新生兒局灶性腦白質損傷對患兒遠期神經功能影響的隨訪觀察

【摘要】 目的：探討局灶性腦白質損傷對新生兒遠期神經功能的影響。方法：回顧性納入2012年1月—2013年6月出生于遵義醫科大學附屬醫院的新生兒，于出生后3～7 d經臨床確診為缺氧缺血性腦病，且MRI檢查示病灶位于視輻射或視中樞的局灶性腦白質損傷患兒33例作為觀察組，另選取同期健康新生兒20例作為對照組，8年后對兩組進行隨訪，以評估其神經功能和視覺功能的狀況。結果：觀察組初次MRI檢查中，病灶位于視輻射或視中樞左側9例（27.3%），右側為11例（33.3%），雙側均發生為13例（39.4%）；8年后隨訪觀察組中有7例完成MRI檢查，1例見左側側腦室枕角增大，1例右側大腦少量變性灶，其余5例患兒MRI未見明顯異常病灶。8年后隨訪，觀察組與對照組視覺功能比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），觀察組韋氏兒童智力量表第五版（WISC-Ⅴ）評分為（96.97±10.66）分，低于對照組的（105.42±9.24）分，差異有統計學意義（t=-3.120，P=0.003）；觀察組病灶數量與視覺功能無相關性（Pgt;0.05），與WISC-Ⅴ評分呈負相關（rs=-0.499，P=0.003）。結論：視輻射或視中樞局灶性腦白質損傷不影響患兒視覺功能，可能影響患兒智力功能。

【關鍵詞】 新生兒 缺氧缺血性腦病 局灶性腦白質損傷 遠期預后

Follow-up Observation on the Effects of Neonatal Punctate White Matter Lesions on the Long-term Neurological Function of Children/WU Rong， HE Lian， HE Yuxin， ZHANG Gaofeng. //Medical Innovation of China， 2024， 21（35）： -145

[Abstract] Objective： To investigate the effect of punctate white matter lesions on neonatal long-term nerve function. Method： Thirty-three newborns born in the Affiliated Hospital of Zunyi Medical University from January 2012 to June 2013 who were clinically diagnosed with hypoxic-ischemic encephalopathy 3 to 7 days after birth and with punctate white matter lesions by MRI examination located in the optic radiation or optic center were selected as the observation group， and another 20 healthy newborns in the same period were selected as the control group. Both groups were followed up eight years later to assess neurological and visual function. Result： In the initial MRI examination of the observation group， 9 cases （27.3%） had lesions located on the left side of the optic radiation or optic center， 11 cases （33.3%） on the right side， and 13 cases （39.4%） had lesions on both sides. After 8 years of follow-up observation group， 7 cases completed MRI examination， and 1 case saw enlargement of left lateral ventricle occipital angle， a small number of degenerative lesions were found in the right side of the brain in 1 case， the other 5 cases had no obvious abnormal lesions on MRI. After 8 years of follow-up， there was no statistically significant difference in visual function between the observation group and the control group （Pgt;0.05）. The Wechsler intelligence scale for children-Ⅴ （WISC-Ⅴ） score of the observation group was （96.97±10.66） points， which was lower than （105.42±9.24） points of the control group， the difference was statistically significant （t=-3.120， P=0.003）. The number of lesions in the observation group was not correlated with visual function （Pgt;0.05）， but was negatively correlated with WISC-Ⅴ score （rs=-0.499， P=0.003）. Conclusion： Visual radiation or punctate white matter lesions in the visual center does not affect children's visual function， but may affect children's intellectual function.

