lncRNA在腫瘤心臟病中的研究進展

摘要 隨著醫療技術的發展，越來越多的腫瘤病人壽命延長，與此同時，腫瘤合并心血管疾病的風險大大升高，腫瘤病人中心血管疾病的患病率穩步上升，腫瘤及其相關治療越來越被認為是重要的中長期心血管風險因素，而腫瘤心臟病作為一門新興的交叉學科應運而生。非編碼長鏈RNA在腫瘤中的作用已被廣泛研究，其在心臟病的發生發展過程中也發揮重要作用，現對相關研究進行綜述。

關鍵詞 腫瘤心臟??；非編碼長鏈RNA，lncRNA；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672－1349.2024.12.013

核糖核酸（RNA）存在于生物細胞中作為遺傳信息載體，主要作用是引導蛋白質的合成，這一功能主要通過轉錄及翻譯基因完成。然而，只有1%～2%的基因編碼蛋白質的合成［1］，根據其是否編碼蛋白質可將其分為編碼RNA［即信使RNA（mRNA）］與非編碼RNA（ncRNA），現今研究最多的ncRNA是微小RNA （miRNA），但許多其他類型的ncRNA也在疾病中發揮重要作用［2］。研究表明，非編碼長鏈RNA（lncRNA）在調節腫瘤發展中起重要作用［3－5］，癌癥中大量lncRNAs的頻繁失調導致了癌癥的幾乎所有特征［6］。而lncRNA在腫瘤心臟病中也起到了不容忽視的作用。

1 腫瘤心臟病相關lncRNA

1.1 lncRNA轉移相關肺腺癌轉錄本1（MALAT1）

lncRNA MALAT1首先在非小細胞肺癌（NSCLC）中發現［7］，MALAT1是一個從染色體11q13表達的非編碼RNA，其在肺、胰腺和其他健康器官以及非小細胞肺癌中高表達。MALAT1表達序列在幾個物種中是保守的，表明其潛在的重要功能。主要的MALAT1轉錄本在人類中約為8 kb，在小鼠中約為6.7 kb［8］，MALAT1影響各種生理病理過程，包括腫瘤進展、組織炎癥、胚胎植入、血管生成等。2017年Zhao等［9］發現MALAT1在心肌缺血再灌注損傷（MIRI）過程中可作為芬太尼心臟保護作用的介質。2020年Liu等［10］發現，MALAT1可能作為miR－125b－5p的負調節因子，通過調節NLR家族含CARD結構域5（NLRC5）的表達來消除miR－125b－5p對急性心肌梗死（AMI）心肌細胞的保護作用。這些發現表明 MALAT1在AMI發病機制中的作用，并將指導未來AMI的基因治療策略的發展，MALAT1/NCLR5/miR－125b－5p軸可作為AMI治療的有效靶點［10］。

1.2 lncRNA DNA損傷激活的非編碼RNA（NORAD）

NORAD是基因組穩定性所必需的高度保守的lncRNA。NORAD最初被認為是Chr20q11.23的外顯子編碼轉錄物，被發現在癌細胞中上調［11］。因此，其被確定為致癌基因，并參與了許多與致癌相關的過程，例如細胞增殖、凋亡、侵襲和轉移。研究表明，lncRNA NORAD參與多種癌癥進展，包括肺癌、前列腺癌、胃癌、直腸癌、骨肉瘤等［12－15］，Zhao等［16］通過動物實驗發現在心肌梗死小鼠模型中，NORAD的表達顯著升高，2022年Li等［17］研究發現下調NORAD可以有效減輕AMI誘導的小鼠模型心臟損傷，其特征是左室內徑（LVID）降低和心肌細胞壞死伴隨細胞浸潤以及左室短軸縮短率（LVFS）增加，這表明高NORAD水平與AMI進展呈正相關，NORAD可通過靶向miR－22－3p/10號染色體上缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因（PTEN）軸增強蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（AKT/mTOR）信號通路促進AMI的發展，這為AMI的治療提供了全新的方向。

