心肌病病理診斷的研究進展

摘要" 心肌病是一組異質性心肌疾病，由不同病因引起的心肌病變導致心肌機械和（或）心電功能障礙。心肌病的病理診斷對該病早期發現、對癥治療及預后評估具有重要的臨床意義。根據心肌病臨床分類方式綜述各類心肌病病理診斷的研究進展。

關鍵詞" 心肌病；病理；研究進展；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.22.012

心肌病是一大類累及心肌組織的疾病，常表現為心室肥厚或擴張，該病可局限心臟，也可為系統性疾病的部分表現，最終導致心臟性死亡或進行性心力衰竭。有研究表明，約50%的兒童、青少年猝死及接受心臟移植的病人均受到心肌病影響［1］。心肌病的病理診斷對其診治及預后等有重要影響。歐洲心臟學會（ESC）在2008年以臨床實用性為導向，以心室結構與功能為分類標準作為重要參考，推出了心肌病的分類標準，依據形態及功能特點將心肌病分為擴張型、肥厚型、限制型、致心律失常性和未分類型心肌病，共5類，在臨床沿用至今。根據該分類綜述各類心肌病病理診斷的研究進展，完善心肌病的診斷，以期改善病人預后及生活質量。

1" 擴張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）

DCM是一種以心室擴大、擴張及收縮功能受損為特征的心肌疾病，分為原發性和繼發性。原發性DCM認為是特發性的，排除繼發性原因后進行診斷［2］。DCM的病因較多，不同程度地影響心室功能。雖然多數DCM病人有臨床癥狀，但由于代償機制，少數病人可能無癥狀。DCM病人心室持續擴大導致心室功能下降，繼而出現傳導系統異常、室性心律失常、血栓栓塞和心力衰竭。

病理生理學：DCM中心肌細胞結構和組成變化是不規則心臟結構的分子基礎［3］，從而導致心肌重塑，心

基金項目" 國家自然科學青年基金項目（No.81303073）；河南省科技攻關項目（No.192102310161，182102310291）

作者單位" 1.河南中醫藥大學第一附屬醫院心臟中心（鄭州" 450000）；2.河南中醫藥大學（鄭州" 450000）

通訊作者" 閆奎坡，E-mail：ykp19821122@163.com

引用信息" 高小寧，閆奎坡，蔡瓊，等.心肌病病理診斷的研究進展［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（22）：4129-4134.

肌重塑致使心肌細胞壞死，形成纖維化斑塊及間歇性鈣化。這些機制導致了舒張壓升高、心室擴張及左室射血分數（LVEF）降低。早期代償機制包括增加心率和外周血管系統的張力，心室射血分數降低引起神經體液系統激活，兒茶酚胺分泌，迷走神經活動減少，腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活進一步增加了心室壁壓力［4］。相關代償機制加重發生心臟衰竭。可見右心室中度擴張，壁厚為0.2 cm，左心室較右心室擴張更大，壁厚為0.5～0.6 cm（見圖1A），雙心室壁均變薄；雙心室蘇木精-伊紅（HE）染色顯示，肌細胞中度肥大，局灶性輕度間質纖維化，但無明顯心內膜纖維化或心肌紊亂（見圖1B）［5］。心肌內膜活檢（EMB）觀察到心肌細胞纖維化和非特異性肥大，炎性細胞明顯浸潤的心肌損傷［3］（見圖2），是病理診斷DCM的金標準。新型心肌T1映射技術可顯示心肌細胞的彌漫性纖維化［6］。