[Key words] Newborn Hypoxic ischemic encephalopathy Punctate white matter lesions Long term prognosis

First-author's address： Department of Radiology， the Second Affiliated Hospital of Zunyi Medical University， Zunyi 563000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.35.032

新生兒缺氧缺血性腦病（hypoxic ischemic encephalopathy，HIE）是指圍生期窒息導致新生兒缺氧-缺血狀態下發生一系列連鎖反應而導致的腦損傷。25%～30%的嬰兒可致永久性神經損傷如腦癱、神經運動障礙、發育障礙、癲癇及敏感或認知問題，嚴重時會增加死亡風險[1]。HIE是動態過程，可在初次損傷后持續數日至數周、數月和數年[2]。很少有研究能夠全面揭示新生兒HIE到學齡期及以后的結果軌跡，盡管這樣能夠更好地反映殘疾和損傷對成年生活的影響。有研究表明HIE不伴有嚴重損害（如腦癱）仍可能與認知和教育結局的損害有關，兒童在入學至8歲時智商分數下降，并出現一系列教育和執行缺陷[3]。局灶性腦白質損傷（punctate white matter lesions，PWML）是新生兒窒息腦損傷較輕類型，研究認為PWML不會影響患兒神經功能[4]。但是這些研究多為近期觀察隨訪（40～48個月），遠期影響研究極少，臨床上發現部分PWML患兒隨著年齡增長神經功能降低逐漸明顯，所以PWML近期預后預測不能反映患兒遠期神經功能。神經影像學被廣泛用作HIE的診斷和預后工具，具有多方位、多參數成像的優勢。本研究旨在在探討新生兒局灶性腦白質損傷對患兒遠期神經功能影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性納入2012年1月—2013年6月于遵義醫科大學附屬醫院出生并診斷為PWML的新生兒作為觀察組。觀察組納入標準：（1）符合文獻[5-6]中足月兒與早產兒HIE的診斷標準；（2）出生7 d內行頭顱MRI檢查；（3）符合改良的MRI影像學評分系統的PWML診斷標準[7]；（4）臨床資料完整。排除標準：（1）腦器質性疾病、膽紅素腦病、低血糖腦病、遺傳代謝性疾病及其他原因引起的抽搐等；（2）MRI檢查不完善，圖像質量不佳。對照組納入標準：同期出生新生兒。排除標準：（1）腦炎、外傷等神經系統疾病或影響神經系統發育其他疾病；（2）隨訪資料不全。本研究經遵義醫科大學附屬醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

出生時與8年后對觀察組進行MRI檢查：設備為西門子1.5T磁共振Magnetom Avanto，8通道頭顱線圈，患兒自然入睡或10%水合氯醛鎮定入睡。常規序列（T1WI、T2WI、FLAIR）掃描方法：層厚5 mm，間隔1 mm，FOV 220 mm×220 mm，T1WI軸位：TR 200 ms，TE 2.46 ms，Averages 2次；T2WI軸位：TR 3 500 ms，TE 93 ms，Averages 1次；FLAIR軸位：TR 7 000 ms，TE 120 ms，Averages 1次。DWI采用單次激發平面回波三向同性彌散加權成像，TR 4 200 ms，TE 93 ms，Averages 4次，b=0，b=800，層厚5 mm。

8年后隨訪評估兩組視覺功能與智力。（1）視覺功能主要包含視力評估與視野評估。先采用傳統ETDRS視力表[8]對兩組兒童進行視力評估，囑其休息5 min后采用標準自動視野計（Humphrey-750i，Zeiss 公司，德國），選擇“24-2 SITA-Standard”檢查模式進行視野評估。檢查過程中，對于結果不可靠者，囑其休息15 min后重新檢查。為了避免因受試者不熟悉視野檢查程序的操作而導致視野結果不準確，本研究中對每個受試者均進行2次及以上的視野檢查，最后進行數據分析時均采用第2次及以上的可靠的視野結果。視野計通常由6個圖形組成，分別為閾值圖、灰度圖、閾值總偏差圖、模式偏差圖、總偏差概率圖和模式偏差概率圖。其中，閾值圖是測量得到的原始數據，即每個位點的光敏感度，自動視野計用閾值光標來表示光敏感度，0 dB為最強，100 dB為最弱。（2）遵循雙盲法原則，由兩位兒科醫師根據韋氏兒童智力量表第五版（WISC-Ⅴ）分別對兩組兒童進行智力評估。90～109分被認為是正常范圍；如果總分在80～89分，表示低于平均水平[9]。整個評估過程嚴格遵循醫學倫理規范，確保評估結果的準確性和可靠性。

