探索人類嗅到氣味的奧秘

我們是如何嗅到特定氣味的？這背后顯然涉及基因、受體和神經元的復雜作用。然而，對于這背后的確切機制，科學界至今仍然了解得非常有限。一位神經科學家對此進行了解讀。

神經生物學家彼得·蒙巴茨

彼得 · 蒙巴茨（Peter Mombaerts）是一個有著強烈偏好的人。他喜歡比利時啤酒，部分原因是出于愛國情結，但并非完全如此。他喜歡古典音樂，喜歡憑借著他的業(yè)余飛行員執(zhí)照駕駛小型飛機從高空俯瞰大地。他還喜歡冬季穿著羊駝毛衣服的感覺。然而，蒙巴茨卻表示，自己并沒有特別喜歡的氣味，盡管他已經研究氣味30多年了。

蒙巴茨是德國馬克斯 · 普朗克神經遺傳學研究中心的負責人，他專注于研究大腦如何處理氣味以及哺乳動物體內負責編碼嗅覺受體的龐大基因群。早在2001年，蒙巴茨就在《基因組學與人類遺傳學年鑒》（Annual Review of Genomics and Human Genetics）上指出，人類大約擁有400個這樣的嗅覺受體基因，這意味著在人體總共約2萬個基因中，有2%的基因用于感知氣味，這是迄今為止已知的最大基因家族。20多年過去了，它仍然是紀錄保持者，而蒙巴茨還在從遺傳學和神經科學的角度繼續(xù)深入探索我們是如何嗅出這個世界的。

蒙巴茨接受了《可知雜志》（Knowable Magazine）的采訪，介紹了有關感知氣味的基因、受體和神經元的研究發(fā)現(xiàn)，以及仍然存在的謎團。

您因何開始研究氣味？

20世紀80年代，我在祖國比利時學醫(yī)時，發(fā)現(xiàn)自己并不太喜歡與病人打交道。但我對研究很感興趣，尤其是神經生物學方面。我基于對小鼠和遺傳學的研究獲得了免疫學博士學位，然后轉到神經科學領域。這是我一直想做的事情，但我必須找到合適的課題、合適的實驗室和合適的導師。當琳達 · 巴克（Linda Buck）和理查德 · 阿克塞爾（Richard Axel）發(fā)表了他們發(fā)現(xiàn)嗅覺受體基因的論文后，這一切都水到渠成了。

他們的論文于1991年4月5日發(fā)表在《細胞》（Cell）雜志上。我讀完開頭幾句便想：“這正是我想研究的方向。”阿克塞爾成了我的博士后導師。當巴克和阿克塞爾獲得2004年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎時，我為《新英格蘭醫(yī)學雜志》（New England Journal of Medicine）撰寫了一篇名為“一聞鐘情”的專題文章。

嗅覺是如何工作的？

像人類這樣的陸生哺乳動物能夠感知到通過空氣傳播的揮發(fā)性氣味。構成氣味的多種化學物質在我們的鼻腔黏液層中擴散，并與嗅覺感受神經元上的受體相互作用。事實上，每種氣味都會與多個受體相互作用，反之亦然，即每個嗅覺受體也能感知多種氣味。嗅覺神經元會產生電信號，這些電信號被傳輸?shù)酱竽X的嗅球（參與嗅覺信息處理的神經結構）處，在那里經過處理后再被發(fā)送到嗅覺皮層——大腦皮層中與嗅覺有關的部分。

簡而言之就是這樣。但是，我們究竟是如何聞出“香蕉就是香蕉”的，仍然不得而知。這是一個懸而未決的大問題。

為什么我們至今仍無法理解呢？

我在這個領域已經有30年的研究經驗了，依然覺得這是一個很簡單但又很難回答的問題。有許多化學物質共同構成了香蕉的氣味。不同香蕉所含化學物質的確切混合物和相對比例又各不相同，但我們仍然能識別出它們都是香蕉。有人甚至可以用香蕉中根本不存在的分子來模仿香蕉的氣味。這是因為我們了解嗅覺系統(tǒng)的組成部分——嗅覺受體、嗅覺感受神經元和相關神經系統(tǒng)區(qū)域——它們可以讓我們做到這一點。但其確切的工作機制，我們還不清楚。

嗅覺的工作原理：氣味分子進入鼻腔后，會移動到鼻腔頂部 的嗅上皮。嗅上皮包含大量的嗅覺受體細胞每個細胞只表達約400個人類嗅覺受體中的一個。當氣味分子與受體結合時，就會向大腦的嗅球發(fā)送神經信號，嗅球收集這些信號并將其傳遞到其他腦區(qū)進行處理

