硅膠制品在瘢痕防治中的作用機制及應用進展

[摘要]病理性瘢痕包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，多認為起源于修復和再生失調引起的異常創傷愈合過程，其發病機制尚不清楚，常引起患者機體功能和心理障礙，治療方法雖然很多，但沒有一種療效確切且簡單易行。硅膠制品預防和治療瘢痕的效果明顯，且由于其具有方便及無創的特點，在臨床上被廣泛應用。本文就目前硅膠制品防治瘢痕的機制，硅膠制品聯合其他藥物治療瘢痕的臨床案例進行總結和闡述，并展望其應用前景。

[關鍵詞]增生性瘢痕；瘢痕疙瘩；硅膠制品；閉塞作用；炎癥；治療應用

[中圖分類號]R619+.6" " [文獻標志碼]A" " [文章編號]1008-6455（2024）07-0185-05

Mechanism Discussion and Application Progress of Silicone Products in the Prevention and Treatment of Scar

YANG Yunpeng1， JIN Mingyuan1， ZHANG Yuan1， LI Ying1， LIANG Yifu2， JIANG Xiao2， LIANG Wenqi2，

LEI Yan2， SU Xue2， TAN Weiqiang1

（ 1.Department of Plastic Surgery， Sir Run Run Shaw Hospital， College of" Medical， Zhejiang University， Hangzhou 310009， Zhejiang， China; 2.Guangxi Xinye Biotechnology Co.， Ltd， Guigang 537306， Guangxi， China）

Abstract： Pathological scars， including hypertrophic scars and keloids， originate from the abnormal wound healing process caused by repair and regeneration disorders. The exact pathogenesis of pathological scars is still unclear， and they often cause functional and psychological disorders of patients. Although there are many treatment methods， none of them is effective and simple. Silicone material have obvious effects on the prevention and treatment of scars. Because of their convenience and non-invasive characteristics， they are widely used in clinical. This article summarized the current mechanism of silicone material in the prevention and treatment of scar， elaborated the clinical cases of silicone material combined with other drugs in the treatment of scar， and put forward the prospects for the future application of silica gel products in the treatment of scar.

Key words： hypertrophic scar; keloid scar; silicone material; treatment; occlusion; inflammation; therapeutic application

瘢痕是各種創傷后所引起的正常皮膚組織的外觀形態和組織病理學改變的統稱，它是人體創傷修復過程中必然的產物。從大面積嚴重燒燙傷到小范圍痤瘡形成的瘢痕，不僅影響患者的外觀，還可影響相關組織或器官的生理功能導致畸形和功能障礙，甚至造成心理問題[1-2]，創面愈合前后盡早開始使用抗瘢痕藥物，可有效預防其形成[3]，其中最常見的硅膠制品可有效預防增生性瘢痕、改善其外觀，還具有緩解疼痛的效果[4]。硅膠制品近年來在治療瘢痕方面比傳統的治療方式（如藥物注射、手術等）減少了患者治療的痛苦，以及不受設備及場地的限制等，逐漸成為瘢痕治療的主要方式，但未能對硅膠制品治療瘢痕的機理做出系統性描述。本文對近年來硅膠制品的防治機制與聯合應用進展綜述如下。

1" 硅膠制品防治瘢痕的機制

有許多學者對硅膠制品防治瘢痕的作用機制進行了研究，具體作用尚有爭議，主要是從硅膠制品封閉保水、抑制炎癥、改善缺氧環境以及靜電作用等方面進行討論，具體分述如下。

1.1 水合封閉作用：皮膚細胞分為表皮和真皮層，表皮層位于真皮的上方，為維持機體內穩態，角質形成細胞是主要細胞成分并與周圍的脂類、天然保護因子等形成一天然屏障，除了可以阻止有害物質的損害外，另一方面，在表皮細胞從基底層向角質層遷移過程中，脂質被擠至細胞間隙內并與角質形成細胞共同形成脂質雙分子結構，角質層細胞外的脂質阻止水分向外流失，稱為經皮水分丟失屏障（Trans epidermal water loss，TEWL）[5]。多種因素如氣候、身體的壓力和許多皮膚及系統疾病等都會對其造成影響[6]。許多研究結果證實TEWL與瘢痕形成具有顯著的相關性，且與嚴重程度呈正相關[7]。總之，在皮膚細胞被破壞時，應盡可能保留表皮的水分，不讓其過度丟失，成為治療瘢痕的重要目標之一。Oliveira G等[8]在動物模型的傷口上使用硅凝膠，由于減少了對角質形成細胞的刺激，導致皮膚厚度的減少，因此認為硅凝膠半封閉效應引起的表皮水化是改善瘢痕的主要因素。

