心肌纖維化相關信號通路的研究進展

摘要 心室重構是高血壓、心肌梗死、心力衰竭等疾病的終末期病理表現，其中核心環節是心肌纖維化。心肌纖維化由心肌細胞變化和細胞外基質重構共同引起，受多條信號通路調控。對其中的主要信號通路如轉化生長因子－β（TGF－β）相關信號通路、Wnt信號通路、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路、AMP依賴的蛋白激酶（AMPK）信號通路等的研究進展進行綜述，以期為研究對應的靶向藥物提供思路。

關鍵詞 心肌纖維化；信號通路；發生機制；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672－1349.2024.12.010

心室重構是指心力衰竭、心肌梗死等疾病發生后，心肌細胞的生物學特性異常及其與非心肌細胞相互作用失衡的動態病理過程［1］，心肌纖維化（myocardial fibrosis，MF）是其中的核心環節。心室重構最初產生部分代償，繼續維持正常的心功能，但隨著重構的加劇，心肌細胞的大量減少使心臟整體收縮力下降，逐漸進展的纖維化使心臟壁順應性下降，代償轉變為失代償，心功能不可逆地受損。因此，保護心肌細胞、延緩心肌纖維化是抑制心肌重構的重中之重，也是改善心力衰竭、心肌梗死等疾病預后的關鍵。

目前關于心肌纖維化的機制研究已經深入到了分子層面，從分子機制上可能會更高效地阻斷或延緩心肌重構，保護心臟功能，有許多物質被發現有成為各類信號通路的靶向藥物的潛力，相關藥物有廣闊的應用前景。有許多條不同的信號通路共同參與調控心肌纖維化，從不同的環節影響其進程，其中研究較多的為轉化生長因子－β（TGF－β）相關信號通路、Wnt信號通路、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號通路等［2］。現對調控心肌纖維化最主要的幾條信號通路的研究進展進行綜述，以期為研究對應的靶向藥物提供思路。

1 心肌纖維化的病理生理學

心肌纖維化由心肌細胞變化和細胞外基質重構共同引起，受多種細胞特異性途徑的調控，其中，心肌成纖維細胞（cardiac fibroblasts，CFs）是心肌纖維化的主要效應細胞，細胞外基質（extracellular matrix，ECM）重構則主要表現為過量沉積Ⅰ型膠原（collagen Ⅰ，ColⅠ）和Ⅲ型膠原（collagen Ⅲ，ColⅢ）［3］。根據發生的部位和ECM蛋白沉積的特征可將心肌纖維化分為兩種，第一種是替代性纖維化，常見于缺血性疾病中，如心肌梗死后心肌細胞因缺氧而壞死、凋亡，心功能受損，免疫應答開啟，凋亡的細胞碎片逐漸被清除，損傷的心肌被瘢痕組織替代以繼續維持心臟功能［4］；第二種類型的心肌纖維化是間質纖維化，其特征是膠原蛋白在心肌內膜和肌肉周邊彌漫沉積。此類纖維化常繼發于慢性損傷，例如心臟壓力超負荷、心臟炎癥、代謝紊亂以及衰老等，經歷過心肌梗死的部分心臟中亦可見到。心肌間質纖維化可改變心肌細胞的結構和生理，進而改變左心室的順應性和舒張功能，導致心律失常和其他不良結局如住院、死亡等［5］。

成纖維細胞活化和分化為肌成纖維細胞是所有纖維化相關疾病的自然進程。在心臟損傷之后，心肌成纖維細胞可表現出更強的增殖性和收縮性，并開始高效地生成細胞外基質分子和生長因子。肌成纖維細胞活化的典型特征便是增殖速率增加和多種蛋白質如膠原蛋白的表達增強。有研究發現，在受損傷的心臟中可表達出幾種不同類型的成纖維細胞，幾種活化的成纖維細胞共存且發揮著不同的作用［6］。內皮細胞可通過內皮－間充質轉化（EndoMT）使自身分化為成纖維細胞，參與調控多種纖維化過程，如硬皮病、肺纖維化和腎纖維化等。EndoMT的特征是內皮細胞標志物［血小板內皮細胞黏附分子－1（PECAM－1）、VE－鈣黏蛋白等］丟失，同時產生間充質沉積物，如α－平滑肌肌動蛋白（α－SMA）、波形蛋白（vimentin）、膠原蛋白等。通過確定導致ECM沉積過多的肌成纖維細胞的來源，來尋找對抗心肌纖維化的靶向藥物是目前的研究熱點，多種信號通路也明確參與了EndoMT的過程。

