大環(huán)內酯類耐藥肺炎支原體肺炎患兒發(fā)展為重癥肺炎支原體肺炎的危險因素分析及預測模型構建

[摘要]"目的"探索早期預測大環(huán)內酯類耐藥肺炎支原體肺炎（macrolide-resistant"Mycoplasma"pneumoniae"pneumonia，MRMP）患兒發(fā)展為重癥肺炎支原體肺炎（severe"Mycoplasma"pneumoniae"pneumonia，SMPP）的方法。方法"回顧性分析2023年1月至2024年1月于湖州市第一人民醫(yī)院住院治療的117例MRMP患兒的臨床資料。根據患兒病情嚴重程度分為重癥組和輕癥組，比較兩組患兒的臨床特征，進一步分析導致耐藥患兒發(fā)展為SMPP的危險因素。結果"117例MRMP患兒中重癥組63例，輕癥組54例。重癥組患兒的發(fā)熱持續(xù)時間、咳嗽持續(xù)時間、白細胞計數、C反應蛋白（C-reactive"protein，CRP）、乳酸脫氫酶（lactate"dehydrogenase，LDH）均高于輕癥組（Plt;0.05）。Logistic回歸分析顯示發(fā)熱持續(xù)時間、CRP、LDH是MRMP發(fā)展為SMPP的獨立危險因素，3項聯合檢測的曲線下面積達0.963（95%CI：0.935～0.991，Plt;0.001）。結論"根據患兒首次就診時的發(fā)熱持續(xù)時間、CRP、LDH水平可預測MRMP發(fā)展為SMPP的概率，進而實現早診斷、早治療。

[關鍵詞]"肺炎支原體；重癥肺炎；預測；兒童

[中圖分類號]"R725.6""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.33.014

Risk"factors"of"severe"Mycoplasma"pneumoniae"pneumonia"in"children"with"macrolide-resistant"Mycoplasma"pneumoniae"pneumonia"and"the"construction"of"prediction"model

SHI"Mingjie，"YE"Hongzhou，"YUAN"Chen

Department"of"Pediatrics，"the"First"People’s"Hospital"of"Huzhou，"Huzhou"313000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"explore"potential"predictors"of"macrolide-resistant"Mycoplasma"pneumoniae"pneumonia"（MRMP）"to"severe"Mycoplasma"pneumoniae"pneumonia"（SMPP）"in"early"stage."Methods"A"retrospective"analysis"was"conducted"on"117"cases"of"MRMPnbsp;that"were"hospitalized"in"the"First"People’s"Hospital"of"Huzhou"between"January"2023"and"January"2024."The"children"were"divided"into"severe"group"and"mild"group"based"on"the"severity"of"their"disease."A"comparison"of"the"clinical"characteristics"between"two"groups"was"conducted，"along"with"an"analysis"of"the"risk"factors"contributing"to"the"occurrence"of"SMPP."Results"Among"117"children"with"MRMP，"there"were"63"in"severe"group"and"54"in"mild"group."The"duration"of"fever，"cough，"white"blood"cell"count，"C-reactive"protein"（CRP），"and"lactate"dehydrogenase"（LDH）"in"severe"group"were"all"higher"than"those"in"mild"group"（Plt;0.05）."Logistic"regression"analysis"showed"that"the"duration"of"fever，"CRP，"and"LDH"were"independent"risk"factors"for"the"development"of"SMPP"from"MRMP."Area"under"the"curve"of"the"three"combined"tests"was"0.963"（95%CI："0.935-0.991，"Plt;0.001）."Conclusion"The"probability"of"MRMP"developing"into"SMPP"can"be"predicted"based"on"the"duration"of"fever，"CRP，"and"LDH"levels"at"the"first"visit"of"the"patient，"thereby"achieving"early"diagnosis"and"treatment.

[Key"words]"Mycoplasma"pneumoniae;"Severe"pneumonia;"Prediction;"Child

肺炎支原體肺炎（Mycoplasmal"pneumoniae"pneumonia，MPP）是中國5歲及以上兒童最主要的社區(qū)獲得性肺炎（community"acquired"pneumonia，CAP）[1]。多年來，大環(huán)內酯類抗生素（如紅霉素、阿奇霉素）一直被視為治療MPP的首選藥物。然而在過去10年間，全球范圍內大環(huán)內酯類耐藥肺炎支原體肺炎（macrolide-resistant"Mycoplasma"pneumoniae"pneumonia，MRMP）發(fā)生率顯著上升[2]。2023年中國兒童MPP的流行特點之一包括MRMP和重癥病例明顯增多[3]。大環(huán)內酯類抗生素耐藥比例的提高降低MPP的治療效果，導致臨床癥狀持續(xù)、住院時間延長，并增加發(fā)展為重癥肺炎支原體肺炎（severe"Mycoplasma"pneumoniae"pneumonia，SMPP）的風險?；加蠸MPP的兒童通常表現出復雜的臨床癥狀且病情進展迅速，可出現多種肺內并發(fā)癥，如黏液栓堵塞、塑形性支氣管炎、肺不張、肺實變伴組織壞死、胸腔積液等。此外，還可累及肺外器官，進一步影響全身狀態(tài)，顯著降低患兒的生活質量，增加長期管理的復雜性和難度。因此，對大環(huán)內酯類耐藥的SMPP患兒進行準確的臨床預測和識別并及時采取針對性干預措施，對改善患兒預后至關重要。本研究對117例MRMP患兒臨床特征進行分析，并提出一種評分模型，旨在預測MRMP患兒病情的嚴重程度，以期早期識別和預測MRMP的發(fā)展。