1.2 抑制炎癥反應：研究發現，兔耳創面在不同的濕潤條件下丟失水分組較對照組愈合減慢，其瘢痕進展有明顯的區別，主要是由于創面愈合后其表皮組織增厚，使表皮細胞中促炎因子的表達升高，而在失水狀態條件下，炎癥因子的表達會明顯升高，顯示炎癥因子也與瘢痕形成存在一定的關聯性[9]。越來越多的研究表明，創面愈合過程中強烈的炎癥反應導致組織重塑的穩態失衡是增生性瘢痕形成的主要原因[10]，其中參與增生性瘢痕形成的主要炎癥因子有白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、轉化生長因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β）及腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）等[11]。

Nong X等[12]利用不同濃度的青蒿琥酯和硅凝膠治療兔耳增生性瘢痕，得到兔耳增生性瘢痕硅凝膠處理后TGF-β1蛋白明顯降低，同時經硅凝膠處理后的增生性瘢痕光滑平整，顏色接近正常膚色，說明硅凝膠膜能通過降低TGF-β1表達水平抑制瘢痕的形成。還有研究指出，與具有相同濃度的有機硅微粒相比，納米分子級的有機硅顯著減少了促炎細胞因子IL-6和TNF-α的分泌[13]，提示可能與其分子顆粒大小有關，可作為材料改良的關注方向。硅膠制品在瘢痕治療上具有明顯的療效，是透過水合封閉作用抑制瘢痕形成，亦或是對炎癥反應造成影響還需要進一步的研究闡明。

1.3 改善缺氧環境：在創面愈合過程中，細胞外基質（Extra cellular matrix，ECM）沉積在微血管周圍，造成局部組織的微循環障礙，導致增生性瘢痕患者的皮損部位比正常人皮膚產生更多合成TGF-β的蛋白，使TGF-β受體呈高表達狀態，導致成纖維細胞的增殖及局部組織的耗氧量增大。近幾年，學者們探討增生性瘢痕的形成與局部皮膚微循環的改變機制，發現低氧誘導因子-1（Hypoxia inducible factor-1，HIF-1）及其下游基因血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）表達降低可能是局部微循環改變的因素之一[14]，處于低氧狀態的區域，表皮生長因子表達將會減少，造成血管內皮細胞、成纖維細胞和膠原細胞的逐漸積累進一步加重血管的變形和閉塞，形成一個缺氧循環。角質層可以透過水合封閉作用促進氧分子擴散到皮下，有學者認為在角質層損傷的情況下，硅凝膠膜的高氧滲透性可作為替代增加皮膚的氧張力[15]。有學者發現增加的氧張力有可能阻礙血管的生成，導致肥大細胞聚集減少、組胺生成減少，從而改善瘢痕的大小及厚度[16-17]。皮膚中的水分盡可能保留在角質層，使氧氣更加容易通過皮膚，抑制皮膚組織的“缺氧反應”，從而減少缺氧所致的血管和組織的增生。

1.4 靜電力場作用：Hirshowitz B等[18]觀察發現連續應用負靜電場可以加速創面愈合，認為硅凝膠膜與皮膚之間摩擦產生的靜電是抑制瘢痕的原因之一。有研究指出這種靜電場作用減少了創面組織的血管分布，導致了隨后的肥大細胞生成減少和膠原的重新排列，結果是瘢痕的退化和收縮[19]。材料的性質已被證實可透過靜電力場的作用影響瘢痕的形成。Amicucci G等[20]在一項前瞻性隨機對照試驗（Randomized controlled，RCT）中分別使用硅凝膠膜與硅膠墊治療增生性瘢痕，結果發現硅膠墊由于其靜電場的效應更強而產生更好的療效，硅膠墊的負電荷離子與組織液電荷之間的相互作用可能是實現增生性瘢痕消退的關鍵因素。

基于上述多項研究報道，我們提出硅膠制品目前主要的作用機制理論（見圖1）。近年來越來越多的證據顯示，在角質層作為屏障的功能得到恢復之前，表皮發生損傷后的炎癥反應和再上皮化生將會持續發生。其中IL-1可以通過激活下游效應物持續介導炎癥反應。封閉敷料（例如各種形式的硅膠或其他替代品）通過減少持續反應性表皮增生和IL-1信號傳導，從而對真皮層產生影響，減少異常的上皮化生，促進恢復TEWL的功能。此外，封閉敷料還可以改善缺氧環境下血管內皮細胞、成纖維細胞和膠原細胞累積造成的血管閉塞。另一方面，封閉敷料可以透過靜電力場作用減少創面組織的血管分布，影響肥大細胞生成和促進膠原的重新排列，使瘢痕退化和收縮。

