基于改善血管內皮功能的角度探討中醫藥防治心力衰竭

摘要 心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段，其發病率、致死致殘率較高，嚴重影響了病人的健康和生活質量，亟需采取有效措施改善這種狀況。總結文獻發現血管內皮已成為心力衰竭的治療靶點，中藥活性成分及中藥復方通過保護血管內皮細胞、調節血管舒縮功能、減輕炎癥反應、抑制細胞凋亡、修復氧化應激損傷等途徑達到改善內皮功能、抑制心室重構、提高心功能的目的，從而改善心力衰竭病人癥狀及預后。本研究從改善血管內皮功能角度綜述中醫藥在心力衰竭中的研究進展，探討其可能的作用機制，以期提高中醫藥治療心力衰竭的水平。

關鍵詞 心力衰竭；內皮功能；中醫藥；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672－1349.2024.12.009

隨著經濟社會的發展和國民生活方式的改變，我國心血管疾病患病率持續上升。據推算，我國心力衰竭患病人數高達890萬例，給病人及社會發展帶來了極大的負擔［1］。在最新的歐洲心臟病學會（ESC）心力衰竭診斷和治療指南中，心力衰竭被定義為一種臨床綜合征，而不是一種單一的病理診斷，心力衰竭是由于心臟結構和（或）功能異常引起心腔內壓力升高和（或）心輸出量不足，進而出現一系列的臨床癥狀和體征［2］。心力衰竭是一種異質性臨床綜合征，其發病機制是復雜的，涉及神經激素、血流動力學、氧化應激、血管內皮、遺傳、炎癥、能量代謝等諸多因素［3］。研究顯示，血管內皮功能障礙（vascular endothelial dysfunction，VED）不僅參與了心力衰竭的發生發展過程，而且與其他心血管疾病的病理生理因素聯系密切，因此，改善血管內皮功能對治療心力衰竭具有重要的臨床意義。血管內皮是心力衰竭治療的新靶點，據此研制的內皮素受體拮抗劑等具有保護內皮功能、減少平滑肌細胞增殖、降低促炎因子的作用，能減輕心力衰竭病人的癥狀及改善長期預后［4］。中醫藥也能通過改善血管內皮功能對心力衰竭產生治療作用。因此，分析中醫藥對心力衰竭病人血管內皮功能的影響，研究其具體作用機制，對提高心力衰竭診治水平，為病人謀求更多獲益，形成心力衰竭中西醫診療模式具有重要意義。

1 血管內皮功能

內皮細胞（endothelial cells，ECs）是覆蓋血管內表面的單層細胞，除了解剖功能外，還發揮了抗炎、抗氧化、抗增殖、抗血栓等作用，具有維持血管穩態、調節血管張力和通透性的功能［5］。有學者認為血管內皮是人體最大的內分泌器官，通過內分泌和旁分泌活動調節血管的結構和功能。健康的內皮細胞釋放多種松弛和收縮血管的物質，主要以一氧化氮（nitric oxide，NO）和內皮素（endothelin，ET）為代表。內皮細胞通過內皮一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）產生NO；NO產生后激活鳥苷酸環化酶（guanylate cyclase，GC），GC將環磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）轉換成細胞內cGMP，cGMP水平升高后使血管平滑肌細胞質內鈣離子減少，促使肌球蛋白去磷酸化，導致血管平滑肌細胞松弛，產生血管舒張作用［6］。而血管內皮釋放的內皮素則是強縮血管物質，超過生理濃度的內皮素誘發血管持續收縮進而導致缺血、缺氧。其組成部分包括內皮素－1、內皮素－2、內皮素－3三種亞型，其中分布在血管內皮細胞的主要是內皮素－1。內皮素的生物合成需要通過內皮素基因的轉錄，通過DNA分子的剪切，轉化為內皮素相關的mDNA。內肽酶將mDNA翻譯的前肽原水解成大內皮素前體，然后經過內皮素轉換酶的加工，形成了含有21個氨基酸殘基的內皮素。內皮素通過肺、腎和血管平滑肌細胞等多種途徑被釋放出來，與內皮素受體結合，發揮生物學效能［7－8］。

VED的主要機制為內皮源性血管舒張作用與血管收縮作用之間的不平衡，神經內分泌因子在這一復雜的過程中發揮了重要作用［8］。正常的內皮功能幾乎影響每個血管床，包括冠狀動脈和外周動脈，當內皮受到高血糖、高血脂和神經激素失衡等有害刺激時，不同的生物途徑被激活，導致氧化應激，NO減少，脂肪因子、細胞因子、內皮素、成纖維細胞生長因子等的分泌增加，最終導致內皮功能障礙。大量的研究顯示，VED參與了多種心血管疾病的病理生理過程［5］。

