SGLT2抑制劑治療射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的臨床研究

摘要 目的：研究鈉－葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT2）抑制劑治療射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）的臨床療效。方法：選取柳州市人民醫(yī)院2020年7月—2022年6月收治的HFpEF病人200例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與治療組，每組100例。對(duì)照組給予常規(guī)心力衰竭藥物治療；治療組給予常規(guī)抗心力衰竭藥物聯(lián)合達(dá)格列凈治療。比較兩組治療前后腎小球?yàn)V過率（eGFR）、N－末端腦鈉肽前體（NT－proBNP）、健康調(diào)查簡(jiǎn)表（SF－36）評(píng)分、心功能指標(biāo)、炎性因子水平、臨床療效及與不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：與對(duì)照組比較，治療組治療有效率更高（χ2＝4.916，P＝0.027）。治療前兩組eGFR、NT－proBNP水平、SF－36評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組eGFR和NT－proBNP水平均降低，SF－36評(píng)分均升高，且治療組eGFR和NT－proBNP水平低于對(duì)照組，SF－36評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后治療組左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期容積（LVEDV）大于對(duì)照組，左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后兩組白細(xì)胞介素－6（IL－6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平均降低，且治療組IL－6、CRP水平較對(duì)照組降低明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：SGLT2抑制劑治療HFpEF病人療效顯著，能改善eGFR、NT－proBNP水平及心功能指標(biāo)，降低血清炎性因子水平，提高生活質(zhì)量，且安全性較好。

關(guān)鍵詞 射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭；鈉－葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑；心功能；炎性因子

doi：10.12102/j.issn.1672－1349.2024.12.019

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failurewith preserved ejection fraction，HFpEF）是一種具有心力衰竭癥狀和體征，左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥50%，利鈉肽水平升高，且伴有相關(guān)的結(jié)構(gòu)性心臟病或舒張功能障礙的心力衰竭類型［1］，占慢性心力衰竭病人的50%左右，并且逐年迅速增長(zhǎng)。研究發(fā)現(xiàn)日本的HFpEF患病率從2000—2004年的50.6%增加到2006—2010年的68.7%，我國(guó)心力衰竭病人中HFpEF的比例高達(dá)41%，雖然HFpEF病人的LVEF正常，但因心肌收縮力和左心室收縮功能受損，預(yù)后較差。雖然HFpEF的死亡率低于射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭（HFrEF），但目前針對(duì)HFpEF的有效治療方法很少，這與HFpEF的異質(zhì)性及復(fù)雜性有關(guān)。2021年，EMPEROR－Preserved Ⅲ期臨床研究顯示，恩格列凈可顯著降低HFpEF病人心血管死亡或心力衰竭住院事件發(fā)生率［2］，基于該試驗(yàn)結(jié)果，目前認(rèn)為鈉－葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑可能成為治療HFpEF的突破性療法［3］，故本研究旨在分析SGLT2抑制劑達(dá)格列凈治療HFpEF病人的臨床療效，以期為臨床治療HFpEF提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取柳州市人民醫(yī)院2020年7月—2022年6月收治的HFpEF病人200例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將病人分為對(duì)照組（100例）與治療組（100例）。兩組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合HFpEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：1）明顯的勞力性氣促癥狀和（或）有相關(guān)心力衰竭的體征，紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；2）LVEF≥50%；3）利鈉肽升高，且最少符合以下1條，即左心室肥厚和/或左房擴(kuò)大、心臟舒張功能異常；4）病人癥狀可能由非心臟疾病引起。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）經(jīng)相關(guān)檢查，病人生命體征平穩(wěn)；2）年齡22～80歲；3）無(wú)精神意識(shí)障礙；4）自愿接受1年治療和檢查，依從性良好。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）對(duì)治療的相關(guān)藥物成分過敏（如SGLT2抑制劑）；2）1型糖尿病病人；3）低血壓病人，收縮壓＜90 mmHg；4）腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜30 mL/（min·1.73 m）。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組

給予常規(guī)抗心力衰竭藥物治療［利尿劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑（MRA）］，根據(jù)病人尿量調(diào)整利尿劑，必要時(shí)靜脈注射；依據(jù)血壓、心率、腎功能情況調(diào)整藥物，同時(shí)給予糖尿病、高血壓或高脂血癥病人對(duì)癥治療。

1.5.2 治療組

在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈（AstraZeneca Pharmaceuticals LP，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040，規(guī)格：每片10 mg），口服，每次10 mg，每日1次。

1.6 觀察指標(biāo)

