不同CYP2C19基因型腦梗死患者抗血小板策略及對預后的影響

摘要：目的 "探討不同CYP2C19基因型腦梗死患者以氯吡格雷抗血小板治療的效果。方法 "選取于都縣人民醫院2021年10月-2023年6月收治的390例腦梗死患者作為研究對象。依據患者基因型不同分為快代謝型組（n=178）、中間代謝型組（n=155）和慢代謝型組（n=57），均予氯吡格雷治療。比較三組患者血小板聚集率、NIHSS評分、ADL評分、血液流變學及血管內皮[血沉（ESR）、內皮素1（ET-1）、一氧化氮（NO）]指標水平。結果 "治療后，快代謝型組血小板聚集率高于中間代謝型組、慢代謝型組（P＜0.05）；快代謝型組NIHSS評分低于中間代謝型組、慢代謝型組，ADL評分高于中間代謝型組、慢代謝型組（P＜0.05）；快代謝型組全血高切黏度、血漿黏度、ESR、ET-1水平均低于中間代謝型組及慢代謝型組，NO水平高于中間代謝型組及慢代謝型組（P＜0.05）。結論 "CYP2C19不同基因型對腦梗死患者氯吡格雷的治療效果有一定的影響，應該針對CYP2C19的不同基因型進行個體化治療，以提高其治療效果。

關鍵詞：CYP2C19基因型；腦梗死；氯吡格雷；抗血小板；預后

中圖分類號：R743.33；R973+.2 " " " " " " " " " " " "文獻標識碼：A " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.22.015

文章編號：1006-1959（2024）22-0062-04

Antiplatelet Strategy and its Effect on Prognosis in Patients with Cerebral Infarction

with Different CYP2C19 Genotypes

ZHANG Yong，ZHONG Qun，DING Juan，LAI Xiaoli

（Department of Pharmacy，Yudu County People's Hospital，Yudu 342300，Jiangxi，China）

Abstract：Objective "To investigate the effect of clopidogrel antiplatelet therapy in patients with cerebral infarction of different CYP2C19 genotypes.Methods "A total of 390 patients with cerebral infarction admitted to Yudu County People's Hospital from October 2021 to June 2023 were selected as the study subjects. According to the different genotypes of patients， they were divided into fast metabolic group （n=178）， intermediate metabolic group （n=155） and slow metabolic group （n=57）. All patients were treated with clopidogrel. The platelet aggregation rate， NIHSS score， ADL score， hemorheology and vascular endothelium [erythrocyte sedimentation rate （ESR）， endothelin 1 （ET-1）， nitric oxide （NO）] were compared among the three groups.Results "After treatment， the platelet aggregation rate in the fast metabolic group was higher than that in the intermediate metabolic group and the slow metabolic group （Plt;0.05）. The NIHSS score of the fast metabolic group was lower than that of the intermediate metabolic group and the slow metabolic group， and the ADL score was higher than that of the intermediate metabolic group and the slow metabolic group （Plt;0.05）. The whole blood high shear viscosity， plasma viscosity， ESR and ET-1 levels in the fast metabolic group were lower than those in the intermediate metabolic group and the slow metabolic group， and the NO level was higher than that in the intermediate metabolic group and the slow metabolic group （Plt;0.05）.Conclusion "Different genotypes of CYP2C19 have a certain effect on the therapeutic effect of clopidogrel in patients with cerebral infarction. Therefore， clinicians should carry out individualized treatment for different genotypes of CYP2C19 to improve its therapeutic effect.

Key words：CYP2C19 genotype;Cerebral infarction;Clopidogrel;Antiplatelet;Prognosis

抗血小板治療是腦梗死急性期及二級預防全程管理的重要手段之一，然而目前抗血小板藥物種類較多，臨床實踐中表明抗血小板藥物存在顯著的個體反應，且抗血小板反應與臨床預后密切相關[1]。因此，對腦梗死患者優化抗血小板藥物選擇至關重要。氯吡格雷是國內外腦梗死二級預防指南推薦采用的一線抗血小板藥物，可降低腦梗死不良預后風險[2]。但臨床發現，部分患者雖然長時間、規律服用氯吡格雷抗血小板治療，仍存在不良預后[3]。現階段大量基礎及臨床研究證實部分患者存在氯吡格雷抵抗，而且有研究發現，氯吡格雷抵抗與不同CYP2C19基因型密切相關[4]。《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南（2014）》中并未對CYP2C19基因檢測予以規定，其在指導腦梗死抗血小板治療及與預后關系的相關研究較少[5]。基于此，本研究選取于都縣人民醫院2021年10月-2023年6月收治的390例腦梗死患者作為研究對象，探討不同CYP2C19基因型對腦梗死患者氯吡格雷抗血小板治療預后效果的影響，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 "選取于都縣人民醫院2021年10月-2023年6月收治的390例腦梗死患者作為研究對象，其中男209例，女181例；年齡50～74歲，平均年齡（58.29±5.31）歲。本研究經患者及其家屬知情同意。

1.2納入及排除標準 "納入標準：①影像學診斷為腦梗死；②年齡≥50歲；③均伴隨不同程度肢體功能障礙。排除標準：①伴隨惡性腫瘤；②合并肝腎功能障礙；③合并嚴重器質性疾病；④伴隨腦出血風險；⑤合并免疫功能障礙。

1.3方法

1.3.1研究流程 "①對腦梗死患者進行氯吡格雷基因檢測，根據檢測結果分為快代謝型、中代謝型、慢代謝型組；②所有入組研究對象服用氯吡格雷75 mg/d，連續治療7 d，于服藥前及7 d后晨起空腹狀態下留取靜脈血標本檢測血小板聚集率，根據血小板聚集率，分為氯吡格雷抵抗組（給予西洛他唑100 mg，2次/d）與非氯吡格雷抵抗組（包括氯吡格雷敏感及氯吡格雷半反應者），繼續氯吡格雷75 mg/d治療；③隨訪3個月后觀察患者預后（主要終點事件：再次腦梗死；次要終點：腦出血和死亡）并再次檢測血小板聚集率。

