膿毒癥急性腎損傷中腦啡肽原119-159的應用價值

[摘要]"膿毒癥急性腎損傷（septic"acute"kidney"injury，SAKI）是重癥監護病房的常見危重癥疾病，其預后比單純膿毒癥或急性腎損傷患者均差。目前尚無針對性的臨床、影像學或生化指標可用于直接診斷SAKI。因此早期診斷并及時采取必要的治療措施對SAKI患者的預后至關重要。腦啡肽原119-159（proenkephalin"A"119-159，penKid）是腦啡肽家族中的一員，研究發現其在SAKI患者中水平升高，且與預后有關。本文就penKid的生理及penKid與SAKI的關系展開綜述，并進一步闡述其在臨床中的應用價值。

[關鍵詞]"膿毒癥；急性腎損傷；腦啡肽原119-159；生物標志物

[中圖分類號]"R692""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.33.025

膿毒癥患者的常見并發癥之一是急性腎損傷（acute"kidney"injury，AKI），發生率可達19%～51%，稱為膿毒癥急性腎損傷（septic"acute"kidney"injury，SAKI）[1]。SAKI無明確的診斷指標，病情進展迅速、死亡率高，在臨床上的診療效果并不樂觀。腦啡肽原119-159（proenkephalin"A"119-159，penKid）是一種相對穩定的前腦啡肽裂解片段，在危重癥患者發生腎功能損傷時升高。本文對penKid在SAKI中的診斷、預后、臨床應用等進行綜述。

1""SAKI

1.1""SAKI概述

根據《膿毒癥和感染性休克第三次國際共識》[2]定義，膿毒癥為因宿主對感染反應失調而導致的危及生命的器官功能障礙[2]。AKI根據《改善全球腎臟病預后組織2020共識》被定義為7d內血清肌酐水平升高≥50%，或2d內血清肌酐升高≥0.3mg/dl，或至少6h內尿量減少[3]。SAKI是指在膿毒癥診斷后7d內發生的AKI，該定義由2023年急性疾病和質量倡議小組提出[4]。SAKI又分為早期SAKI和晚期SAKI。早期SAKI指膿毒癥診斷后48h內發生AKI，晚期SAKI指在膿毒癥發生后48h至7d內發生AKI[4]。與單純膿毒癥或AKI相比，SAKI患者的住院時間更長、并發癥更嚴重、死亡率更高[5-6]。

1.2""SAKI的診斷

SAKI的診斷包括患者病史、臨床查體、實驗室檢查（血清肌酐、尿量、血培養）等。通常情況下，鑒別AKI的病因需結合臨床判斷、實驗室檢查、影像學檢查，甚至還需腎活檢[4，"7]。適當補液、避免使用腎毒性物質和使用血管加壓藥物維持平均動脈壓等干預措施可使SAKI好轉[4]。此外，及時開始腎臟替代療法也至關重要。

2""penKid

2.1""penKid的生理

腦啡肽于1975年由Kosterlitz和Hughes首次發現并報道，是與嗎啡受體相互作用而生成的內源性阿片肽[8]。腦啡肽分泌廣泛，作用于局部表達的阿片受體，特別是δ阿片受體，其與δ阿片受體結合后可刺激尿鈉和利尿。腦啡肽廣泛表達于腎臟、心臟、骨骼肌和肺等多個臟器組織中，參與痛覺調節、細胞生長、免疫功能和炎癥等生理過程[9-11]。然而腦啡肽半衰期短，具有不穩定性，不利于研究。penKid是一種含41個氨基酸的肽，是腦啡肽A的前體肽裂解的副產物片段。除penKid外，該前體分子的裂解還產生其他幾種具有生物活性的腦啡肽，如亮氨酸腦啡肽、蛋氨酸腦啡肽[12-14]。因為penKid在血漿中可至少穩定48h且是自由循環的，水平不受年齡或性別的干擾，所以檢測具有準確性，近年來其被作為穩定可靠的腦啡肽替代標志物應用于多項研究[13]。相關研究表明，penKid水平與嚴重燒傷、神經功能障礙、心力衰竭、心臟手術后患者的預后有關[15-19]。

2.2""penKid對早期診斷SAKI的價值

目前臨床對SAKI的診斷仍具有落后性，因此研究者開始探討相關生物標志物用于SAKI患者以方便早期進行干預，如中性粒細胞明膠酶相關脂鈣蛋白（neutrophil"gelatinase-associated"lipocalin，NGAL）、金屬蛋白酶-2和胰島素樣生長因子結合蛋白-7的組織抑制劑、生物活性腎上腺髓質素和penKid。一項包括929例AKI患者的Meta分析顯示，penKid對AKI的早期診斷具有較高敏感度（69%）和特異性（76%），受試者操作特征曲線（receiver"operating"characteristic"curve，ROC曲線）顯示合并診斷準確率為77%，penKid的截斷值為57.3pmol/L"[20]。另有研究顯示在SAKI患者中penKid具有一定的早期診斷價值[20]。在一項對膿毒癥患者的初步研究中發現血漿penKid濃度與成人膿毒癥患者的腎小球濾過率密切相關，penKid可反映危重患者非穩態狀態下的腎功能，對SAKI的早期發現具有一定的臨床意義[21]。在另一項以入住重癥監護病房的膿毒癥患者為對象的前瞻性研究中，SAKI患者的penKid血漿濃度與未發生AKI的膿毒癥患者之間存在顯著差異。曲線下面積（area"under"the"curve，AUC）為0.884，此時penKid的截斷值為66.97pmol/L，敏感度為60.87%，特異性為100%[22]。研究表明penKid對48h內出現發生的SAKI（即早期SAKI）也有預測價值[23]。由此可見，penKid對SAKI的早期診斷具有較高的參考意義；相比其他生物標志物，penKid在SAKI發生的預測研究中表現出優越性。Kim等[24]研究發現penKid預測SAKI和腎臟替代治療優于NGAL；該研究對167例患者的SAKI診斷進行ROC比較，發現penKid的判別能力（AUC=0.725）高于NGAL（AUC=0.675）[24]。Gayat等[25]研究發現，重癥監護病房患者入科時penKid水平與AKI發生的相關性高于金屬蛋白酶-2和胰島素樣生長因子結合蛋白-7的組織抑制劑（ROC：0.908"vs."0.668）。綜上，penKid有望成為準確預測SAKI發生的生物標志物，為早期診斷提供參考價值。