1""資料與方法

1.1""研究對象

回顧性分析2023年1月至2024年1月于湖州市第一人民醫(yī)院住院治療的117例MRMP患兒的臨床資料。納入標準：①符合MPP診斷標準；②年齡3～14歲；③咽拭子聚合酶鏈式反應檢測結果顯示肺炎支原體DNA陽性，且23S核糖體RNA位點2063（Agt;G）和2064（Agt;G）突變呈陽性，表明對大環(huán)內酯類抗菌藥物產生耐藥性。排除標準：①合并基礎疾病者，如先天性免疫缺陷、慢性肺病、心血管疾病、肝腎疾病及結締組織疾病等；②同期存在明確其他病原體感染者；③接受全身性激素或免疫抑制劑治療時間較長者；④病歷資料不完整者。本研究患兒家長均知情同意并簽署知情同意書。本研究經湖州市第一人民醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2""臨床資料收集

收集兩組患兒的臨床資料。①一般資料及臨床特征：年齡、性別、體質量、發(fā)熱持續(xù)時間、咳嗽持續(xù)時間等；②實驗室輔助檢查指標：血常規(guī)、C反應蛋白（C-reactive"protein，CRP）、乳酸脫氫酶（lactate"dehydrogenase，LDH）、D-二聚體等；③影像學表現：胸部CT檢查結果等；④治療過程及疾病轉歸情況：退熱時間、咳嗽改善情況、住院天數、所用藥物及體征變化等。

1.3""MPP診斷標準

參考《兒童肺炎支原體肺炎診療指南（2023年版）》[1]和《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識（2015年版）》[4]：①存在呼吸道癥狀和（或）肺外表現；②肺部聽診可聞及中細濕啰音和（或）影像學檢查發(fā)現肺部病灶。符合以上肺炎臨床或影像學表現之一且符合以下任何一項，可診斷為MPP：①單份血清肺炎支原體抗體滴度≥1"："160（PA法）；或在病程中兩次檢測的血清肺炎支原體抗體滴度提高≥4倍。②肺炎支原體DNA或RNA陽性。

1.4""分組依據

參考《兒童肺炎支原體肺炎診療指南（2023年版）》[1]中輕癥、重癥MPP診斷標準，入選患兒根據病情嚴重程度分為重癥組和輕癥組。①重癥：有下列任何一項表現：a.發(fā)熱持續(xù)時間gt;7d，或持續(xù)高熱≥5d；b.出現以下任一臨床癥狀：喘息、氣促、呼吸困難、胸部疼痛或咯血；c.出現肺外并發(fā)癥，但未達到危重癥標準；d.有以下任一影像學表現：單個肺葉存在高密度實變，受累范圍gt;2/3，或≥2個肺葉存在高密度實變（無論受累面積大小），或單肺彌漫性或雙肺gt;4/5肺葉有細支氣管炎表現；e.靜息狀態(tài)下，吸氣指脈氧飽和度≤0.93；f.臨床癥狀不斷加重，影像學病變范圍擴展較快；g.CRP、LDH、D-二聚體三者之一明顯升高。②輕癥：不符合上述重癥標準，病程一般7～10d，預后通常良好，且不留后遺癥。

1.5""統計學方法

采用SPSS"26.0統計學軟件對數據進行處理分析。不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數（四分位數間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗。通過多因素Logistic回歸分析探討耐藥SMPP發(fā)生的相關影響因素，并構建預測概率P的回歸模型。繪制受試者操作特征曲線（receiver"operating"characteristic"curve，ROC曲線）評估該模型的預測能力。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2""結果

2.1""兩組患兒的一般資料及實驗室檢查結果比較

本研究117例MRMP患兒中重癥組63例，其中男35例，女28例；年齡7.0（5.0，8.0）歲。輕癥組54例，其中男29例，女25例；年齡7.0（6.0，9.3）歲。兩組患兒的性別、年齡及體質量比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。重癥組患兒的發(fā)熱持續(xù)時間和咳嗽持續(xù)時間顯著長于輕癥組（Plt;0.05）；重癥組患兒的CRP、LDH和白細胞計數均顯著高于輕癥組（Plt;0.05），見表1。