2 內皮功能障礙在心力衰竭發生發展中的作用

心力衰竭的發病機制是復雜多樣的，涉及諸多影響因素。VED與射血分數保留的心力衰竭、射血分數下降的心力衰竭、射血分數中間值的心力衰竭等多種類型心力衰竭之間有著千絲萬縷的聯系，參與了心力衰竭的病理生理進程。有研究觀察到壓力超負荷心力衰竭模型大鼠出現了血管周圍水腫、基膜不完整、管腔形態不規則等超微結構改變，證實了心力衰竭大鼠存在VED、微血管結構改變以及心肌重構等改變［9］。NO減少與血管張力增強、細胞增殖和心肌重塑有關。VED導致NO產生減少，打破了血管舒縮功能的平衡，導致心力衰竭時血流動力學受損。慢性心力衰竭病人因VED表現出血管收縮和外周組織灌注不足，加重了心肌損傷，而組織灌注不良又加劇了腎和冠狀血管床預先存在的血管收縮，形成惡性循環［10］。炎癥廣泛參與了心血管疾病的發病，當急性心力衰竭出現了急性內皮炎，提示NO產生受損、血管痙攣和心肌損傷［11］。研究表明，內皮分泌功能紊亂加重了慢性心力衰竭病人的病情，內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）解偶聯和NO產生受損導致抗氧化細胞防御系統功能失調，進而出現過度的氧化應激，誘導心功能惡化［10］。此外，NO生物利用度受損導致RhoA/Rho激酶過度表達，是慢性心力衰竭心肌纖維化和左心室重塑的重要影響因素［12］。同時一些與VED相關的生物因子也參與到心力衰竭的疾病進程中。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）介導了血管生成，但內皮功能出現障礙時VEGF的表達會降低，導致毛細血管密度減少［13］。血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）是血管內皮與巨核細胞產生的一種糖蛋白，內皮細胞受損后，vWF合成分泌增加并釋放入血，促進血小板凝集和脂質沉積，是血管內皮細胞功能受損的特異性標志物［9，14］。有研究表明，血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ， AngⅡ）可促進內皮細胞增殖和內皮素生成，具有強烈的收縮血管作用，AngⅡ的增高促進了血管內皮的損傷與功能障礙［15］。

3 血管內皮功能的評估方法

血管內皮細胞衰老導致血管衰老，衰老的血管不僅僵硬度增加，而且對血管舒張因子的敏感性降低，對血管收縮因子的反應性增加，從而增加了患心腦血管疾病的風險。因此，早期檢測和逆轉VED有利于延緩心血管疾病發生。內皮功能檢測包括有創和無創檢測，此外，通過檢測內皮標志物也能了解內皮功能的變化［16］。

3.1 有創檢測與無創檢測

內皮功能檢測方法經歷了從有創檢測過渡到無創檢測的發展歷程。早在20世紀80年代，運用有創技術檢測內皮功能就已經在臨床應用，但因冠狀動脈內皮功能檢測價格昂貴、可重復性低等因素，并未得到較好的推廣應用［17］。至20世紀90年代，通過超聲無創檢測來評價肱動脈血流介導的血管舒張功能（flow mediated dilation，FMD）得到了臨床推廣，其評估依據主要是計算肱動脈充血期動脈直徑增加百分比。FMD憑借著較高的敏感度和預測價值，在評估結果上與經皮定量冠狀動脈造影高度相關，已經發展成為目前臨床最常用的無創檢測技術［18－19］。近幾年興起的指尖無創內皮功能檢測作為一種方便快捷的測量手段，具有重復性高、誤差小等優勢，在臨床上具有較為廣泛的應用前景［20］。

3.2 內皮標志物

血管內皮通過自分泌和旁分泌方式可分泌多種生物活性物質，如前列環素、vWF、NO、內皮素、AngⅡ、血栓素A2等，通過檢測這些內皮標志物的水平可以了解內皮功能的變化。活性氧（reactive oxygen species，ROS）誘導的化學變化不僅可以維持內皮細胞的血管張力，而且還可以促進血管生成和抑制急性炎癥反應，起到血管保護作用。而氧化應激狀態可降低NO的生物利用度，從而增加血管收縮和細胞的黏附和增殖，加速動脈硬化的損傷，促進了VED和動脈粥樣硬化。因此，通過觀察ROS的變化能間接評估血管內皮的狀態［21］。此外，內皮微顆粒（endothelial microparticles，EMPs）是VED特異性標志物；內皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPCs）是專門負責血管內皮細胞修復和血管生成的干細胞，觀察這些標志物及其代謝物對評估內皮功能也有重要的意義［22］。