1.3 lncRNA牛磺酸上調基因1（TUG1）

lncRNA TUG1是一種高度保守的7.1 kb大小的lncRNA，位于染色體22q12.2上，最初是在?；撬嵴T導的視網膜細胞中發現的［18］。隨著研究的逐步深入，發現lncRNA TUG1在諸如結直腸癌、胃癌和乳腺癌等多種癌癥中發揮著致癌作用［19－20］。Li等［21］通過體外實驗研究了TUG1對H9c2細胞缺氧損傷的影響，發現TUG1的過表達加重了H9c2細胞的缺氧損傷，進一步研究表明，TUG1的過表達通過調節miR－145－5p－BINP3軸加重了缺氧誘導的心肌細胞損傷，而Wnt/β－catenin信號通路的激活可能是介導TUG1調節缺氧誘導的心肌損傷的關鍵機制，這或許為心肌缺血的診斷及治療提供了一個新的靶點。

1.4 lncRNA小核仁RNA宿主基因（SNHG）8

SNHG是一組 lncRNA，其序列中包含內含子和外顯子，并通過可變剪接產生小核仁RNA，研究表明，SNHG家族包含多個成員，而SNHG8在包括胃癌（GC）、結直腸癌（CRC）、肺癌等各種腫瘤類型出現上調［22］，在大多數情況下，lncRNA SNHG8以競爭性內源性RNA（ceRNA）的方式發揮其生物學功能［23］。2021年Liu等［24］發現SNHG8與miRNA－335存在關聯，在轉染SNHG8 siRNA的細胞中逆轉了miRNA－335抑制劑導致的H9c2細胞凋亡及活力降低。此外，miRNA－335可以調節RAS p21蛋白激活物1（RASA1）的表達，SNHG8 siRNA轉染能夠下調RASA1的表達。通過沉默RASA1發現缺氧缺血/復氧（HI/R）誘發的H9c2細胞損傷減輕，而此時的SNHG8 siRNA并未進一步減少細胞損傷及凋亡，說明SNHG8可能通過介導RASA1在HI/R心肌損傷中起保護作用。抑制lncRNA SNHG8通過調節miRNA－335和RASA1減輕了HI/R誘導的心肌損傷［24］，這為心肌缺血的治療提供了一種全新的思路。

1.5 lncRNA人漿細胞瘤轉化遷移基因1（PVT1）

lncRNA PVT1在許多癌癥中發揮致癌作用。PVT1與癌癥的發生、發展、侵襲、遷移和治療密切相關。PVT1是一種新興的癌癥診斷和治療生物標志物。其作為ceRNA結合miRNA并調節下游基因表達，還可以直接與靶基因的啟動子區域結合，從而促進其甲基化來調節表達［25］。Ouyang等［26］發現PVT1的沉默可通過miR－186/Beclin－1信號通路減少HI/R損傷誘導的細胞凋亡和自噬，Wu等［27］發現了一個涉及PVT1、miR－21－5p和E3泛素連接酶（MARCH5）的調節軸，與心肌缺血再灌注損傷（MIRI）期間改變線粒體形態和功能相關。研究進一步發現鋅指蛋白36－like 2（ZFP36L2）直接與PVT1相關并改變線粒體裂變和融合，并且通過ZFP36L2操縱PVT1－miR－21－5p－MARCH5介導的線粒體分裂和融合可能是一種調節MIRI的治療方法［27］。

1.6 lncRNA肝癌高表達轉錄本（HULC）

HULC最初被確定為肝細胞癌中最過度表達的lncRNA。首次于2007年被發現，自發現以來，HULC的異常上調已在其他癌癥類型中得到證實，作為一種致癌基因，HULC通過調節多種途徑促進腫瘤發生，例如下調真核翻譯延伸因子1ε1（EEF1E1）、促進異常脂質代謝和上調鞘氨醇激酶等［28］。Liang等［29］通過研究證明lncRNA HULC借由miR－377－5p鈍化MIRI和缺氧誘導的H9c2細胞中NOD樣受體蛋白3（NLRP3）/半胱氨酸天冬氨酸酶－1（Caspase－1）/白細胞介素－1β（IL－1β）通路。從而由免疫學角度提供了一種治療AMI的方案。