1）eGFR檢測(cè)：采取全自動(dòng)生化分析儀（日本奧林巴斯公司，日立7600）檢測(cè)肌酐（SCr），計(jì)算eGFR，改良腎臟飲食修正公式（MDED）：eGFR＝175×SCr－1.234×年齡－0.179（女性×0.79）；2）血清NT－proBNP檢測(cè)：由我院檢驗(yàn)科完成，采取羅氏電化學(xué)發(fā)光法 （儀器型號(hào)：羅氏E411）測(cè)定治療前后NT－proBNP水平；3）采用健康調(diào)查簡(jiǎn)表（SF－36）評(píng)價(jià)生活質(zhì)量［5］，共8個(gè)維度，包括生理機(jī)能、生理職能、健康狀況、軀體疼痛、社會(huì)功能、情感職能、精力和精神健康，分?jǐn)?shù)越高則生活質(zhì)量越好；4）心功能指標(biāo)：運(yùn)用彩色多普勒超聲儀（飛利浦HD11）檢測(cè)LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左心室舒張末期容積（LVEDV）指標(biāo)的變化；5）炎性因子指標(biāo)檢測(cè)：采集空腹靜脈血5 mL，離心后取上清液，檢測(cè)白細(xì)胞介素－6（IL－6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）；6）記錄兩組病人不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、低血糖、脫水等。

1.7 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

參考文獻(xiàn)［6］評(píng)定臨床療效。顯效：心功分級(jí)改善≥2級(jí)，臨床癥狀、體征消失；有效：心功能分級(jí)改善1級(jí)，癥狀、體征較治療前改善；無(wú)效：心功能與癥狀無(wú)改善或加重。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)及配對(duì)t檢驗(yàn)；定性資料用例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

治療組治療總有效率較對(duì)照組升高（P＜0.05）。詳見表2。

2.2 兩組eGFR、NT－proBNP水平、SF－36評(píng)分比較

治療前，兩組eGFR和NT－proBNP水平、SF－36評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組eGFR和NT－proBNP水平均降低，SF－36評(píng)分均升高，且治療組eGFR和NT－proBNP水平低于對(duì)照組，SF－36評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.3 兩組心功能指標(biāo)比較

治療前，兩組心功能指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組LVEF、LVEDV升高，LVEDD、LVESD降低，且治療組LVEF、LVEDV高于對(duì)照組，LVEDD、LVESD低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表4。

2.4 兩組炎性因子水平比較

治療前，兩組炎性因子水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組炎性因子水平均降低，且治療組IL－6、CRP水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表5。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對(duì)照組發(fā)生胃腸道反應(yīng)3例，治療組發(fā)生低血糖、脫水各1例，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2.00%與3.00%，χ2＝0.651，P＝0.205）。

3 討 論

HFpEF病人具有心力衰竭的癥狀、體征，但射血分?jǐn)?shù)正常，舒張功能異常［7］。心力衰竭的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，且死亡率也在增加，預(yù)后不佳，與射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭相比，病人合并心律失常、糖尿病、高血壓等疾（病的比例也較高。HFpEF的病理機(jī)制是心室主動(dòng)舒張功能障礙，其原因可能是鈣離子不能被肌質(zhì)網(wǎng)及時(shí)攝取進(jìn)而泵出胞外［8］。目前臨床對(duì)HFpEF病人的治療尚無(wú)特異性方案，多采取減輕心肌負(fù)荷、利尿、控制原發(fā)疾病等措施［9］。為提高HFpEF的預(yù)后效果，需要探尋更有效的治療方法，減輕病人病痛，改善其生活質(zhì)量。

本研究采用SGLT2抑制劑達(dá)格列凈治療HFpEF病人，其機(jī)制是通過抑制表達(dá)于腎臟近曲小管的SGLT2，減少腎臟葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄。SGLT2抑制劑不依賴胰島素，且使用后不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重不良后果，達(dá)格列凈是一種SGLT2抑制劑［10］，EMPEROR－Preserved研究已顯示，恩格列凈能顯著降低HFpEF病人心血管死亡或心力衰竭住院事件發(fā)生率，目前認(rèn)為SGLT2抑制劑能成為治療HFpEF的一種新型藥物［11］，其機(jī)制有以下幾點(diǎn)：1）抑制腎近曲小管的SGLT2，導(dǎo)致鈉利尿和葡萄糖滲透性利尿；2）抑制腸道的SGLT1，減少腸道葡萄糖吸收和器官脂肪組織等，能調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子；3）增加心肌能量學(xué)（通過改變心肌基質(zhì)代謝）；4）減輕左心室重量；5）改善心臟收縮和舒張功能；6）因前后負(fù)荷減輕而改善心臟充盈狀態(tài)；7）改善內(nèi)皮功能，降低心肌CaM激酶Ⅱ活性，改善心肌自噬；8）抑制心肌纖維化，通過改善腎功能從而改善心功能。李健超等［12］研究認(rèn)為SGLT2抑制劑通過利尿、利鈉、降低血壓、減輕體重、控制血糖、抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激、改善心肌能量代謝、抑制Na＋/H＋交換、改善心肌離子穩(wěn)態(tài)、促進(jìn)自噬和溶酶體降解、減少心外膜脂肪等機(jī)制來(lái)改善HFpEF病人的臨床癥狀，本研究將達(dá)格列凈應(yīng)用于HFpEF病人中，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較，治療組治療總有效率更高（97.00%與89.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較（2.00%與3.00%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示SGLT2抑制劑能提高HFpEF病人的臨床療效，這可能與達(dá)格列凈具有高活性、高選擇性的特點(diǎn)有關(guān)。治療后治療組eGFR和NT－proBNP水平低于對(duì)照組，SF－36評(píng)分高于對(duì)照組，說(shuō)明SGLT2抑制劑具有降糖、排鈉等多種作用，當(dāng)心力衰竭發(fā)生時(shí)，心室細(xì)胞異常分泌NT－proBNP，可用于評(píng)估心力衰竭的嚴(yán)重程度［13］。治療后治療組心功能指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，表明SGLT2抑制劑能改善心功能；相比對(duì)照組，治療組治療后IL－6、CRP水平更低，說(shuō)明SGLT2抑制劑能降低炎性因子水平，炎癥反應(yīng)在HFpEF的病情進(jìn)展中可能發(fā)揮重要作用，CRP屬于靈敏度和特異度較好的炎性指標(biāo)［14］；IL－6能刺激系膜細(xì)胞增殖，引起腎功能損害［15］；兩者升高均提示機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)。