4 血管內皮是心力衰竭治療新靶點

VED是心力衰竭的發病機制之一，改善內皮功能對心力衰竭有治療作用。科研工作者基于此觀點，深入研究發現部分常用心血管藥物具有血管內膜保護作用，也研制出作用于內皮素受體的新藥物。據報道，他汀類藥物可能通過控制炎癥和恢復內皮功能來改善左心室重塑和心臟舒張功能障礙［23］。他汀類藥物可通過穩定eNOs合酶mRNA來降低腫瘤壞死因子－α（TNF－α）水平并增加NO生物利用度［24］。彭環慶等［25］觀察到阿托伐他汀鈣片能明顯減低慢性心力衰竭病人的vWF，顯著升高FMD和6－酮－前列腺素F1α（6－keto－PGF1α），他汀類藥物有獨立于調脂外改善血管內皮功能的作用。另有報道指出，阿托伐他汀鈣片可改善氧化型低密度脂蛋白（ox－LDL）/β2糖蛋白Ⅰ（β2GPⅠ）/anti－β2GPⅠ誘導的血管內皮功能紊亂，其機制與下調腫瘤壞死因子受體相關因子3交聯蛋白2（TRAF3IP2）/核轉錄因子（NF）－κB抑制物激酶（IKK）/NF－κB信號通路有關［26］。國外有研究顯示，第3代β受體阻滯劑具有血管舒張特性以及抗氧化、抗增殖、抗肥大、抗凋亡和促血管生成特性，顯示出了改善血管內皮功能的潛力，具有NO介導的血管舒張特性的阻滯劑可能是恢復VED有治療價值的方法［27］。國內的一項臨床研究揭示了最大耐受劑量的美托洛爾組病人較低劑量的美托洛爾組病人有著更高的肱動脈充血后血管內徑、肱動脈反應性充血后血管內徑變化率、NO水平及更低的ET－1水平，提示美托洛爾逐日加量治療心力衰竭能明顯調節血管內皮功能，改善心功能［28］。此外，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）類藥物的血管內皮保護作用是明確的，長期服用ACEI類藥物可以改善心力衰竭病人的FMD、心肌順應性和肱動脈擴張性［29］。張娟等［30］報道沙庫巴曲纈沙坦可有效調節冠心病合并心力衰竭病人的心肌損傷和血管內皮功能相關指標（胰島素樣生長因子結合蛋白7、可溶性生長刺激表達基因2、降鈣素基因相關肽、內皮素），發揮了改善血管內皮功能、心肌損傷、心室重構及心功能的作用。內皮素受體拮抗劑如波生坦、安立生坦和馬昔騰坦可以通過拮抗內皮素受體使內皮素無法發揮作用，從而抑制血管收縮和纖維化進程，達到治療VED相關疾病的效果［31］。心力衰竭病人出現肺淤血后會導致肺清除內皮素的功能減弱，血液循環中內皮素－1水平升高。研究表明，波生坦可降低心力衰竭病人肺動脈壓和平均動脈壓，降低肺循環阻力，增加心臟指數，具有降低循環壓力和強心的作用［32］。動物實驗體內試驗證據表明，波生坦可能部分改善缺氧相關的NO產生減少，有助于糾正血管收縮、舒張功能失衡［33］。

5 中醫藥通過改善血管內皮治療心力衰竭

中醫藥化學成分豐富，作用靶點多樣，能通過干預心力衰竭不同的發病機制起到治療效果。研究顯示，中醫藥在改善心力衰竭病人內皮功能方面發揮了抗炎、抗氧化、抑制細胞凋亡等作用，進而起到調節血管結構和功能、維持血管穩態的目的。