2" 硅膠制品在瘢痕防治方面的聯合制備及應用

硅膠制品目前的研究焦點是試圖促進抗瘢痕作用并改善其并發癥（如皮膚浸漬、皮膚瘙癢等），研究多應用硅膠聯合其他藥物作為研究方向。Palmieri B等[21]將80例病理性瘢痕患者隨機分組分別使用硅凝膠膜或含維生素E的硅凝膠膜治療，結果顯示含有維生素E的硅凝膠膜對治療瘢痕更有利，推測硅凝膠膜可能被當做藥物釋放的介質，這給其他研究更多聯合應用的可能性。

2.1 維生素

2.1.1 維生素A：維生素A是調節糖蛋白合成的一種輔酶，對上皮細胞的細胞膜起穩定作用，維持其形態和功能，目前主要使用的衍生物是維A酸和視黃醇。有學者使用小劑量異維A酸聯合微針導入類人膠原蛋白治療痤瘡后瘢痕，結果證明減輕痤瘡后紅斑及凹陷性瘢痕是安全有效的[22]。研究已經證實視黃醇可以調節表皮及角質細胞的代謝，具有抗衰老，減少皮脂溢出、淡化表皮色素的功能，并且保護表皮層黏膜不受侵害[23]。視黃醇在目前市面上的護膚配方被用作主要成分，但其功效常受到高濃度降解和對于毒性極端敏感性的限制，有研究人員開發了一類有機硅顆粒[24]，微封裝視黃醇試圖克服這些問題，顆粒是通過硅烷單體的溶膠-凝膠聚合制備，結果表明有機硅顆粒可以良好封裝視黃醇，包括倍他米松、均質酸鹽、戟烯醇甲基丁酸酯和N，N-二乙基間甲苯酰胺，提供視黃醇材料改良以及更好地應用于臨床的可能性。

2.1.2 維生素C：維生素C是形成膠原蛋白的重要成分，為修復及組成人體組織細胞、肌肉、血管、牙齒、骨骼的重要物質。其用于治療燒傷，可加速傷口愈合，增加免疫力，促進鈣和鐵的吸收，是天然的抗氧化劑。在亞洲患者面部手術后6個月使用含有維生素C的局部硅凝膠混合物，定期使用溫哥華瘢痕量表（Vancouver scar scale，VSS）評分以及光度計紅斑和黑色素指數對每位參與者進行評估，結果顯示實驗組瘢痕抬高、紅斑和黑色素指數顯著降低，說明其有改善瘢痕的效果[25]。

2.1.3 維生素E：維生素E是良好的氧自由基清除劑，它能有效清除傷口內產生的大量氧自由基，選擇性抑制膠原蛋白的合成，而氧自由基在局部生成過度和沉積則是瘢痕增生的重要原因，另外維生素E還有最顯著的功效，則是減少身體對氧的需求及預防瘢痕的產生，當維生素E大量供給時，傷口組織對氧的需求也會顯著減少，相應瘢痕的生成也會減少[26]。Perez OA等[27]將有機硅和維生素E水溶液（Hydrocortisone， silicone and vitamin E lotion，HSE）用于增強治療瘢痕疙瘩和肥厚瘢痕，在病變硬結節、色素沉著和紅斑方面，HSE組比安慰劑組有顯著改善的效果。一項包含428例兒科患者的大型前瞻性單盲RCT關于維生素E對瘢痕美容的影響，患者被隨機分配并指示他們在手術前和術后30 d內分別使用維生素E或凡士林凝膠，接受維生素E治療的患者6個月后總體VSS評分較低，瘢痕形成減少[28]。

2.2 天然提取物

2.2.1 洋蔥提取物：有研究發現[29]洋蔥提取物具有抗氧化、抗炎和抗菌特性，可促進傷口愈合，主要作用是在于減少成纖維細胞增殖和誘導基質金屬蛋白酶表達，并進一步促進膠原降解。為了評價洋蔥提取物（Onion extract，OE）凝膠在瘢痕管理中的有效性和安全性，學者們進行了系統綜述分析納入13個RCT。OE凝膠不僅沒有優于常用的局部治療，而且有可能增加瘢痕管理的不良反應發生率，硅膠OE可能是瘢痕治療的最佳局部選擇[30]。研究人員進行前瞻性、隨機和雙盲的研究，每個入組患者剖宮產后完全密封的創口分為兩半。將每一半隨機分配到含有5%洋蔥提取物的硅凝膠或含有維生素C的硅凝膠處理，3個月后，隨訪結果顯示在含有5%洋蔥提取物的有機硅凝膠和對照硅凝膠之間，患者和觀察者瘢痕評估量表（Patient and observer scar assessmentscale，POSAS）和VSS評分和黑色素值均無明顯差異。然而含有5%洋蔥提取物的硅凝膠治療對于瘢痕紅斑的改善明顯大于對照組[31]。目前發表的相關研究表明，洋蔥提取物與硅凝膠聯用在治療瘢痕中是有一定效果的，但聯用的問題（濃度選擇、聯合制備的方式）尚待更多研究進一步明確。