2 心肌纖維化的相關信號通路

2.1 TGF－β相關的信號通路

2.1.1 TGF－β

TGF－β是一種具有多種生理功能的細胞因子，能參與調節細胞的增殖、分化、凋亡和免疫等過程［7］，在心肌纖維化過程中處于核心地位，其作用的主要靶細胞是心肌成纖維細胞。TGF－β是一種多功能肽，目前已知有TGF－β1、TGF－β2、TGF－β3三個亞型，其有相似的生物活性區域，并與相同的Ⅰ型和Ⅱ型TGF－β受體復合物結合。在人體中TGF－β1被發現是最為豐富的亞型，其在大多數細胞中廣泛表達，而對血液樣本的分析顯示血小板是TGF－β1的主要來源［8］。

2.1.2 Smads蛋白

Smads蛋白是TGF－β的直接作用底物，也是TGF－β信號通路下游的主要效應分子，Smad信號通路是TGF－β的主要信號轉導途徑。TGF－β通過激活Smad2/3信號通路傳導或者通過Smad獨立途徑調節成纖維細胞應答，Smad2/3激活后與Smad4反應作為復合物轉運到細胞核中，與參與ECM產生和纖維化過程的基因的啟動子結合并增強其表達，Smad4在Smad介導的信號通路中發揮著核心作用［9］。而抑制性Smads（Smad6和Smad7）作為TGF－β1信號的抑制劑，在TGF－β信號轉導中可通過阻止Smad2/3磷酸化和破壞Smad復合物的形成，抑制膠原蛋白的形成和心肌纖維化的發生［10］。

2.1.3 TGF－β通路與心肌纖維化

TGF－β既是成纖維細胞的強趨化因子，也能高效地促進纖維化的發生。接受刺激后TGF－β被激活和釋放，信號通路開啟，TGF－β首先與細胞表面的Ⅱ型、Ⅰ型受體依次結合，形成異源復合物，該復合物的C端絲氨酸殘基可使下游的R－Smads蛋白磷酸化，進而激活Smad3/4通路，誘導心肌成纖維細胞分化，刺激膠原蛋白、纖維連接蛋白及蛋白多糖等細胞間質的合成，抑制膠原酶、彈性蛋白酶等的分泌，從細胞和細胞外基質重構兩方面協同促進心肌纖維化發展［11］。有研究發現，TGF－β也可以通過激活TGF活化激酶1（TAK1）/p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）/C－Jun氨基末端激酶（JNK）非經典信號通路共同導致膠原基因的表達［9］。當心力衰竭時，TGF－β刺激誘導成纖維細胞增殖及轉化為肌成纖維細胞，而肌成纖維細胞激活可導致Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白增加，即ECM的生成增加，同時基質金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）、纖溶酶原激活物抑制劑1等表達相對不足導致ECM降解減少，最終使ECM的生成降解失衡，細胞外基質重構，心肌纖維化發生，進而出現心室重構和心功能下降。Amirrad等［12］發現遺傳性多囊腎病人出現心臟肥大、間質纖維化、血管周圍纖維化等特征性改變，其可能原因為心肌細胞的TGF－β1及其受體表達被上調。綜上TGF－β被證實可通過多種途徑參與心肌纖維化，刺激心臟成纖維細胞增生、膠原生成、心肌細胞肥大，在心肌重構中起著重要作用。

2.2 Wnt信號通路

2.2.1 Wnt

Wnt是一種與小鼠乳腺癌中的整合酶－1和果蠅無翅基因同源的基因，人Wnt基因定位于12q13，其翻譯的Wnt蛋白高度保守，富含半胱氨酸蛋白，且需經過脂質修飾和糖基才能發揮功能。目前在人體中已發現19種Wnt蛋白，其能參與調控細胞增殖、分化、生長以及組織內環境穩態的維持［13］。Wnt信號通路根據是否依賴β－catenin蛋白分為典型的Wnt/β連環蛋白通路和非典型通路兩類，非典型通路又包括Wnt/平面細胞極性通路、Wnt/鈣通路等［14］。

