感染源對膿毒癥病理生理及預后影響的臨床研究

[摘要]"目的"探討膿毒癥患者不同感染部位引起病理生理反應的異同，并評估感染源對患者預后的臨床意義。方法"選取佛山市中醫院2021年1月1日至2023年1月1日159例有明確感染源的膿毒癥患者，根據28d內的生存情況，分為存活組（98例）及死亡組（61例）。采用多因素Logistic回歸分析探討影響膿毒癥患者預后的獨立危險因素。根據感染源進行分組，對比不同感染源組患者28d內病死率，并通過方差分析探討血漿生物標志物在不同感染源組中的分布差異。結果"159例患者中，感染源分布頻次從高到低依次為呼吸道（62.89%）、尿路（13.84%）、腹腔（13.21%）、皮膚及軟組織（10.06%）；多因素Logistic回歸分析顯示，年齡、降鈣素原、膿毒癥相關性器官功能衰竭評價評分和呼吸道感染源是影響膿毒癥患者28d內死亡的顯著危險因素（Plt;0.05）；不同感染源組在炎癥、凝血及器官功能障礙方面表現出不同程度的差異，具有異質性。結論"感染源的差異導致膿毒癥在病理生理特點（炎癥反應、凝血激活和器官功能障礙）及短期預后（28d內病死率）上的顯著差異。

[關鍵詞]"感染源；膿毒癥；宿主反應；精準化治療；預后

[中圖分類號]"R631""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.33.006

Clinical"study"on"the"influence"of"source"of"infection"on"the"pathophysiology"and"prognosis"of"sepsis

LI"Mengyu1，"ZHANG"Xingqin2，"GAO"Shicheng1，"YE"Senqing1，"XU"Weixian2，"ZHANG"Bin2

1.Eighth"Clinical"College，"Guangzhou"University"of"Chinese"Medicine，"Foshan"528000，"Guangdong，"China;"2.Intensive"Care"Unit，"Foshan"Hospital"of"Traditional"Chinese"Medicine，"Foshan"528000，"Guangdong，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"similarities"and"differences"in"the"pathophysiological"responses"caused"by"different"infection"sites"in"sepsis"patients"and"to"evaluate"the"clinical"significance"of"the"source"of"infection"on"the"prognosis"of"patients."Methods"A"total"of"159"patients"with"a"clear"source"of"infection"in"Foshan"Hospital"of"Traditional"Chinese"Medicine"from"January"1，"2021"to"January"1，"2023"were"selected"and"divided"into"survival"group"（n=98）"and"death"group"（n=61）"based"on"their"survival"status"within"28"days."The"independent"risk"factors"affecting"the"prognosis"of"sepsis"patients"were"determined"by"multivariate"Logistic"regression"analysis."The"28-day"mortality"rates"of"different"infection"source"groups"were"compared，"and"the"distribution"differences"of"serum"biomarkers"in"different"infection"source"groups"were"explored"by"analysis"of"variance."Results"Among"the"159"patients，"the"frequency"of"infection"source"distribution"was"as"follows"in"descending"order："Respiratory"tract"（62.89%），"urinary"tract"（13.84%），"abdomen"（13.21%），"skin"and"soft"tissue"（10.06%）."Multivariate"Logistic"regression"analysis"showed"that"age，"procalcitonin，"sepsis-related"organ"failure"assessment"score，"and"respiratory"tract"infection"source"were"significant"risk"factors"affecting"the"28-day"mortality"of"sepsis"patients"（Plt;0.05）."Different"infection"source"groups"showed"different"degrees"of"differences"in"inflammation，"coagulation，"and"organ"dysfunction，"with"heterogeneity."Conclusion"The"differences"in"the"source"of"infection"lead"to"significant"differences"in"the"pathophysiological"features"（inflammatory"response，"coagulation"activation，"and"organ"dysfunction）"and"short-term"prognosis"（28-day"mortality）"of"sepsis.

[Key"words]"Infection"source;"Sepsis："Host"response："Precision"treatment："Prognosis

研究顯示全球每年約有4890萬例膿毒癥患者，死亡人數高達1100萬，占全球總死亡人數的19.7%[1]。在中國，膿毒癥和膿毒癥休克的發生率及死亡率顯著高于北美和歐洲國家[2]。國內33.6%的重癥醫學科（Intensive"Care"Unit，ICU）患者被診斷為膿毒癥，死亡率為29.0%[2]。膿毒癥是一種與感染相關的綜合征，具有高度異質性。膿毒癥由多種病原體引起，影響多個器官，導致癥狀多樣且對治療的反應性不一，這使膿毒癥患者的有效治療和管理變得困難[3]。目前，膿毒癥已進入以病理生理特點分層的精準化治療時代。然而，對膿毒癥病理生理異質性的研究較少關注感染部位，且用于識別感染患者不良結局風險的模型往往未考慮到膿毒癥的病因和感染部位的異質性[4-5]。本研究通過回顧性分析佛山市中醫院159例膿毒癥患者的臨床資料，探討感染源對膿毒癥患者預后評估的臨床價值，并進一步研究與膿毒癥發病機制有關的病理生理過程在原發感染部位的異質性。