2.2.2 蘆薈提取物：有一項對40例手術患者的前瞻性單盲RCT研究分別比較加入洋蔥提取物和蘆薈的有機硅凝膠（Silicone gel containing onion extract and aloe vera，SGOA）與硅凝膠片（Silicone gel sheets，SGS）的功效。患者被分為SGOA組和SGS組。為期3個月的隨訪結果顯示：兩組的POSAS評分、紅斑和黑色素值差異均無統計學意義，但兩組疼痛和瘙癢均顯著減少[32]。邏輯上來說，SGOA組的療效應該優于SGS組，但由上述實驗結果推測蘆薈提取物可能影響洋蔥提取物或硅凝膠治療瘢痕的效果。

2.2.3 積雪苷提取物：積雪苷是一種含中藥成分的藥物，改善瘢痕早期紅斑和色素沉著療效的臨床研究最高證據等級為Ⅰ級，顯示其對瘢痕早期治療有良好的效果[33]。實驗也發現積雪苷能下調Ⅰ型膠原蛋白的表達，進而減少瘢痕疙瘩成纖維細胞的增殖[34]。即使在硅凝膠中添加草藥提取物可對瘢痕形成有一定的療效，但是否會促進愈合的效果還有待商榷。整形外科醫生使用多種草本提取物聯合制成的硅凝膠（洋蔥、積雪草、蘆薈和紙桑）在胸骨切開術后患者的創面治療中提升抗瘢痕能力。分成外用硅膠加草本提取物凝膠組和硅膠凝膠組，接受6個月的治療后，VSS評分顯示良好的效果[35]。

2.2.4 山茶油：山茶油被證實具有抑制過氧化效應、抗炎、抗菌作用，能在臨床上防治各類疾病，研究證實其在產婦產后妊娠紋的淡化、壓瘡以及各種皮膚紅腫疼痛等皮膚疾病的防治上有顯著效果[36]。王愛萍等［37］研究發現山茶油可以直接影響皮膚結構，降低皮膚的屏障作用而顯示其滲透活性，可促進藥物經皮吸收作用，主要由于山茶油成分與人體皮膚組成類似，兼容性好，無刺激性，能有效提高藥物的經皮滲透。在傷口愈合過程中可以起到正向的作用。天然萃取物在多項研究中證實對于預防瘢痕形成有良好的正向效果，而且因其毒性低，副作用少可被使用。研究人員近期開發一款醫用疤痕修復凝膠（萌大夫，醫用疤痕修復凝膠，注冊證編號：桂械注準，20212140090廣西信業生物技術有限公司），是主要由聚二甲基硅氧烷、卡波姆、乳化劑（吐溫-80、馬油、山茶油、橄欖油等）、純化水等組成的凝膠，隨訪患者創面愈合效果良好，且患者未出現并發癥。

近年來，許多天然植物提取物作為治療瘢痕的熱門的新興方向［38］，雖然與硅凝膠聯合使用的研究及臨床數據尚不充足，但因其療效良好，具有使用簡便、毒性低、并發癥少等優點，在未來臨床應用上極具潛力。

2.3 殼聚糖季銨鹽：研究提示甲殼素不僅具有止痛、止血抑菌等藥理活性，還能促進傷口愈合、減小瘢痕。其衍生物殼聚糖季銨鹽，具有質子化銨結構，可以作用于細菌的細胞膜，通過產生負電荷吸附和聚沉細菌進而擾亂細菌的代謝及合成，達到抗菌的目的［39］。此外，可以自由抑制增生性瘢痕的成纖維細胞分泌TGF-β1和堿性成纖維生長因子，可以調節增生性瘢痕中成纖維細胞及膠原蛋白的生長、增殖、合成及分泌功能，且減少增生性瘢痕表面的炎癥反應并減輕疼痛［40］。實驗中已經證實殼聚糖和硅凝膠聯用的有效性，發現殼聚糖對正常皮膚無明顯作用，但可以抑制瘢痕疙瘩皮膚成纖維細胞Ⅰ型膠原的分泌，可以降低Ⅰ型與Ⅲ型膠原的比例，說明殼聚糖能抑制瘢痕疙瘩成纖維細胞的增殖，對于瘢痕的治療提供一個較佳的條件［41］。