2.2.2 經典Wnt信號通路

Wnt/β－連環蛋白通路包括4個部分：細胞外信號段、膜段、細胞質段和核段。細胞外信號主要由Wnt蛋白介導，包括Wnt3a、Wnt1和Wnt5a。細胞膜段主要包含Wnt受體Frizzled和LRP5/6，其可與Wnt配體相結合傳遞信號。細胞質段主要包括β－catenin蛋白、DVL蛋白、糖原合酶激酶－3β（GSK－3β）、軸蛋白（AXIN）、結直腸腺瘤性息肉蛋白（APC）和酪蛋白激酶1（CK1），其在Wnt信號從胞外轉導至細胞內區室中發揮重要作用。核段主要包括轉移到細胞核的β－catenin蛋白、哺乳動物T細胞因子/淋巴增強因子（T cell factor/lymphoid enhancer factor－1，TCF/LEF）家族成員和β－catenin蛋白的下游靶基因，如基質金屬蛋白酶（MMPs）和MYC原癌基因（c－Myc）等，Wnt信號通過影響基因的表達發揮作用［15］。

2.2.3 Wnt通路與心肌纖維化

Wnt/β－catenin信號通路與干細胞分化、心臟發育和心肌修復的關系密切，心肌成纖維細胞中沒有β－catenin蛋白時可以減輕心肌肥大和主動脈弓縮窄后的纖維化，改善心臟功能［16］。纈沙坦對心肌梗死后的心肌纖維化具有改善作用，Liu等［17］發現其機制是纈沙坦可以直接抑制β－catenin蛋白的表達，同時促進Wnt/β－catenin信號通路的抑制劑分泌型卷曲相關蛋白1（sFRP－1）的表達，兩者共同抑制Wnt信號通路，延緩心肌纖維化。Zhao等［18］證明Wnt/β－catenin信號通路是2型心腎綜合征中常見的心臟和腎損傷的病理機制，而用小分子抑制劑或RAS聯合氯沙坦可抑制β－catenin蛋白的表達，改善心臟損傷，恢復心臟功能、減輕腎損害。Yin等［19］發現高濃度的Wnt2和Wnt4可以通過卷曲蛋白4/2（Fzd4/2）和低密度脂蛋白受體相關蛋白6（LRP6）協同激活成纖維細胞中的β－catenin蛋白和核轉錄因子－κB（NF－κB）信號通路，從而促進心肌纖維化，故降低Wnt2和Wnt4濃度則可能改善心肌梗死的預后。綜上Wnt/β－catenin在心肌纖維化的發病機制中扮演重要角色，其或可促進新的靶向藥物的研發。

近年來，有研究表明Wnt通路與TGF－β/Smad通路之間存在相互影響，TGF－β激活Wnt/β－catenin蛋白信號傳導，進而穩定TGF－β/Smad反應。此外，非經典TGF－β通路和非經典Wnt信號通路可激活相同的絲裂原活化蛋白激酶，如細胞外信號調節激酶、JNK和p38MAPK等［20］。TGF－β和Wnt通路的相互影響可能在啟動心臟促纖維化變化的遺傳機制中起著重要作用。

2.3 MAPK信號通路

2.3.1 MAPK

MAPK是一組絲氨酸或蘇氨酸蛋白激酶，其能被多種細胞外刺激激活，參與細胞的生長、發育、分化、凋亡以及纖維化等過程［21］。MAPK在真核細胞中普遍表達且高度保守，可作用于轉錄因子、蛋白激酶、磷脂酶和細胞骨架相關蛋白等，使其中的絲氨酸或蘇氨酸發生磷酸化，從而進行調控。

MAPK家族成員主要包括細胞外信號調節激酶（ERK）1/2、p38MAPK、JNK和細胞外信號調節激酶5（ERK5）4類，根據亞族的不同，MAPK信號通路也可細分為JNK信號通路、p38MAPK信號通路和ERK/MAPK信號通路［22］。其中，JNK和p38MAPK信號通路主要參與細胞的應激和凋亡，其能調節多種轉錄因子如激活蛋白－1（AP－1）、p53的表達，使凋亡蛋白表達增加，抗凋亡蛋白表達降低［23］。ERK/MAPK信號通路則主要參與細胞的增殖和分化。