1""對象與方法

1.1""研究對象

選取2021年1月1日至2023年1月1日佛山市中醫院入住ICU、神經重癥監護病房（neurological"intensive"care"unit，NICU）膿毒癥患者159例。納入標準：①符合膿毒癥3.0定義及診斷標準[6]"；②具有明確的感染源；③入住ICU、NICU≥24h。排除標準：①膿毒癥同時合并心臟停搏后復蘇狀態；②合并惡性腫瘤終末期或嚴重免疫系統疾病；③臨床及檢驗資料不完整；④再次轉診時住院時間≥24h。本研究經佛山市中醫院醫學倫理委員會審批通過（倫理審批號：KY【2023】031）。

1.2""研究方法

收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、感染部位及28d預后等；同時收集患者確診膿毒癥24h內實驗室指標。①炎癥指標：C反應蛋白（C-reactive"protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、中性粒細胞/淋巴細胞（neutrophil"and"lymphocyte"ratio，NLR）；②凝血指標：凝血酶原時間（prothrombin"time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated"partial"thromboplastin"time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）、D-二聚體（D-dimer，D-D）、血小板（platelet，PLT）；③器官功能指標：天冬氨酸轉氨酶（aspartate"aminotransferase，AST）、肌酐（creatinine，Cr）、肌鈣蛋白（troponin，Tn）、乳酸（lactate，Lac）、氧合指數（oxygen"saturation"index，OI）；④重癥評分：膿毒癥相關性器官功能衰竭評價（sepsis-related"organ"failure"assessment，SOFA）、急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ（acute"physiology"and"chronic"health"evaluationⅡ，APACHEⅡ）。

1.3""統計學方法

采用SPSS"27.0統計學軟件對數據進行處理分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗或單因素方差分析；不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）[M（Q1，Q3）]表示，比較采用曼-惠特尼U檢驗。計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，28d病死率的比較采用Pearsonc2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析探討死亡危險因素。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2""結果

2.1""總體情況分析

本研究共納入159例膿毒癥患者，其中存活組98例（61.6%），平均年齡（63.76±15.57）歲；死亡組61例（38.4%），平均年齡（77.74±10.91）歲，見表1。納入患者中呼吸道感染最常見；其次是尿路感染、腹腔感染、皮膚及軟組織感染。

2.2""存活組與死亡組患者的臨床資料比較

存活組與死亡組患者的性別、CRP、NLR、血清白蛋白（albumin，ALB）、PLT、PT、APTT、FIB、D-D、AST、Cr、Tn及NLR比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；死亡組患者的年齡、PCT、IL-6、SOFA評分、APACHEⅡ評分、Lac均高于存活組（Plt;0.01），OI低于存活組（Plt;0.05）；兩組患者的感染部位比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）；呼吸道感染的病死率顯著高于腹腔、皮膚及軟組織感染、尿路感染（Plt;0.05），見表1。

2.3""膿毒癥患者28d死亡風險的Logistic回歸分析

以膿毒癥患者28d內是否死亡為因變量（發生=1，未發生=0），將表1中有統計學意義的因素納入方程進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示年齡、PCT、SOFA評分和呼吸道感染源是膿毒癥患者28d內死亡的獨立危險因素，見表2。

2.4""不同感染部位間差異及28d死亡率的比較

不同感染部位患者入院24h內在3個病理生理領域（全身性炎癥、凝血激活和器官功能障礙）的生物標志物水平見表3。事后多重比較分析發現，與呼吸道感染比較，尿路感染患者的CRP、PCT、APTT和D-D水平顯著升高。呼吸道感染患者的SOFA評分和APACHEⅡ評分較高，而皮膚及軟組織感染患者的平均年齡更低、ALB水平較低，腹腔感染患者的PLT較低（Plt;0.05），見表4。

3""討論

膿毒癥是一種由感染引發的綜合征，控制感染源是治療的核心。膿毒癥的治療涉及抗生素的合理使用和器官功能支持等關鍵治療措施；研究證實感染部位與院內死亡率之間存在顯著相關性[7-8]。本研究結果顯示，與其他感染部位（腹腔、皮膚及軟組織、尿路）比較，呼吸道感染導致的病死率顯著更高。哥倫比亞一項研究顯示肺炎膿毒癥患者死亡率高達17.5%，而尿路感染死亡率僅為5.0%[9]；日本一項中心前瞻性隊列研究顯示，腹腔內或尿路感染的死亡率相對較低[10]。這歸因于特定解剖結構中的感染，如結石性腎盂腎炎、膽管炎或膽囊炎，可通過引流或外科手術及時清除感染灶[11]。