2.4 鈣通道阻滯劑：近幾年，許多研究人員在此基礎上使用維拉帕米誘導前膠凝形成來加速瘢痕組織的降解，這改變了成纖維細胞的形狀，誘導TGF-β1細胞凋亡，減少細胞外基質產生和解聚肌動蛋白絲，并已用于毛骨樣瘢痕、腹部整形術和乳房成形瘢痕的治療，以防止整形手術后復發[42-43]。有研究使用一種含有維拉帕米微粒的硅凝膠應用于兔耳創面模型，將兔子分組（對照組、硅膠片組、硅膠片聯合維拉帕米組），結果顯示硅凝膠片聯合維拉帕米組的瘢痕明顯降低，且成纖維細胞增殖明顯抑制，膠原密度降低，另外，作者推斷維拉帕米的濃度可以調節成纖維細胞活性、降低膠原蛋白含量和防止過度毛細血管形成相關。雖局部應用維拉帕米微粒硅凝膠片是治療增生性瘢痕的一種有效方法，但在人體中的安全性和有效性仍需進一步論證[44]。

3" 小結和展望

瘢痕影響皮膚的美觀，且對患者造成極大的心理負擔。隨著人們對外貌要求的提高，預防及治療瘢痕日益重要。瘢痕管理是一項復雜并需要考慮多種因素的課題，雖然目前研究報道了多種治療瘢痕的方法，卻仍然沒有統一的共識，且單一的治療方法效果并不明顯，從臨床觀察證實硅膠制品對瘢痕的增生可起到一定程度的治療作用且具有無創無痛的優點。為了進一步提高硅膠制品治療瘢痕的效果，可根據患者的實際情況選擇聯合治療以達到更滿意的效果。硅膠制品將改變目前瘢痕修復對激光、擴張器、手術以及注射設備的依賴，使用安全無痛、不受設備的限制及較少的副作用等特點，對于瘢痕患者的治療有重要的意義。

本文列舉的幾項聯合治療的研究對瘢痕的治療均有滿意的效果，但目前仍然需要大樣本量和隨機對照的臨床研究來給臨床工作者更有力的依據來做參考，可根據制備缺點、療效評價提供改良的方向，如材料制備、實驗設計以及治療評分等。

3.1 制備缺點的改良：前述研究表明SGS對皮膚有閉塞作用，并增加了水合作用，各種隨機臨床試驗表明SGS能有效預防病理性瘢痕，但在減少瘢痕寬度方面并不有效。張力卸載裝置是用來減少傷口周圍的張力，然而張力卸載裝置并不能改善瘢痕的高度、色素沉著和柔韌性，這限制了該裝置更廣泛的臨床使用，因此，彈性硅膠封閉板是一種相對較新的硅膠應用形式，結合了封閉和張力卸載，研究發現與硅膠片相比，彈性硅膠片可以改善瘢痕寬度和瘢痕外觀，特別是在血管分布和色素沉著方面[45]。最近，有研究人員提出了一種定制的增生性瘢痕處理設計[46]，該設計將壓力套管與硅膠片集成在一起，并使用3D打印，3D掃描和計算機輔助設計以及制造軟件的工作流程使用硅膠。結果表明，基于這種處理設計，打印出完全符合增生性瘢痕的有機硅彈性體并將其連接到定制的壓力套管上。

3.2 評價療效的標準：根據硅膠制品作用機制討論可知水合閉塞功能為一重要治療基礎，通過形成類似角質層的功能，形成一屏障，同時保留正常皮膚原本該有的水分含量。由此可推論出評估硅膠制品的有效性與皮膚的含水量有著密不可分的關系，其中TEWL是評估其效果的重要指標之一[47]。有研究人員發現赫茲光是非電離的，對含水量的變化高度敏感，因此對皮膚水合作用非常敏感。使用體內太赫茲成像來監測SGS在閉塞過程中如何影響人體皮膚的太赫茲響應，并給出了相關的太赫茲反射率和折射率變化，該實驗證明太赫茲成像能夠檢測由SGS引起的人體皮膚表面的細微水合作用變化[48]，并且有可能用于評估不同的瘢痕治療策略。

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[收稿日期]2022-11-16

本文引用格式：楊蕓芃，金明源，張苑，等.硅膠制品在瘢痕防治中的作用機制及應用進展[J].中國美容醫學，2024，33（7）：185-190.