綜上所述，SGLT2抑制劑治療HFpEF病人療效較好，能改善eGFR與NT－proBNP水平及心功能，降低血清炎性因子，提高病人生活質(zhì)量，且安全性較好。

參考文獻(xiàn)：

［1］廖玉華，楊杰孚，張健，等.舒張性心力衰竭診斷和治療專家共識(shí)［J］.臨床心血管病雜志，2020，36（1）：1－10.

［2］ANKER S D，BUTLER J，F(xiàn)ILIPPATOS G，et al.Baseline characteristics of patients with heart failure with preserved ejection fraction in the EMPEROR－Preserved trial［J］.European Journal of Heart Failure，2020，22（12）：2383－2392.

［3］RAO V N，MURRAY E，BUTLER J，et al.In－h(huán)ospital initiation of sodium－glucose cotransporter－2 inhibitors for heart failure with reduced ejection fraction［J］.Journal of the American College of Cardiology，2021，78（20）：2004－2012.

［4］ZHANG N，WANG Y Y，TSE G，et al.Effect of sodium－glucose cotransporter－2 inhibitors on cardiac remodelling：a systematic review and meta－analysis［J］.European Journal of Preventive Cardiology，2022，28（17）：1961－1973.

［5］TROMP J，OUWERKERK W，VAN VELDHUISEN D J，et al.A systematic review and network meta－analysis of pharmacological treatment of heart failure with reduced ejection fraction［J］.JACC Heart Failure，2022，10（2）：73－84.

［6］賈若楠，劉偉靜，徐亞偉，等.鈉－葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑在心血管疾病治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)心血管病研究，2022，20（1）：84－90.

［7］ZOU X Y，SHI Q Y，VANDVIK P O，et al. Sodium－glucose cotransporter－2 inhibitors in patients with heart failure：a systematic review and meta－analysis［J］.Annals of Internal Medicine，2022，175（6）：851－861.

［8］TGER T，ATAR D，AGEWALL S，et al.Comparative efficacy of sodium－glucose cotransporter－2 inhibitors（SGLT2i） for cardiovascular outcomes in type 2 diabetes：a systematic review and network meta－analysis of randomised controlled trials［J］.Heart Failure Reviews，2021，26（6）：1421－1435.

［9］ABDELMASIH R，ABDELMASEIH R，THAKKER R，et al.Update on the cardiovascular benefits of sodium－glucose co－transporter－2 inhibitors：mechanism of action，available agents and comprehensive review of literature［J］.Cardiology Research，2021，12（4）：210－218.

［10］唐曉笛，樊瑛.鈉－葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑對(duì)合并射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭的2型糖尿病患者的心血管保護(hù)作用研究［J］.臨床心血管病雜志，2021，37（1）：68－72.

［11］AIMO A，PATERAS K，STAMATELOPOULOS K，et al.Relative efficacy of sacubitril－valsartan，vericiguat，and SGLT2 inhibitors in heart failure with reduced ejection fraction：a systematic review and network meta－analysis［J］.Cardiovascular Drugs and Therapy，2021，35（5）：1067－1076.

［12］李健超，李樹仁，趙文靜，等.鈉－葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑治療射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及機(jī)制［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2022，30（5）：1－8.

［13］UDELL J A，JONES W S，PETRIE M C，et al. Sodium glucose cotransporter－2 inhibition for acute myocardial infarction：JACC review topic of the week［J］.Journal of the American College of Cardiology，2022，79（20）：2058－2068.

［14］KANIE T，MIZUNO A，TAKAOKA Y，et al.Dipeptidyl peptidase－4 inhibitors，glucagon－like peptide 1 receptor agonists and sodium－glucose co－transporter－2 inhibitors for people with cardiovascular disease：a network meta－analysis［J］.The Cochrane Database of Systematic Reviews，2021，10（10）：CD013650.

［15］郭姣姣，龔開政.鈉－葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑在心力衰竭治療中獲益的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)醫(yī)師雜志，2022，24（1）：149－152.

（收稿日期：2022－12－12）

（本文編輯王麗）

基金項(xiàng)目 廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生健康委員會(huì)科研項(xiàng)目（No.Z20200321）

引用信息 吳剛，梁志芳，韋文文，等.SGLT2抑制劑治療射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的臨床研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（12）：2216－2219.