，3例肝區不適，2例納少，不良反應發生率為20.00%；觀察組出現1例惡心和2例腹脹，不良反應發生率為7.50%。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（字2=2.635，Pgt;0.05）。

3 討論

肺結核治療應遵從“早期”“適量”“全程”等原則，但患者可能因治療期間的不良反應降低治療依從性，導致治療中斷，影響療效。多種抗結核藥物聯合應用是臨床上常規治療肺結核的方法，但易在治療的1～8周內出現藥物性肝損傷[8-9]。因此，合理選用保肝藥物，降低或避免藥物引起的肝損傷，是保證治療效果的關鍵。

本研究將80例肺結核患者隨機分為兩組，分別在常規抗結核藥物基礎上加用葡醛內酯和五靈膠囊治療，結果顯示，治療后觀察組TBIL、ALT、GGT、ALP及AST水平均低于對照組，肝損傷總發生率顯著低于對照組，表明五靈膠囊防治效果優于葡醛內酯，能有效減輕抗結核藥物導致的肝損傷。葡醛內酯是臨床上常用的保肝藥，其主要通過抑制肝糖原降解，與腸道、肝臟中有毒物質結合成葡糖醛酸結合物排出體外而發揮保肝作用[10]。但葡醛內酯防治抗結核藥物所致肝損傷的效果仍有待提升，且其同樣易出現不良反應[11]。五靈膠囊中柴胡可透表泄熱、舒肝解郁；丹參可補心定志、祛瘀生新；靈芝可保肝解毒、補氣安神；五味子可養五臟、益氣生津[12]。現代藥理學研究發現，柴胡有預防化學性肝損傷的作用，其可能通過抑制轉氨酶、清除自由基、穩定細胞膜結構、抗氧化和促進肝細胞再生等多種途徑實現[13]。在丹參中，主要成分丹參酮表現出多種抗纖維化的生物活性，可保護肝臟免受纖維化損傷[14]。靈芝中的三萜類化合物有降低膽固醇合成能力的作用，可預防脂質過度氧化，并減輕肝臟損傷的程度，同時具有保護肝細胞和提高肝功能的作用[15]。五味子醇甲、五味子乙素等五味子中的活性成分，均具有一定的抗肝損傷功能[16]。李楠等[17]在研究五靈膠囊的抗肝纖維化機制時發現，該膠囊的主要成分如柴胡皂苷Q2、靈芝酸B、赤芝酸K和新隱丹參酮與核心靶點如TNF和PIK3CA有較強的結合能力，可降低炎癥浸潤和肝脂肪積聚，并降低PI3K、Akt mRNA表達，推測它可能通過調控PI3K-Akt通路降低炎癥因子，抑制過度的膠原積累，從而達到抗肝纖維化的效果。

本研究結果顯示，觀察組治療后CD4+、CD3+均高于對照組，CD8+低于對照組，表明五靈膠囊能有效提高肺結核患者免疫功能。據現代藥理學研究顯示，柴胡皂苷D能提高p-TAK1、TLR4、p-P65的表達，對免疫功能具有調節作用[18]。此外，丹參多糖能夠增強小鼠淋巴細胞的增殖和擴散能力，可以增強巨噬細胞的吞噬能力，提高免疫系統的活性，在沒有巨噬細胞和B細胞的情況下，丹參多糖能直接作用于T細胞，刺激其增殖，從而增強機體免疫功能并修復機體細胞免疫功能[19]。靈芝多糖可以通過調節Wnt/β-catenin信號通路來緩解肝纖維化，并改善免疫功能[20]。本研究存在不足之處，包括觀察時間較短和樣本量較少，為了進一步驗證本研究的結果，需要延長觀察時間和擴大樣本量。

綜上所述，五靈膠囊對肺結核患者藥物性肝損傷具有預防效果，且能有效提升患者免疫功能。

參考文獻

[1]姜曉穎，楊恒，李明武，等.甘草酸二銨腸溶膠囊預防初治的肺結核患者藥物性肝損害有效性研究[J].實用肝臟病雜志，2022，25（1）：62-65.