1.3 觀察指標

（1）觀察組MRI檢查情況：初次檢查中觀察病灶部位及數量；8年后隨訪觀察病灶吸收情況。（2）8年后隨訪比較觀察組與對照組的右眼裸眼視力、左眼裸眼視力和右眼上、右眼下、左眼上、左眼下MD值及WISC-Ⅴ評分。

1.4 統計學處理

運用SPSS 29.0版統計分析軟件對所有數據進行統計分析。對符合正態分布的計量資料采用（x±s）表示，同時滿足方差齊性時采用獨立樣本t檢驗比較組間差異；對不符合正態分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney U檢驗分析組間差異。對非正態分布或合并有非正態分布的資料采用Spearman相關系數方法進行變量間的相關性分析。Plt;0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

觀察組男19例（57.6%），女14例（42.4%）；對照組男11例（55.0%），女9例（45.0%）。兩組性別比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。

2.2 觀察組MRI檢查情況

觀察組初次MRI檢查中，病灶位于視輻射或視中樞左側9例（27.3%），病灶數量3（2，3）個；病灶位于右側為11例（33.3%），病灶數量2（2，3）個；雙側均發生為13例（39.4%），病灶數量5（3，7）個；觀察組出生3～7 d內完成MRI檢查示典型局灶性腦白質高信號典型的影像見圖1。8年后隨訪觀察組中有7例完成MRI檢查，患兒①見左側側腦室枕角增大（見圖2）；患兒②右側大腦白質區見小片長T2信號（見圖3），提示右側大腦少量變性灶；其余5例MRI未見明顯異常病灶。

2.3 觀察組與對照組視覺功能和智力比較

兩組視覺功能比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；觀察組WISC-Ⅴ評分低于對照組，差異有統計學意義（t=-3.120，P=0.003）。見表1。

2.4 觀察組病灶數量與視力及智力相關性

觀察組病灶數量與視覺功能無相關性（Pgt;0.05），與WISC-Ⅴ評分呈負相關（r=-0.499，P=0.003），見表2。

注：A，足月小于胎齡兒，DWI顯示左側腦室枕角旁高信號。B，女性患兒，出生后氣促半小時，4 d后行MRI檢查，DWI顯示右側腦室后角及右頂枕葉多發高信號。C，男性患兒，出生后2 d全身皮膚重度黃染，DWI顯示左側腦室枕角高信號。

3 討論

HIE腦損傷有中央/基底神經節-丘腦（BGT）損傷模式、分水嶺損傷模式、點狀白質損傷、全腦損傷模式、腦干損傷模式、小腦損傷、圍產期動脈缺血性中風等幾種標志性模式，主要有受累新生兒的胎齡、損傷的性質和嚴重程度及干預措施的時機和有效性影響[10]。HIE放射學相關病理生理過程表現包括缺氧缺血性損傷后立即開始無氧代謝、細胞毒性水腫加重后消退，以及神經元壞死和膠質細胞增生的發生和進展[11]。MRI是評估HIE新生兒腦損傷最廣泛使用的技術，可以為臨床醫生提供最佳的診斷信息和排除其他原因如代謝紊亂或新生兒卒中，此外也是預測預后的重要工具，在短期預后的影像學研究中也促進了各種評分系統的發展，有望指導臨床決策和家庭咨詢[12]。新生兒腦的常規MRI序列包括解剖序列（T1和T2加權成像）和彌散加權成像（DWI），HIE表現為在T1加權成像中高信號點狀病灶，伴或不伴有彌散受限[13-14]。本研究中納入HIE患兒主要是局灶性白質損傷，且部位集中在視輻射或視中樞區域，通常被稱為“點狀白質損傷”或“局灶性/多灶性損傷模式。最近的一項研究表明，大多數有點狀白質病變的足月新生兒預后正常或有輕度和非特異性神經功能缺損[4]，其嚴重程度與局灶性腦白質的數量有關[15]。