5.1 中藥單體

中藥單體的研究主要集中在動物實驗及細胞實驗。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（NOX4）誘導ROS產生，而ROS的產生會影響eNOS活性，引起NO釋放減少，磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）/蛋白激酶B（PKB/AKT）/eNOS信號通路能提高NO水平，以維持血管內皮細胞功能。禹博威等［34］研究報道黃芪多糖通過激活AMPK相關信號通路、活化eNOS、抑制NOX4表達發揮改善血管內皮的功能。楊佳樂等［35］研究發現燈盞花乙素通過下調 Nod樣受體蛋白3（NLRP3）/Caspase－1炎癥通路，減少白細胞介素1炎性因子的釋放，同時能抑制細胞焦亡街道蛋白消皮素D（GSDMD）的活化，減少細胞焦亡的發生，進而改善炎癥對內皮細胞的損害，減輕內皮細胞損傷。汪洋等［36］報道在體外實驗中，高良姜黃素（Cur）能明顯升高人臍血管內皮細胞微管相關蛋白輕鏈3Ⅱ（LC3－Ⅱ），降低 p62、AKT及mTOR蛋白水平，在動物實驗里，Cur抑制了頸動脈內膜損傷大鼠的損傷血管內膜增生及減輕了血管狹窄，因此，認為Cur具有改善血管內皮的作用，其機制與抑制內皮細胞中的AKT/mTOR信號通路有關。丹參酮ⅡA能通過PI3K/AKT/mTOR信號通路促進自噬，保護內皮細胞免受氧化應激損傷［37］。紅景天苷有改善凍傷大鼠內皮細胞損傷的功能，其機制與恢復NO/內皮素以及6－keto－PGF1α/血栓素B2（TXB2）等血管內皮細胞舒縮因子之間的平衡有關［38］。新生血管因僅有一層脆性大的內皮細胞構成，易破裂出血，加重管腔狹窄，葡萄糖調節蛋白78（GRP78）促進了血管新生，而黃連素通過抑制GRP78表達從而抑制內皮細胞血管新生，穩定血管內皮［39］。康超等［40］研究發現黃芩苷通過抑制炎性因子（TNF－α、IL－6）和減少內皮細胞凋亡等途徑起到減輕內皮細胞損傷、維持細胞完整性、預防內皮功能紊亂的作用。王不留行黃酮苷也能緩解血管內皮的炎癥反應，減少NLRP3介導的細胞焦亡［41］。有研究表明，厚樸的活性成分和厚樸酚保護ox－LDL誘導的內皮細胞損傷的機制與抑制氧化應激和內質網應激，從而減少細胞凋亡有關［42］。一項臨床研究顯示，三七總皂苷可有效提升NO、前列環素（PGI2）等舒血管因子含量，降低NF－κB、細胞間黏附分子1（ICAM－1）等動脈硬化因子的表達，從而抑制動脈內膜增厚及動脈粥樣硬化，改善血管內皮功能［43］。鄭昊龍等［44］觀察絞股藍多種活性成分對ox－LDL誘導的內皮細胞的影響，發現絞股藍總皂苷、絞股藍皂苷和人參皂苷Rb3的干預能升高內皮細胞的腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）含量，因此，認為絞股藍活性成分通過調節線粒體能量代謝相關蛋白，影響ATP的生成，保護內皮細胞。有研究發現牡丹皮提取物丹皮酚通過改善血流動力學，降低全血黏度、血漿黏度、紅細胞比容及纖維蛋白原等黏附分子的表達，減輕內皮細胞超微結構的損傷［45］。