2.3.2 三級激酶級聯途徑

MAPK信號通路雖分為多種不同功能的轉導途徑，但其激活途徑均為典型的3級酶促級聯反應，即信號通過MAPK激酶激酶（MAPKKK）、MAPK激酶（MAPKK）、MAPK三級逐級激活進行傳遞［24］。在細胞因子、神經遞質、激素、細胞應激及細胞黏附等刺激下，上游的激活蛋白被活化，其進一步使MAPKKK活化，激活MAPK通路，MAPKKK、MAPKK、MAPK按順序逐級磷酸化，信號被隨之轉導到胞內，活化的MAPK調節轉錄因子的表達，進而調控細胞的增殖、分化、凋亡等過程。ERK/MAPK通路是目前研究最多的MAPK信號通路，其中最典型的途徑是Ras為上游激活蛋白，Raf為MAPKKK，MAPK/ERK激酶（MEK）為MAPKK，ERK是MAPK，形成Ras－Raf－MEK－ERK途徑［25］。

2.3.3 MAPK信號通路與心肌纖維化

MAPK信號通路在細胞分化、凋亡的過程中發揮重要作用，故較多的研究在于揭示其與腫瘤的關系，但也有許多研究證明MAPK信號通路在心肌纖維化中也有重要作用。有研究表明，ERK的激活可使心肌細胞減少缺氧損傷，而JNK和p38的激活則可能誘導心肌細胞凋亡［26］。Du等［27］發現阿托伐他汀能有效地抑制心室成纖維細胞增殖、分化和細胞外基質蛋白的產生，進而抑制心肌纖維化，其可能與阿托伐他汀抑制心室成纖維細胞中的Smad3和MAPK信號通路有關。Tamura等［28］利用體外和體內的實驗發現熱休克蛋白90可增加心肌細胞中c－Raf的穩定性，進而激活經典的Raf/MEK/ERK信號通路，引起心肌梗死后的心肌肥大。Zhang等［29］通過實驗結合網格分析發現麝香通心滴丸能明顯改善慢性心力衰竭病人的心功能，延緩心肌細胞肥大、心肌纖維化的進程，其機制是麝香通心滴丸能通過降低Smad3和ERK1/2的磷酸化水平，以抑制ERK/MAPK和TGF－β信號通路。Lin等［30］發現鈉葡萄糖協同轉運蛋白－2（SGLT2）抑制劑達格列嗪能通過抑制MAPK/AP－1通路和改善心臟炎癥，減輕飽和脂肪酸誘導的心臟功能障礙和心臟異常重塑。

MAPK信號通路在心肌細胞的增殖、分化、凋亡中都發揮了關鍵作用，除了引起心肌纖維化和細胞凋亡外，MAPK信號通路還可發揮減輕炎癥和促進血管生成等功能［31］，未來不僅應尋找靶向調控MAPK信號通路的方法，還可研究通過促進有利效應，抑制不良效應來更好地利用該通路。

2.4 AMPK信號通路

2.4.1 AMPK

AMPK也是一組絲氨酸或蘇氨酸蛋白激酶，其在人體內廣泛表達且高度保守，是生物能量代謝調節的關鍵成分，能被機體的多種生理病理因素激活，進而磷酸化下游靶點，調節其他酶的活性，參與調控機體能量代謝過程［32］。AMPK是一種異源三聚復合物，由α亞基、β亞基和γ亞基組成，其中，α亞基含有激酶結構域，可發揮催化作用；β亞基包含碳水化合物結合區域，可與糖原結合；γ亞基能直接與腺嘌呤核苷酸結合，感受三磷酸腺苷（ATP）與單磷酸腺苷（AMP）比率的變化［33］。

2.4.2 AMPK的激活

AMPK的激活主要依賴于上游激酶使其α亞基上的Thr172磷酸化，使AMPK具有催化活性，而最主要的2個上游激酶是肝臟激酶B1（LKB1）和鈣調素依賴蛋白激酶（CaMKKβ）。LKB1是能量應激引起AMPK活化的主要原因，其主要感受機體能量變化，在肝臟和肌肉等代謝活躍的組織內，當AMP∶ATP增大時LKB1被激活［34］。CaMKKβ的活化則依賴于感受Ca2＋濃度的變化，細胞內鈣的增加可以激活CaMKKβ，使AMPK活化。此途徑的激活不需要LKB1和核苷酸水平的參與，即使在LKB1缺乏的細胞中，CaMKKβ仍能使一些對ATP/AMP比率變化敏感的AMPK保持活性［35］。上述兩種激酶都可以獨立地激活AMPK，在不同的條件下互相補充，AMPK活化后通過抑制合成代謝以盡量減少ATP消耗，刺激分解代謝以刺激ATP產生，影響機體能量代謝。