研究人員如何研究嗅覺系統(tǒng)？

巴克和阿克塞爾最初是在大鼠身上發(fā)現(xiàn)嗅覺受體基因的，但由于小鼠身上具有基因操控的可能性，很快，這一領域便轉向了小鼠。從分子生物學、組織學、生理學和解剖學的角度來看，我們對嗅覺的了解幾乎都是基于對小鼠（實際上是經過基因改造的小鼠）的研究。但我認為，鼠類和人類的嗅覺系統(tǒng)可能存在相當大的差異，讓人不禁質疑我們能通過鼠類研究獲得多少關于人類嗅覺的知識。

不同物種的嗅覺受體基因在數(shù)量上存在巨大差異。例如，非洲象擁有約2000個嗅覺受體基因，幾乎是小鼠和狗的2倍，是人類的5倍。這是否意味著它們的嗅覺更靈敏？

巴克和阿克塞爾于1991年發(fā)表的突破性論文中令人費解的發(fā)現(xiàn)之一就是嗅覺受體基因庫規(guī)模龐大。但編碼嗅覺受體的基因數(shù)量與物種嗅覺系統(tǒng)的性能之間并不存在簡單的因果關系。由于嗅覺受體基因非常小，因此物種在進化過程中似乎能夠根據(jù)需求變化相對迅速地增加或減少基因數(shù)量。

編碼嗅覺受體的基因在哺乳動物的基因組中所占的比例之大令人吃驚，但這些基因的數(shù)量在不同物種之間卻有很大差異。幾乎沒有證據(jù)表明，嗅覺受體種類越多的物種嗅覺越靈敏，那么為什么會出現(xiàn)這種差異呢？這是一個謎

鑒于嗅覺涉及如此多的基因，是否可以說良好的嗅覺是一種可以遺傳的特質？

我不知道是否有確鑿證據(jù)表明良好的嗅覺是有遺傳基礎的，但可能確實存在。然而，由于人大約有400個嗅覺受體基因，這個問題實際上很難研究。

有些人的嗅覺非常靈敏。在香水行業(yè)，他們被稱為“鼻子”。但他們并非真正的“超級嗅覺者”，而是日復一日訓練出來的。目前沒有證據(jù)表明其中有遺傳因素的影響。同時，也有一小部分人天生沒有嗅覺功能，即先天性嗅覺喪失。在這些病例中，只有少數(shù)可以找到遺傳原因，例如卡爾曼綜合征，但更多情況下，原因不明。

令人驚訝的是，科學家發(fā)現(xiàn)，嗅覺受體基因不僅在鼻子里，而且在身體的其他部位都有活躍的表達。這是否意味著這些基因不僅能檢測氣味，還能做其他事情？

顯然是這樣。我一直在研究一種名為Olfr78的受體，它在人體除鼻子以外的多個組織中都有表達，如前列腺、黑色素細胞和幫助調節(jié)呼吸的頸動脈體。最近，我和西班牙塞維利亞的合作者的研究表明，Olfr78是頸動脈體中細胞成熟所必需的，這些細胞可以檢測血液中的低氧含量。但Olfr78究竟是如何做到這一點的，目前尚不清楚。

這些發(fā)現(xiàn)對醫(yī)學或治療有何影響？

據(jù)我所知，目前還沒有醫(yī)療方面的應用，這可能是因為嗅覺本身的復雜性。但總有一天，一些聰明的科學家或創(chuàng)新公司會提出治療層面的應用方法。現(xiàn)在，我們只能進行基礎研究，滿足好奇心，研究基因、受體和進化，卻不知道我們是否能治愈某種疾病。

您還研究了新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）導致的嗅覺喪失，以及嗅覺系統(tǒng)是否為病毒進入大腦提供了途徑。您在這方面有什么發(fā)現(xiàn)嗎？

人們特別想知道病毒是否會通過嗅覺途徑侵入大腦。嗅球距離鼻腔內的嗅覺黏膜只有幾毫米遠，中間隔著一塊薄薄的穿孔顱骨，顱骨上有嗅覺感受神經元的突起（即“軸突”）貫穿其中。因此，原則上病毒可以通過嗅覺途徑進入顱腔，并可能導致我們所說的“新冠長期癥狀”（也可以稱為“新冠后遺癥”），特別是神經系統(tǒng)疾病。

最初有幾篇粗制濫造的論文聲稱，SARS-CoV-2可以感染人類的嗅覺感受神經元。從2020年到2022年，我們在比利時魯汶進行了一項大型研究，檢測了115名死于新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）或去世時伴隨有該病毒感染的患者的組織樣本，他們都是確診后不久便去世的。我們努力尋找嗅覺感受神經元、嗅球和大腦受到感染的證據(jù)，但沒有找到。我相信，現(xiàn)在這一領域普遍認為SARS-CoV-2不會感染人類的嗅覺感受神經元。但是，缺乏證據(jù)并不等于證據(jù)不存在，對嗎？畢竟，在科學領域，人們無法直接證明一個否定性的命題。