2.3""penKid對SAKI預后的價值

penKid對SAKI患者的預后判斷具有一定價值。Rosenqvist等[23]對急診科患者進行研究，發現penKid水平與SAKI患者的28d全因死亡率有關，經年齡、性別調整后仍具有統計學顯著性。Kim等[26]和Frigyesi等[27]通過觀察性研究得出相似結果且發現膿毒癥患者penKid與腎功能降低有關，penKid濃度越高患者30d死亡率越高，預后越差。另一項對兩個大型重癥監護病房患者的隊列研究發現penKid與28d死亡率相關，penKid低表達患者的死亡率、腎臟替代治療的需求略低于penKid升高的患者，說明penKid水平與SAKI患者的預后相關[28]。Verras等[29]研究發現penKid水平與膿毒癥的嚴重程度相關，與膿毒癥患者比較，膿毒癥休克患者的penKid水平明顯升高；penKid水平也與代謝、腎臟及炎癥標志物相關，logpenKid是院內死亡率的獨立預測因子[29]。然而在一項關于30d死亡率的研究中，研究者發現生物活性腎上腺髓質素的預測能力優于penKid[30]。這說明與其他生物標志物比較，penKid的預后能力較弱，但不可否認的是，penKid對SAKI患者的病情嚴重程度、死亡率有預測價值。

2.4""penKid與SAKI的相關機制

目前，關于SAKI的發病機制仍存在爭議。多種病理生理機制可能同時導致SAKI，包括全身和腎臟炎癥、補體激活、腎素–血管緊張素–醛固酮系統失調、線粒體功能障礙、代謝重編程、微循環功能障礙和大循環異常[4]。其中免疫炎癥相關機制是SAKI防治的熱點。在膿毒癥過程中，人體對病原微生物感染的反應是過度炎癥。在內毒素或內毒素樣物質的作用下，嗜中性粒細胞、單核細胞和血管內皮細胞在復雜的免疫網絡中反應，釋放出大量內源性炎癥介質（如細胞因子、趨化因子、氧自由基、急性期反應物質、血管活性物質、血纖溶物），導致炎癥反應逐步放大并無法控制。大批炎癥介質和炎癥細胞浸潤，導致腎小球濾過率降低，腎小管上皮細胞和腎血管內皮細胞凋亡，腎髓質內血液重新分布等一系列病理改變，最終導致SAKI的發生[31-33]。penKid參與機體的免疫調節。penKid水平升高導致巨噬細胞和T細胞釋放細胞因子增加，同時伴有B淋巴細胞和T淋巴細胞的顯著增殖及巨噬細胞、自然殺傷細胞和中性粒細胞的激活增強。最終導致免疫系統的過度激活和過度失調[11，"34]；這兩者可能源于共同的細胞機制（如炎癥）觸發AKI和penKid釋放到血液中[11，"35]。

2.5""penKid的臨床意義

與單純AKI患者相比，SAKI患者的預后更差，住院死亡率更高，長期發病率更高[5-6]。膿毒癥患者可因嚴重感染致體液丟失或因靜脈輸液過多致血液稀釋，在發生AKI后的24～48h血清肌酐水平不升高，這不利于SAKI患者的早期診斷。在這種情況下，患者可能已發生腎功能損害而血清肌酐并未升高。因此，臨床中應提高對SAKI患者的關注。目前臨床上對SAKI患者的常規診斷方式并不理想。

penKid是一種小分子（4.5kDa）物質，可被腎小球自由濾過[12]。與基于血清肌酐的方法相比，penKid可更準確地反映真實的腎小球濾過率[21]。目前一種可在床邊準確且快速測量penKid的設備較適合對重癥監護病房SAKI患者進行腎功能的實時監測[35-36]。綜上，penKid有望成為SAKI患者的特異性生物標志物。將penKid納入臨床監測有助于醫生更早識別高風險人群，更早進行干預，如停用腎毒性藥物、在使用造影劑前預防性靜脈補液等。

3""小結與展望

SAKI是重癥監護病房常見的危重癥疾病。如何早期診斷、及時采取措施并判斷預后、降低死亡率是臨床研究的重點。penKid是一項比血清肌酐更敏感的腎功能動態監測標志物，可用于SAKI患者的早期診斷，同時也可作為SAKI患者預后的重要參考指標，具有一定臨床意義。目前SAKI患者中penKid與其他生物標志物的比較研究尚有限；且penKid在SAKI患者中升高的機制尚不明確。未來需更多研究進一步探討penKid與SAKI患者的內在聯系。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–08–21）

（修回日期：2024–11–06）