[2] SHEN T，LIU Y，SHANG J，et al.Incidence and etiology of drug-induced liver injury in mainland china[J].Gastroenterology，2019，156（8）：2230-2241.

[3] ZHOU H，ZHAO Y，PENG W，et al.Efficacy and safety of Wuling Capsule for insomnia disorder： a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].Sleep Med，2022，93（5）：1-14.

[4]中華中醫藥學會肝膽病分會.五靈膠囊（丸）治療慢性乙型肝炎臨床應用專家共識[J].臨床肝膽病雜志，2022，38（9）：1986-1989.

[5] ZHANG L，LIU S，GU Y，et al.Comparative efficacy of Chinese patent medicines for non-alcoholic fatty liver disease： a network meta-analysis[J].Front Pharmacol，2023，13（4）：1077180.

[6]國家感染性疾病臨床醫學研究中心，深圳市第三人民醫院，《中國防癆雜志》編輯委員會.肺結核活動性判斷規范及臨床應用專家共識[J].中國防癆雜志，2020，42（4）：301-307.

[7]中國醫藥生物技術協會藥物性肝損傷防治技術專業委員會，中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組，茅益民.中國藥物性肝損傷診治指南（2023年版）[J].胃腸病學，2022，27（6）：341-375.

[8] ZHONG T，FAN Y，DONG X L，et al.An investigation of the risk factors associated with anti-tuberculosis drug-induced liver injury or abnormal liver functioning in 757 patients with pulmonary tuberculosis[J].Front Pharmacol，2021，12（8）：708522.

[9] SU Q，LIU Q，LIU J，et al.Study on the associations between liver damage and antituberculosis drug Rifampicin and relative metabolic enzyme gene polymorphismss[J].Bioengineered，2021，12（2）：11700-11708.

[10]鄧龍文，劉升凡，楊小五，等.復方益肝靈聯合葡醛內酯在預防抗結核藥物性肝損傷中的應用效果[J].中國民康醫學，2021，33（15）：86-88.

[11]江志華.不同保肝藥物防治抗結核藥物所致肝損傷的效果比較[J].臨床合理用藥雜志，2022，15（1）：65-67.

[12]張文奕，鄭瓊娜，鄭秋霞.五靈膠囊聯合替諾福韋酯治療肝郁脾虛證慢性乙型肝炎療效觀察及對肝纖維化的影響[J].新中醫，2023，55（6）：42-45.

[13]李力恒，陳麗萍，胡曉陽，等.柴胡的化學成分及藥理作用研究進展[J].中醫藥學報，2023，51（2）：109-112.

[14]丁凡，王擁軍，張巖.丹參活性成分的藥理作用和臨床應用研究進展[J].中華中醫藥雜志，2021，36（2）：659-662.

[15]王穎，魏佳韻，吳思佳，等.靈芝多糖結構特征及藥理作用的研究進展[J].中成藥，2019，41（3）：627-635.

[16]馬艷春，馮天甜，韓宇博，等.五味子的化學成分和藥理研究進展[J].中醫藥學報，2020，48（11）：67-71.

[17]李楠，任素娟，周瑞，等.基于網絡藥理學及動物實驗探討五靈膠囊抗肝纖維化的作用機制[J].中國中藥雜志，2023，48（19）：5365-5376.

[18]趙瓊，劉恒軍.柴胡皂苷D對克雷伯桿菌肺炎大鼠肺組織損傷和纖維化及免疫功能的調節作用[J].沈陽藥科大學學報，2019，36（9）：823-829.

[19]李巍，陳貴才，胡偉蓮，等.丹參多糖低分子量組分抗小鼠肝腎損傷及對其免疫保護作用機制的研究[J].中國預防獸醫學報，2023，45（6）：635-642.

[20]竇芊，李贏，王園園.靈芝多糖對肝纖維化小鼠肝損傷及免疫功能的保護作用及機制研究[J].中西醫結合肝病雜志，2022，32（6）：525-529.

（收稿日期：2024-03-19） （本文編輯：陳韻）