膿毒癥的病理生理機制包括細胞因子風暴、免疫抑制、免疫麻痹、凝血功能障礙及多器官功能障礙等[12]。不同感染部位引發的病理生理過程不同，需要特定管理策略。Hessel等[13]通過基因組學研究顯示，腹部感染更易激活凝血系統，表現為天然抗凝劑蛋白C和抗凝血酶水平降低、D-D水平升高及PT和APTT延長。相比之下，尿路感染則更傾向于激活內皮細胞，表現為內皮細胞活化標志物可溶性E選擇素和可溶性細胞間黏附因子水平升高。此外，一項外科敗血癥感染部位的表型異質性研究結果顯示，皮膚及軟組織感染通常見于較年輕的患者，其具有較少的并發癥、較輕的免疫反應紊亂及較短的器官功能障礙恢復時間，長期預后更佳[14]。本研究顯示，泌尿道膿毒癥在炎癥反應和凝血激活方面表現出更強的宿主反應失控，如CRP、PCT、APTT和D-D水平顯著升高。相反，呼吸道感染則呈現出嚴重器官功能障礙，表現為SOFA評分和APACHEⅡ評分高于其他類型感染。這歸因于尿路源性炎癥-免疫反應在短時間內得以控制，避免嚴重器官功能障礙的發生，短期內生存情況較好；相比之下，呼吸道來源的膿毒癥早期促炎反應不強且炎癥反應具有延滯性，因此具有更高的器官功能障礙。對感染部位的研究目前尚未形成統一的分層管理模式，但膿毒癥已進入以病理生理特點分層的精準化治療時""代[15-16]。本研究強調在臨床實踐中對呼吸道感染可能引發的器官功能障礙給予特別關注并積極實施器官功能支持治療的重要性；同時，需警惕尿路感染可能引發的高炎癥反應和凝血紊亂，應在早期及時采取抗炎、抗凝等干預措施。

綜上，本研究發現：①膿毒癥存在兩種亞型，即高炎癥伴高凝集亞型和器官功能障礙亞型，且與感染部位有關；②伴隨高器官功能障礙亞型的呼吸道感染與較高的死亡率顯著相關。根據感染部位的病理生理特征對膿毒癥進行分型，為實現精準治療提供可能。本研究存在一定局限性：①患者的預后評估因素尚未包括患者基礎疾病情況；②研究僅在膿毒癥確診24h內進行，未對膿毒癥后期指標進行動態監測。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] RUDD"K，"JOHNSON"S，"AGESA"K，"et"al."Global，"regional，"and"national"sepsis"incidence"and"mortality，"1990—2017："Analysis"for"the"global"burden"of"disease"study[J]."Lancet，"2020，"395（10219）："200–211.

[2] LIU"Y，"YAO"Y，"YU"M，"et"al."Frequency"and"mortality"of"sepsis"and"septic"shock"in"China："A"systematic"review"and"Meta-analysis[J]."BMC"Infect"Dis，"2022，"22（1）："564–576.

[3] WEI"W，"LIU"C."Sepsis"heterogeneity[J]."World"J"Pediatr，"2023，"19（10）："919–927.

[4] CAN"W，"RUFU"X，"YUERONG"Z，"et"al."A"comparison"of"qSOFA，"SIRS"and"NEWS"in"predicting"the"accuracy"of"mortality"in"patients"with"suspected"sepsis："A"Meta-analysis[J]."PloS"One，"2022，"17（4）："e0266755.

[5] PIERRAKOS"C，"VELISSARIS"D，"BISDORF"M，"et"al."Biomarkers"of"sepsis："Time"for"a"reappraisal[J]."Crit"Care，"2022，"24（1）："287–302.

[6] EVANS"L，"RHODES"A，"ALHAZZANI"W，"et"al."Surviving"sepsis"campaign："International"guidelines"for"management"of"sepsis"and"septic"shock"2021[J]."Intensive"Care"Med，"2021，"47（11）："1181–1247.

[7] DEIBIE"M，"JOHANA"A，"ORIANA"R，"et"al."Improving"the"diagnosis"and"prognosis"of"sepsis"according"to"the"sources"of"infection[J]."Emerg"Med"J，"2022，"39（4）："279–283.

[8] SKEI"N，"NILSEN"T，"MOHUS"R，"et"al."Trends"in"mortality"after"a"sepsis"hospitalization："A"nationwide"prospective"registry"study"from"2008"to"2021[J]."Infection，"2023，"51（6）："1773–1786.

[9] CESAR"C，"JOHANA"A，"CAROLINA"H，"et"al."Association"between"site"of"infection"and"in-hospital"mortality"in"patients"with"sepsis"admitted"to"emergency"departments"of"tertiary"hospitals"in"Medellin，"Colombia[J]."Rev"Bras"Ter"Intensiva，"2019，"31（1）："47–56.