本研究利用多層螺旋CT對兩組患兒的肺部影像學特征進行比較，重點觀察以下4種影像學改變：①肺實變；②胸腔積液；③肺不張；④雙側肺部病變。結果顯示兩組患兒的胸腔積液、肺不張、雙側病變發(fā)生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；重癥組中肺實變發(fā)生率58.7%，高于輕癥組，差異有統計學意義（Plt;0.05），提示肺實變的出現通常與肺部炎癥的加重及病情惡化相關，見表2。

2.2""多因素Logistic回歸分析及ROC曲線

以是否重癥為因變量，實驗室檢查指標和影像學改變?yōu)樽宰兞?，將在單因素分析中具有臨床和統計學意義的變量納入多因素Logistic回歸分析。結果顯示發(fā)熱持續(xù)時間、CRP、LDH是MRMP發(fā)展為SMPP的獨立危險因素。預測概率P=exp（–23.916+1.226×發(fā)熱持續(xù)時間+0.229×CRP+0.039×"LDH）/[1+exp（–23.916+1.226×發(fā)熱持續(xù)時間+0.229×CRP+0.039×LDH）]。見表3。

ROC曲線結果顯示LDH表現出較強的預測能力，其曲線下面積（area"under"the"curve，AUC）為0.849，截斷值為348.5U/L，特異性為90.7%，敏感度為71.4%，約登指數為0.621，表明LDH對SMPP有中等診斷價值，優(yōu)于其他變量；3項聯合檢測的AUC達0.963（95%CI：0.935～0.991，Plt;0.001），見表4。

2.3""治療轉歸

兩組患兒均治愈或好轉。重癥組中33例（52.4%）患兒接受支氣管鏡治療；輕癥組中14例（25.9%）患兒接受支氣管鏡治療。

3""討論

在中國MPP的耐藥率最高可達90%，給臨床治療帶來極大挑戰(zhàn)，尤其在兒童群體中[5-6]。大環(huán)內酯類抗生素的耐藥機制主要與肺炎支原體23SrRNA的V結構域內特定位點突變有關，包括2063、2064、2067和2617位點。這些突變可導致抗生素的結合位點發(fā)生改變，從而阻止大環(huán)內酯類抗生素與細菌核糖體的結合，降低藥物對蛋白質合成的抑制作用，最終導致細菌的耐藥性。在中國，A2063G突變已成為MPP患者大環(huán)內酯類耐藥的主要因素。研究顯示中國檢測到的MRMP菌株中，A2063G突變的檢出率超過95%[7]。這一發(fā)現不僅揭示MRMP在中國的高耐藥性特點，也為臨床治療和藥物選擇提供關鍵依據。鑒于此，臨床上需要更加重視對MRMP的早期識別和針對性治療以應對日益嚴重的耐藥趨勢。

目前尚無研究表明MRMP與臨床SMPP的發(fā)生和預后存在直接關系，但已有研究表明，相比大環(huán)內酯類敏感性肺炎支原體感染患兒，MRMP患兒通常發(fā)熱持續(xù)時間更長、臨床癥狀更重、肺外并發(fā)癥更多[8-9]。此外，耐藥是治療MPP的重大挑戰(zhàn)之一[10]。耐藥SMPP的潛在預測因子或標志物仍在研究中。本研究結果顯示重癥組患兒發(fā)熱持續(xù)時間、咳嗽持續(xù)時間、白細胞計數、CRP水平、LDH水平及發(fā)生肺實變的概率均顯著高于輕癥組；ROC曲線及多因素Logistic回歸分析發(fā)現發(fā)熱持續(xù)時間、CRP、LDH均為SMPP發(fā)生的獨立危險因素；發(fā)熱持續(xù)時間、CRP、LDH三者聯合檢測診斷耐藥SMPP的AUC為0.963，具有較高的診斷價值。

本研究表明MRMP患兒通常發(fā)熱持續(xù)時間較長，且退熱過程較為困難，這也是臨床治療的一大挑戰(zhàn)。持續(xù)發(fā)熱是包括SMPP在內的嚴重感染的關鍵臨床特征之一。長期發(fā)熱可導致全身免疫功能失調，使機體難以抵抗感染和控制炎癥，進而延長發(fā)熱持續(xù)時間和住院時間，全身免疫功能障礙和過度炎癥反應得不到有效控制，可發(fā)展為SMPP。CRP是機體免疫系統的重要部分，其水平可隨免疫炎癥反應的增強而升高，在感染后的4～6h迅速上升，可用于快速評估疾病的嚴重程度。研究表明CRP水平的升高與SMPP發(fā)生密切相關，可作為早期識別該疾病的標志，與本研究結果一致[11-12]。LDH是一種廣泛存在于體內各類組織細胞質中的酶，主要功能是催化底物丙酮酸氧化還原反應，將丙酮酸轉化為乳酸。當細胞發(fā)生損傷、溶解或細胞膜受損時，LDH釋放到血液中，因此LDH水平的升高被視為組織損傷和細胞死亡的非特異性標志物。在多種炎癥反應中LDH均可升高，常被用作判斷疾病嚴重程度和預后的指標之一。支原體感染中，尤其是當感染導致嚴重的肺部炎癥反應時，肺組織缺氧、壞死，肺細胞膜通透性增加，LDH大量釋放至血液中，血清LDH水平顯著升高。本研究發(fā)現，與輕癥組患兒比較，重癥組患兒的LDH水平顯著升高，與相關研究結果一致[13]。