5.2 中藥復方

關于中藥復方通過改善血管內皮功能防治心力衰竭的研究主要集中在臨床試驗及動物實驗。芪藶強心膠囊是心力衰竭常用中成藥，研究顯示，其能降低心力衰竭病人的內皮素－1、血清N端腦鈉肽前體（NT－proBNP）水平，升高NO、FMD、肱動脈非內皮依賴性血管舒張功能（NMD）水平，證實了芪藶強心膠囊能改善心功能及血管內皮功能［46］。在涉及重度心力衰竭病人的研究中，真武湯不僅能改善內皮損傷標志物及心臟超聲相關指標，還能提高NMD、FMD、肱動脈峰值流速變化率，改善病人左心功能及血管內皮功能，減輕心室重塑程度［47］。徐務軍［48］研究顯示，通心絡膠囊通過恢復心力衰竭病人的抗氧化系統，抑制炎性因子的釋放，進而保護機體免受氧化應激及炎癥損傷，改善血管內皮功能，促進疾病康復。NO/內皮素－1比值可更有效反映血管內皮受損程度，劉穎等［49］發現在治療糖尿病合并心力衰竭急性加重病人時，加用參附芪藶湯后NO/內皮素－1、NO、反應性充血肱動脈內徑增加程度和NMD較治療前明顯升高，提示參附芪藶湯通過保護血管內皮功能來改善病人癥狀。黃芪保心湯通過降低內皮素、AngⅡ、腎素、醛固酮等神經內分泌細胞因子水平，抑制腎素－血管緊張素－醛固酮（RAAS）系統激活，保護內皮功能［50］。李雪萍等［51］報道苓桂術甘湯同樣能降低心力衰竭病人AngⅡ、內皮素－1、腦鈉肽（BNP）水平，抑制內分泌因子過度表達，減輕內皮細胞損害，改善心室重構。一項臨床隨機對照試驗顯示，利心水方能改善血管內皮功能，抑制心肌纖維化［52］。人參強心湯中的有效成分可改善病人心臟炎癥反應和心肌毛細血管內皮功能，緩解血管緊張素對心臟的重塑，提高心室的收縮功能，從而有效緩解心力衰竭癥狀［53］。一項以壓力負荷型慢性心力衰竭大鼠為模型的實驗揭示了參萸養心湯具有多種促進血管內皮細胞增殖活性、調節機體氧化應激作用的活性成分，可通過修復心肌血管舒縮異常及血管內皮損傷，改善心肌缺血，增強機體抗氧化能力，促進心功能恢復［54］。李文波等［55］研究顯示振源膠囊可以減輕循環微粒（MPs）對離體大鼠血管舒張功能的損害，同時還部分抑制了MPs對離體大鼠胸主動脈中eNOS和NO的下調，說明振源膠囊通過抑制MPs改善心力衰竭大鼠的內皮功能。劉尚等［56］研究發現，給予溫陽振衰顆粒灌胃后，心力衰竭模型兔的心臟功能得到了改善，內皮素－1的釋放較治療前降低，溫陽振衰顆粒通過維護血管的正常舒縮功能，延緩心室重構，達到治療心力衰竭的作用。與常規西藥治療相比，加用穩心顆粒能顯著降低心力衰竭病人的血管收縮因子內皮素、抵抗素水平，顯著升高血管舒張因子降鈣素基因相關肽（CGRP）、NO水平，證明穩心顆粒能夠改善心血管內皮功能，修復損傷的心臟組織［57］。夏靜等［58］研究顯示，百令膠囊不僅能降低冠心病伴心力衰竭病人的IL－6、TNF－α、C反應蛋白（CRP）、內皮素－1、丙二醛水平，還能升高NO和FMD，提示百令膠囊可以通過抑制炎癥和氧化應激水平達到改善血管內皮功能的效果。張嬋［59］報道冠心寧可能通過調節miR－196a－2因子的表達，調節血管內皮功能指標，促進血管內皮功能修復。

6 小 結

近年來，研究顯示中藥活性成分、中藥復方及中成藥具有通過改善血管內皮功能治療心力衰竭的潛力。中醫藥通過多途徑、多靶點發揮抗炎、抗氧化、抑制細胞凋亡、調節神經內分泌因子的作用，進而保護血管內皮細胞，調節血管舒縮功能，改善血管內皮功能，達到抑制心室重構、改善心功能的目的。中藥單體因其藥物活性成分明確，目標單一、適合應用于實驗研究模型，經過研究能揭示其藥理特性，但也面臨著研究觀察的指標較單一、研究成果轉化漫長的問題。而中藥復方及中成藥組成多樣，藥物之間具有復雜的化學及藥理特性，需要通過復雜繁瑣的實驗研究才能揭示藥物之間復雜的協同作用機制，明確藥效作用及作用機制。故目前中藥復方及中成藥的研究仍以臨床觀察為主，重視藥物的整體療效，但目前幾乎所有的臨床研究都是在常規西藥基礎上加用中藥，可能會干擾臨床療效，且存在樣本量小、診斷及療效標準不統一、較少關注藥物不良反應等問題。因此，接下來的研究需要參考最新的科技手段，促進不同研究方式的結合，利用不同研究方式的優勢深入研究中醫藥防治心力衰竭的作用機制，以期能全面科學地了解中醫藥對心力衰竭血管內皮功能的調控作用及作用機制，為新藥研究提供科學的依據。同時也應開展高質量的臨床研究，通過臨床數據為基礎實驗提供療效上的支撐，促進中醫藥治療心力衰竭水平的提高。

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（收稿日期：2024－02－22）

（本文編輯王麗）

基金項目 國家自然科學基金地區基金項目（No.82160887）；廣西醫療衛生適宜技術研究與開發項目（No.S2015 32）；廣西自然科學基金項目（No.2021GXNSFBA196018）；廣西自然科學基金面上項目（No.2021GXNSFAA220111）；廣西岐黃學者培養項目（No.2022015－003－02）；國家中醫臨床研究基地業務建設第二批科研專項課題（No.JDZX2015146）；國家中醫藥傳承創新中心項目（No.2023019－10）；廣西中醫藥大學2023年研究生教育創新計劃（No.YCBXJ2023024）

通訊作者 盧健棋，E－mail：lujianqi666@163.com

引用信息 羅文寬，盧健棋，潘朝鋅，等.基于改善血管內皮功能的角度探討中醫藥防治心力衰竭［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（12）：2169－2174.