有研究表明在患有PWML的足月新生兒中，視輻射彌散受限并不罕見，在出生后第一周通過擴散加權成像可見，在第二周也通過高強度T1信號改變可見。這種在視輻射中的擴散限制可能是由于跨突觸神經元變性所致[16]。目前尚不清楚PWML兒童期后視輻射的進一步成熟和發展是否會加強或減弱與視覺功能的關系。一項研究表明極早產兒MRI檢測到視輻射區白質異常，在7年的隨訪中經擴散張量成像顯示光輻射的微結構改變，視力下降和他視覺缺陷的可能性增加有關[17]。然而，Golshan等[18]研究沒有顯示出視力或聽力結果的差異。與之前的研究結果一致，本研究中視輻射或視中樞區域局灶性白質病變觀察組和對照組視力和視野功能沒有顯著性差異，觀察組病例數量與視力和視野功能無相關性。首先，可能是因為前兩項研究的每個類別的受損人數較少，同時本研究納入的患兒樣本量也不足，因此未能檢測到這種差異。另一方面，新生兒至學齡期階段的大腦發育具有較高的可塑性，恢復能力較好，因此視覺功能的影響可能不大。

關于長期預后結果，英國一項區域觀察性研究顯示，腦損傷患兒7歲幸存者中，神經心理學測試中的智商和執行功能評分下降且患兒不太可能達到適當的教育水平，超過28%的人未能達到基于年齡的國家標準[19]。在CoolCap試驗中，62名患兒在18個月與7～8歲時參加了隨訪，采用WeeFIM評分量表進行電話隨訪，由患兒父母提供患兒保健、活動能力和認知的定性測量。18個月時神經功能狀態與兒童功能獨立性評定量表（Wee-FIM）評分具有相關性，6～7歲時候并未有直接的關聯[19]。本研究患兒采用韋氏智力量表對患兒評估，結果顯示觀察組與對照組差異有統計學意義，病灶數量與患兒韋氏智力量表評分呈負相關。盡管隨訪的兒童人數比較少，但和先前的研究一致提示7～8歲患兒智力穩定性與患兒PWML病變程度有關[19]。本研究完成MRI檢查患兒共7例，1例患兒見左側側腦室枕角增大，1例患兒右側大腦白質區見小片長T2信號，提示右側大腦少量變性灶，其余5例患兒MRI未見明顯異常病灶。盡管如此，其中有3例患兒家屬均訴：患兒注意力不集中，學習成績低于班級正常水平的情況。因此，我們推斷這些患兒可能存在細微結構的損傷，但MRI檢查呈假陰性的表現。因此，需要更加全面和準確地了解這些患兒的病情，以便制定出更加有效的治療方案。同時，也需要加強相關研究的開展，以提高我們對這類疾病的認知和理解。

本研究存在一定的局限性。首先這是一項單中心回顧性研究，由于時間過長，導致失訪的患兒數量較多，最終納入患兒僅有33例。其次患兒未能進行完全MRI復查，不能獲得客觀的腦結構和腦功能的進一步評估。最后本研究中PWML包含早產兒與足月兒，其損傷后修復可能存在差異。后期應該加強對患兒及其家屬的溝通和宣傳，提高研究的依從性和可靠性。同時，可以考慮采用更加全面的評估手段，確保研究結果的準確性和可靠性。

綜上所述，PWML的長期預后仍然不太理想。盡管如此，醫生和患者仍需要積極面對并采取相應的治療措施，以減輕腦損傷的程度，提高預后。同時，對于PWML患者需要定期進行神經發育評估和康復治療，以促進其神經功能的恢復和改善生活質量。

參考文獻

[1] ANDRADE E.Neonatal hypoxic ischemic encephalopathy.Progress and new treatments according to the pathophysiological basis of the injury[J].Medicina（B Aires），2023，83（Suppl 4）：25-30.

[2] WASSINK G，DAVIDSON J O，LEAR C A，et al.A working model for hypothermic neuroprotection[J].J Physiol，2018，596（23）：5641-5654.

[3] BROSSARD-RACINE M，RAMPAKAKIS E，TARDIF C L，et al.Long-term consequences of neonatal encephalopathy in the hypothermia era：protocol for a follow-up cohort study at 9 years of age[J/OL].BMJ Open，2023，13（4）：e073063（2023-04-13）[2024-01-24].https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10106079/.DOI：10.1136/BMJOPEN-2023-073063.