1.3.2 CYP2C19基因檢測方法 "采用CYP2C19基因芯片檢測系統，提取患者全血DNA，PCR擴增目的基因，芯片雜交顯色，將芯片上的色斑信號放大，采用基因芯片圖像分析并判讀，判定CYP2C19基因信息。基因檢測結果：CYP2C19*1/*1為快代謝型，CYP2C19*1/*2及CYP2C19*1/*3為中代謝型，CYP2C19*2/*2、CYP2C19*3/*3及CYP2C19*2/*3為慢代謝型。

1.3.3血小板聚集率 "治療前及治療7 d后晨起抽取患者肘部空腹靜脈血液2 ml，采用光學比濁法檢測血小板聚集率[6]。

1.4觀察指標

1.4.1血小板聚集率 "觀察三組治療前、治療后1、3、6個月血小板聚集率。

1.4.2 NIHSS、ADL評分 "應用美國國立衛生院腦卒中量表（NIHSS）及日常生活活動能力（ADL）評估三組治療前，治療后1個月、3個月、6個月神經功能缺損及生活能力，其中NIHSS總分為42分，分值與神經功能缺損嚴重程度呈正相關；ADL總分為100分，分值與生活質量水平呈正相關[7]。

1.4.3血液流變學及血管內皮指標 "抽取患者清晨空腹外周靜脈血3 ml，采用賽默飛HAAKE血液流變儀測定全血高切黏度、血漿黏度，采用深圳邁瑞BC5180型全自動血液細胞分析儀測定血沉（ESR）、內皮素1（ET-1）、一氧化氮（NO）水平[8]。

1.5統計學方法 "采用SPSS 20.0軟件進行統計分析，正態分布的計量資料以（x±s）表示，采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用F檢驗；計數資料以[n（%）]表示，比較采用？字2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1三組一般資料比較 "390例患者中快代謝型組178例、中間代謝型組155例、慢代謝型組57例。三組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性，見表1。

2.2三組血小板聚集率比較 "三組治療后血小板聚集率高于治療前，且快代謝型組血小板聚集率高于中間代謝型組、慢代謝型組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3三組NIHSS、ADL評分比較 "三組治療后NIHSS評分低于治療前，ADL評分高于治療前，快代謝型組 NIHSS評分低于中間代謝型組和慢代謝型組，ADL評分高于中間代謝型組和慢代謝型組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.4三組血液流變學及血管內皮指標比較 "三組治療后全血高切黏度、血漿黏度、血沉、ET-1水平均低于治療前，NO水平高于治療前；且快代謝型組全血高切黏度、血漿黏度、血沉、ET-1水平均低于中間代謝型組及慢代謝型組，NO水平高于中間代謝型組及慢代謝型組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

3討論

氯吡格雷作為一種臨床上常用的抗血小板聚集藥，能有效地抑制血小板的聚集，從而防止不良的心腦血管反應[9]。但是，氯吡格雷在不同的患者中都有一定的抗血小板聚集作用。根據不完全統計，有4%～30%的患者服用該藥后，其血小板活性沒有明顯下降，即存在氯吡格雷抵抗（CR）[10]。已有研究表明[11]，氯吡格雷進入患者體內后，其體內吸收、代謝和藥理效應均會受到基因多態性的調控，這是其發揮藥效的一個重要原因。有關數據表明[12]，氯吡格雷在成年人群中的作用和機制可能與氯吡格雷的治療效果有很大關系，而CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4等是其重要的代謝酶。上述基因已被公認為在體內代謝氯吡格雷的主要途徑[13]，但其機制尚不清楚[14]。這說明，氯吡在腦梗死患者中的作用很大程度上取決于CYP2C19的基因型[15]。

MPAR是判斷血小板功能的一個重要指標，MPAR升高說明血小板更容易聚集，進而形成血栓，MPAR的水平與血栓的形成有密切關系[16]。血小板聚集率是通過 MPAR的數值來確定的，而MPAR的數值與氯吡格雷的療效呈正比[17]。本研究中，快代謝型組患者的血小板聚集率比中間代謝型組和慢代謝型組都要高（P＜0.05）。此外，與中間代謝型組和慢代謝型組相比，快代謝型組的 NIHSS評分均較低（P＜0.05）；快代謝型組的 ADL評分比慢代謝型組和中間代謝型組高（P＜0.05），提示在快代謝型組中氯吡格雷的藥效更強，抗血小板效應更好。給藥后，中間代謝型組、慢代謝型組患者均發生CR，并對其神經功能產生影響，說明CYP2C19基因型的差異與氯吡格雷的療效密切相關。另外，快代謝型組與中間代謝型組及慢代謝型組比較，血管內皮指數和血液流變學指標水平更優，提示氯吡格雷對快代謝型組有較好的療效。慢代謝型組患者氯吡格雷代謝速率較低，氯吡格雷治療效果不佳，從而影響了臨床治療效果。而中間代謝型組和慢代謝型組血漿中氯吡格雷活性代謝物含量降低，降低了內皮細胞的保護作用，使血漿ET-1升高，NO降低。

綜上所述，CYP2C19基因型的差異對氯吡格雷的治療效果有一定的影響。因此，在治療過程中應該充分考慮CYP2C19基因型的差異，并結合患者的特定基因型進行個性化用藥，從而提高用藥效果。

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收稿日期：2024-01-15；修回日期：2024-01-26

編輯/成森