本研究存在一定局限性：①本研究是單中心回顧性研究，樣本量較小，可能存在偏倚；②由于無法準確識別部分患兒可能同時存在的其他病原體感染，可能對檢測指標的水平產生混淆效應，從而影響研究結果的準確性；③研究對象僅限于住院患兒，未包含無須住院治療的癥狀較輕患兒，因此結果的普遍性受到一定限制。未來仍需開展大樣本量、多中心的病例對照研究及前瞻性隊列研究，以確認本研究中模型的準確性和適用性，并豐富其他有關SMPP的相關危險因素。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] 趙順英，"錢素云，"陳志敏，"等."兒童肺炎支原體肺炎診療指南（2023年版）[J]."新發(fā)傳染病電子雜志，"2024，"9（1）："73–79.

[2] KIM"K，"JUNG"S，"KIM"M，"et"al."Global"trends"in"the"proportion"of"macrolide-resistant"Mycoplasma"pneumoniae"infections："A"systematic"review"and"Meta-analysis[J]."JAMA"Netw"Open，"2022，"5（7）："e2220949.

[3] 殷勇，"陳健德."兒童大環(huán)內酯類耐藥肺炎支原體肺炎診療理念與實踐[J]."臨床兒科雜志，"2024，"42（3）："177–181.

[4] 陳志敏，"尚云曉，"趙順英，"等."兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識（2015年版）[J]."中華實用兒科臨床雜志，"2015，"30（17）："1304–1308.

[5] CHEN"Y"C，"HSU"W"Y，"CHANG"T"H."Macrolide-"resistant"Mycoplasma"pneumoniae"infections"in"pediatric"community-acquired"pneumonia[J]."Emerg"Infect"Dis，"2020，"26（7）："1382–1391.

[6] JIANG"T"T，"SUN"L，"WANG"T"Y，"et"al."The"clinical"significance"of"macrolide"resistance"in"pediatric"Mycoplasma"pneumoniae"infection"during"COVID-19"pandemic[J]."Front"Cell"Infect"Microbiol，nbsp;2023，"13："1181402.

[7] LI"P，"WANG"W，"ZHANG"X，"et"al."Observational"retrospective"clinical"study"on"clinical"features"of"macrolide-resistant"Mycoplasma"pneumoniae"pneumonia"in"Chinese"pediatric"cases[J]."Sci"Rep，"2024，"14："5632.

[8] ZHOU"Y，"ZHANG"Y，"SHENG"Y，"et"al."More"complications"occur"in"macrolide-resistant"than"in"macrolide-Sensitive"Mycoplasma"pneumoniae"pneumonia[J]."Antimicrob"Agents"Chemother，"2014，"58（2）："1034–1038.

[9] 倪珊珊，"孫紅妹."肺炎支原體對大環(huán)內酯類抗生素耐藥機制的研究近況[J]."中國人獸共患病學報，"2018，"34（8）："743–747.

[10] CHEONG"K"N，"CHIU"S"S，"CHAN"B"W"K，"et"al."Severe"macrolide-resistant"Mycoplasma"pneumoniae"pneumonia"associated"with"macrolide"failure[J]."J"Microbiol，"Immunol"Infect，"2016，"49（1）："127–130.

[11] 羅玲云，"邱基慶，"曹冰冰，"等."LDH、CRP在重癥及難治性肺炎支原體肺炎診斷中的臨床應用價值[J]."臨床醫(yī)學工程，"2018，"25（1）："67–68.

[12] 楊珍珍，"許亞紅，"唐琰捷，"等."肺炎支原體肺炎患兒血清CRP、LDH的變化及臨床意義[J]."西南國防醫(yī)藥，"2016，"26（9）："1057–1058.

[13] 陳夢雪，"李京陽，"楊芬，"等."兒童大環(huán)內酯類耐藥重癥肺炎支原體肺炎的臨床特征及危險因素分析[J]."臨床兒科雜志，"2024，"42（3）："187–192.

（收稿日期：2024–05–30）

（修回日期：2024–11–13）