如果SARS-CoV-2不會感染嗅覺感受神經元，那么為什么新冠患者經常會喪失嗅覺呢？

在嗅上皮中，嗅覺感受神經元周圍有一種被稱為“支持細胞”的細胞，它們以人們還不甚了解的方式默默支持著嗅覺感受神經元正常發(fā)揮功能。我們的研究表明，這些無名英雄會被SARS-CoV-2感染。因此，不難想象，當支持細胞受到感染時，它們所圍繞的嗅覺感受神經元也會受到影響，至少暫時無法正常工作。但是，從支持細胞被感染到嗅覺喪失的過程到底是怎樣的，我們還不清楚。這是需要填補的空白。

一張患者（感染新冠病毒死亡后）的嗅上皮組織顯微照片顯示，SARS-CoV-2存在于一個杯狀的支持細胞中，這種細胞是嗅上皮中支持嗅覺受體細胞的一種細胞。然而，研究人員并沒有在嗅覺受體細胞中發(fā)現(xiàn)病毒，這表明病毒無法通過 嗅覺神經侵入大腦。不過，被病毒感染的支持細胞可能無法正常發(fā)揮其支持作用，這或許可以解釋為什么人們在感染新冠病毒后會失去嗅覺

令我“著迷”的是，新冠患者嗅覺的喪失可能非常突然。通常，他們會在早晨出現(xiàn)這種情況，有時甚至在短短幾小時內。然后，大多數(shù)情況下，他們會在幾周內恢復嗅覺。這種癥狀的突然出現(xiàn)讓我覺得，我們一直在用錯誤的方式看待這種機制。也許嗅覺黏膜那兒發(fā)生了什么根本不是很重要，而嗅球或大腦其他部位——也許是血管問題——可能才是導致嗅覺突然喪失的關鍵所在。

現(xiàn)在探討新冠患者喪失嗅覺的背后原因還重要嗎？

這種流行病尚未終結。盡管世界衛(wèi)生組織已宣告其緊急階段結束了，但還是有很多人被感染，且有不少人仍處于喪失嗅覺的狀態(tài)。人們對此已經習以為常，以至于主流媒體都不再將其視為新聞。但是，在因感染SARS-CoV-2而喪失嗅覺的患者中，大約每10到20人中就有1人未能恢復，至少在該流行病持續(xù)的這段時間內是這樣。看來，如果8周后嗅覺仍未恢復，那么嗅覺功能障礙可能就會持續(xù)很長時間，甚至伴隨終生，誰知道呢？

如今，全球范圍內有數(shù)百萬，甚至是數(shù)千萬的人因新冠病毒感染而面臨長期的嗅覺功能障礙。我們科學界和醫(yī)學界應繼續(xù)致力于研究其中的機制，以便開發(fā)出合理的治療方法。即使嗅覺受損或失常不會致人死亡或直接影響大腦，但會嚴重影響生活質量。

鑒于科學界對嗅覺的許多基本知識仍不了解，您是否認為有關嗅覺系統(tǒng)的研究落后于對其他感官的研究？

我認為確實如此。嗅覺和味覺（兩者都被稱為化學感官）是最后被提升到主流神經科學研究領域的。在我看來，嗅覺研究領域可分為兩個時代：巴克和阿克塞爾之前和之后，1991年就是分水嶺。現(xiàn)在，它已經成為一個非常大的領域，許多實驗室都在研究它。我們剛剛在冰島雷克雅未克召開了一次全球會議，來自30個國家的725名化學感官研究者參加了這次會議。

在這個領域研究了30年后，您現(xiàn)在對哪些問題感興趣？

實際上，這些問題與我1993年作為阿克塞爾的博士后進入這個領域時感興趣的問題是一樣的。這些問題很容易表述，但不容易回答。其中之一就是香蕉問題——為什么香蕉聞起來像香蕉？香蕉通常會釋放出數(shù)百種化合物，但我們的大腦還是能明確傳達出“嗯，這個聞起來像香蕉”的信息。

第二個問題是嗅覺受體基因是如何被激活的。一個成熟的嗅覺感受神經元只使用其中一個基因。那么，小鼠的嗅覺神經元是如何在一千多個基因中選擇一個來激活的呢？這是一個非常有趣的問題，目前還沒有確切答案。

第三個問題是關于軸突連接的。做博士后研究時，我發(fā)現(xiàn)在小鼠體內，所有表達特定嗅覺受體基因的嗅覺神經元都會將軸突發(fā)送到嗅球中的一個或幾個特定區(qū)域，這些區(qū)域被稱為“嗅小球”。小鼠的嗅球中有幾千個嗅小球，這些軸突是如何在嗅球中找到共同目標的？這仍然是一個謎，也一直令我興奮不已。

資料來源 Knowable Magazine