1.7 lncRNA KCNQ1反義鏈/反義轉錄本1（KCNQ1OT1）

lncRNA KCNQ1OT1最初是在Beckwith Wiedemann綜合征（BWS）的關鍵區域之一被發現的，參與包括癌癥在內的多種疾病。例如，KCNQ1OT1通過海綿化miR－145－5p和上調惡性膀胱癌中多聚胞嘧啶結合蛋白2（PCBP2）的表達來促進細胞擴張和轉移［30］。多項研究表明，KCNQ1OT1在包括多種心血管疾病中發揮作用。Vausort等［31］在2014年初步證明KCNQ1OT1參與心臟生理和病理調節。Wang等［32］發現，KCNQ1OT1沉默抑制了人類runt相關轉錄因子3（RUNX3）甲基化，從而對AMI心臟微血管內皮細胞（CMECs）損傷和炎癥反應起到保護作用。Yu等［33］通過實驗揭示，小鼠KCNQ1OT1 RNA可以通過競爭性地結合miR－452－3p，從而上調組蛋白去乙?；?3（HDAC3）的表達，然后下調ATP結合盒轉運子A1（ABCA1）的表達，最終促進脂質在巨噬細胞中的積累，從而加速動脈粥樣硬化的進展，研究表明，下調KCNQ1OT1可以調節脂聯素受體 1（AdipoR1）并參與p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）/核轉錄因子κB（NF－κB）軸，從而保護AMI后的心肌免受缺血再灌注（I/R）損傷［34］。Shen等［35］研究表明， 轉錄因子陰陽－1（YY1）可以上調KCNQ1OT1，并影響miR－384/CACNA1C信號通路的調節，從而調節血管緊張素Ⅱ誘導的心房顫動。綜上，KCNQ1OT1在多種心血管疾病中均有重要作用，為腫瘤心臟病的治療提供了一個重要的治療靶點。

1.8 lncRNA X－非活性特異性轉錄物（XIST）

lncRNA XIST位于Xq13.2，在X染色體失活（XCI）過程中順式包覆X染色體［36］，研究指出，XIST可以通過與一些蛋白質和miRNA的相互作用誘導生物行為和病理外觀，并在腫瘤的產生、發展和預后中發揮關鍵作用［37－38］。研究表明XIST直接針對miR－133a，而miR－133a直接針對細胞因子信號轉導抑制因子2（SOCS2），抑制XIST可以通過調節miR－133a/SOCS2軸和抑制自噬來改善心肌I/R損傷［36］。

2 lncRNA在腫瘤心臟病學中的應用

lncRNA在腫瘤病人中常表現出過表達傾向，lncRNA不僅在腫瘤發生發展中起作用，并且可以參與心臟生理和病理調節，lncRNA過表達可以誘發包括急性心肌梗死、動脈粥樣硬化、心房顫動等多種疾病的發生及加重，這無疑為腫瘤心臟病的治療及預防提供了理論基礎。Wu等［39］通過制造心肌梗死小鼠的動物模型明確了lncRNA Cmarr在促進心肌細胞成熟方面的功能和機制，并通過實驗揭示了Cmarr可以有效地減小梗死面積，恢復心臟功能。

3 小 結

腫瘤心臟病學是一門新興學科，而且越來越被人們所重視，腫瘤心臟病是腫瘤的重要并發癥，隨著腫瘤治療藥物及技術的進展，腫瘤病人的期望生存年限逐漸增加，而既往未被重視的腫瘤心臟病則逐漸凸顯，因腫瘤心臟病死亡的病人也越來越多。既往的研究證實lncRNA在調節腫瘤發展中起重要作用，而近年來越來越多的研究則揭示了lncRNA與心血管疾病之間的聯系，這無疑為腫瘤心臟病學提供了一條全新的治療思路，然而由于目前研究及實驗的局限性，lncRNA對腫瘤心臟病的診療機制尚未完全明確，仍需大量的基礎和臨床研究進一步探索和尋找解決方案，為腫瘤心臟病的治療提供更好的支持。

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（收稿日期：2022－12－01）

（本文編輯王麗）

通訊作者 安健，E－mail：anjianer@126.com

引用信息 陳澤宇，安健，李曉紅，等.lncRNA在腫瘤心臟病中的研究進展［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（12）：2187－2190.