2.4.3 AMPK信號通路與心肌纖維化

大鼠實驗研究發現，心肌細胞的病理改變程度與年齡的大小呈正相關，隨著年齡的增長，磷酸化－AMPK（p－AMPK）、Sirt1和下游NF－κB的表達顯著增加，AMPK/Sirt1/NF－κB信號通路介導的炎癥與心肌成纖維細胞的活化和心肌纖維化的進展密切相關［36］。Wang等［37］發現烏頭堿誘導心肌細胞自噬依賴于AMPK通路的激活，烏頭堿通過激活DNA氧化損傷介導的AMPK/自噬激活激酶1（ULK1）信號通路，使AMPK和ULK1大量磷酸化，誘導H9c2心肌細胞自噬。

AMPK信號通路被稱為能量代謝的開關，與糖尿病的發病關系密切，而糖尿病病人心力衰竭的主要原因之一是糖尿病心肌病（DCM），AMPK信號通路因同時參與糖尿病和心肌纖維化的過程而成為近年來的研究熱點。研究證明，SGLT2抑制劑達帕列嗪可以通過AMPK抑制TGF－β/Smad信號，從而抑制成纖維細胞的活化，延緩DCM中的心肌纖維化［38］。卡格列凈可通過激活鈉葡萄糖共轉運蛋白1（SGLT1）/AMPK/Rac1信號通路抑制心肌細胞中的還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶活性，并改善一氧化氮合酶（NOS）偶聯，從而發揮抗炎和抗凋亡的作用［39］。神經氨酸酶（NEU）可通過LKB1激活AMPK，進而活化Sirt3，調控DCM中心肌細胞的纖維化、炎癥和凋亡［40］。AMPK信號通路與其他信號通路也有關聯，AMPK活化后可通過激活p38MAPK信號通路，使柯薩奇病毒B3誘導的心臟成纖維細胞中的膠原生成減少［41］。持續性的高血糖可以加重炎癥反應，Liu等［42］發現二甲雙胍和運動聯合干預可以減輕NF－κB介導的炎癥反應，抑制TGF－β1/Smad途徑，同時激活AMPK信號通路，共同延緩心肌纖維化的進展。

3 小 結

心肌纖維化是一個復雜的病理過程，涉及細胞內外的改變，多條信號通路參與調控。另一方面，這些信號通路同樣有諸多不同的功能，在不同的環節影響纖維化的過程。本研究論述的僅僅是研究最多、地位最核心的幾條信號通路，除此之外如Ras同源基因家族成員A（RhoA）與RhoA相關蛋白激酶（ROCK）信號通路、整合素（Integrin）通路、Hippo信號通路等都已被證實能影響心肌纖維化。這些信號途徑并不是孤立的，而是形成了一個復雜的穩態調節網絡，在不同的刺激條件下相互補充，共同調控心肌細胞的生理病理變化。心肌纖維化是心室重構的核心環節，而心室重構又是心力衰竭、心肌梗死等疾病中重要的病理變化，針對特定的信號通路可能催生出特效的靶向藥物，更好地改善病人預后。

當然各類信號通路中仍有許多機制尚不明確，目前的研究一方面需要繼續在分子層面上明確各類信號通路的組成成分、路徑和功能，有針對性地研究機制；一方面可以探尋各類藥物、蛋白等是否與信號通路相關，對信號通路的哪個環節有影響，尋找藥物的同時也能驗證信號通路已知各個成分之間的關系。兩種研究方向配合補充，能更快、更全面地明確心肌纖維化的機制，發現有潛力的靶向藥物。

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（收稿日期：2023－04－07）

（本文編輯王麗）

基金項目 國家自然科學基金項目（No.81573900）

通訊作者 范宗靜，E－mail：fanzongjing823@126.com

引用信息 周維祥，李星星，王禹萌，等.心肌纖維化相關信號通路的研究進展［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（12）：2175－2179.