[4] HAYMAN M，VAN WEZEL-MEIJLER G，VAN STRAATEN H，et al.Punctate white-matter lesions in the full-term newborn：underlying aetiology and outcome[J].Eur J Paediatr Neurol，2019，23（2）：280-287.

[5] 中華醫學會兒科學分會新生兒學組.新生兒缺氧缺血性腦病診斷標準[J].中華兒科雜志，2005，43（8）：584.

[6] RISTOVSKA S，STOMNAROSKA O，DANILOVSKI D.Hypoxic ischemic encephalopathy（HIE）in term and preterm infants[J].Pril（Makedon Akad Nauk Umet Odd Med Nauki），2022，43（1）：77-84.

[7] NAZERI A，KRSNIK ?，KOSTOVI? I，et al.Neurodevelopmental patterns of early postnatal white matter maturation represent distinct underlying microstructure and histology[J/OL].Neuron，2022，110（23）：4015-4030（2022-12-07）[2024-01-24].https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9742299/.DOI：10.1016/j.neuron.2022.09.020.

[8] 文佰偉，蘭長駿，廖萱.視覺質量評價方法的研究進展[J].眼科新進展，2017，37（8）：793-796.

[9] NA S D，BURNS T G.Wechsler intelligence scale for children-Ⅴ：test review[J].Appl Neuropsychol Child，2016，5（2）：156-160.

[10] WISNOWSKI J L，WINTERMARK P，BONIFACIO S L，et al.Neuroimaging in the term newborn with neonatal encephalopathy[J/OL].Semin Fetal Neonatal Med，2021，26（5）：101304（2021-10-29）[2024-01-24].https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9135955/DOI：10.1016/j.siny.2021.101304.

[11] ARULNATHAN E，MANCHANDA A，DIXIT R，et al."Temporal evolution of signal alterations in the deep gray nuclei in term neonates with hypoxic-ischemic brain injury：a comprehensive review[J].J Child Neurol，2023，38（8/9）：550-556.

[12]韓雨璇，吳鵬，何曉寧，等.擴散成像技術在新生兒缺氧缺血性腦病中的研究進展[J].磁共振成像，2019，10（10）：783-786.

[13]顧海磊，唐文偉，田忠甫，等.常規MRI聯合DWI及ADC對早產兒局灶性腦白質損傷的診斷價值[J].臨床放射學雜志，2022，41（2）：314-318.

[14] 吳哲，唐怡，黃文玉，等.SWI、DTI序列聯合CT對于新生兒缺氧缺血腦病的臨床診斷價值及預后評估研究[J].中國醫學創新，2018，15（34）：105-108.

[15] DE BRUIJN C，DI MICHELE S，TATARANNO M L，et al."Neurodevelopmental consequences of preterm punctate white matter lesions：a systematic review[J].Pediatr Res，2023，93（6）：1480-1490.

[16] HAYAKAWA K，TANDA K，NISHIMURA A，et al.Diffusion restriction in the optic radiation of term neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy demonstrated by magnetic resonance imaging（MRI）[J].J Child Neurol，2021，36（11）：950-957.

[17] HELLSTR?M A，JACOBSON L，AL-HAWASI A，et al."Retrospective evaluation of ophthalmological and neurological outcomes for infants born before 24 weeks gestational age in a Swedish cohort[J/OL].BMJ Open，2022，12（8）：e055567（2022-08-03）[2024-01-24].https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9353003/.DOI：10.1136/bmjopen-2021-055567.

[18] GOLSHAN TAFTI M，JAFARI M，REZA MIRJALILI S，et al."Prediction of underweight，short stature，and microcephaly based on brain diffusion-weighted imaging sequence in neonates with stage.2 of hypoxic-ischemic encephalopathy：a follow-up study[J].Int J Reprod Biomed，2024，22（1）：1-8.

[19] LEE B L，GLASS H C.Cognitive outcomes in late childhood and adolescence of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy[J].Clin Exp Pediatr，2021，64（12）：608-618.

（收稿日期：2024-04-30） （本文編輯：田婧）