2" 肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）

HCM是常見的遺傳性心血管疾病，成年人HCM患病率為0.2%［7］，其特征是左心室肥厚。病理生理學：組織病理學標志是心肌細胞肥大和紊亂（見圖3A）及心肌纖維化增加［8］。這些改變導致舒張功能受損、左心室流出道梗阻和心律失常，從而引發嚴重的心臟并發癥。HCM左心室肥厚有多種形式，心室肥厚是隨機的，可能對稱也可能不對稱。HCM可能不同程度地影響左心室任何位置，通常導致左心室基底前間壁增厚，從而使左室流出道消失。有研究表明，HCM有與冠狀動脈疾病不同的潛在機制，即左心室流出阻塞、明顯肥大、舒張功能障礙和微血管缺血［9］。大體可見左心室游離壁及室間隔明顯肥厚（見圖3B）［10］，鏡下從潛在的HCM心肌底物中觀察到肌細胞以斜角和垂直角雜亂無章的結構排列，這可能是導致心律失常的原因，也可見細胞間質的纖維化部分，導致左心室肥厚，且厚壁窄腔壁內冠狀動脈和小血管病變，這是微血管缺血的基礎［9］（見圖4）。因此，HCM的病理診斷要點為心臟肥大、心肌細胞紊亂和心肌纖維化，同時炎癥和微血管功能障礙可作為診斷標準之一。

3" 限制型心肌病（restrictive cardiomyopathy，RCM）

RCM是以心室壁僵硬度增加、舒張功能降低、充盈受限引發右心衰竭癥狀為特征的一類心肌病。RCM的病因包括浸潤性疾病、全身性疾病和貯積病［11］。浸潤性疾病是導致心肌中物質積聚的疾病，包括淀粉樣變性、結節病、原發性高草酸血癥及遺傳性血色沉著癥，其中淀粉樣變性是常見的浸潤性疾病。貯積病包括Anderson-Fabry病、Gaucher病、糖原貯積癥、Ⅱ型黏多糖貯積癥（Hurler心肌病）、Niemann-Pick、Danon病和Friedrich 共濟失調。全身性疾病可致RCM，包括糖尿病、硬皮病、肌原纖維肌病、彈性假黃瘤、Werner綜合征、肌節蛋白疾病、類癌心肌病、特發性纖維化、嗜酸性粒細胞增多性纖維化、慢性嗜酸性粒細胞白血病纖維化、心內膜彈性纖維增生和轉移性惡性腫瘤等。

病理生理學：大體可見心臟呈錐形，心臟的體積和質量無明顯變化，雙心室擴張（見圖5A）［10］；RCM的組織學因病因而不同，多數RCM是由于異常物質在肌細胞之間浸潤、異常代謝產物在肌細胞內儲存或纖維化損傷所致。鏡下可見心內膜纖維化為主要表現，心內膜纖維化、增厚，并向心肌延伸，心內膜下的心肌間質纖維化，增生的纖維組織呈蜂巢狀包繞心肌細胞（見圖5B、圖5C）［10］。心內膜心肌活檢可見心內膜中炎性細胞浸潤，心內膜下存在心肌細胞變性壞死，也可見細胞間質的纖維化，偶見心內膜纖維化，部分可見附壁血栓。心肌內膜活檢后，采用質譜法進行組織分型診斷，以進一步評估疾病過程［11］。

4" 致心律失常性心肌病（arrhythmogenic cardiomyopathy，ACM）

ACM是以室性心律失常、心源性猝死為主要表現的疾病。ACM患病率為0.2%～0.5%，故為罕見疾病，是年輕人和運動員猝死的主要病因［12］。ACM的病理特征是心肌組織被纖維和脂肪組織替代及相關的心室肌細胞萎縮［13］。心肌組織被纖維脂肪組織浸潤是ACM的典型特征，但并非該病特有，在強直性營養不良和心肌梗死中也可見。心肌受累主要集中在右心室，可見左心室或雙心室受累，其常見于DSP基因截斷突變的病人中。心肌受累的分布是從斑片狀和局部受累到彌漫性不等，最常受影響的區域是右心室流入道、心尖部和漏斗部，這個區域稱為發育不良三角。疾病以由外而內的方式發展，首先影響心外膜下組織并向心內膜延伸，最終導致心肌游離壁變薄、心肌細胞丟失。ACM的病理學診斷標準為心肌組織被纖維和脂肪組織替代的情況下，殘余心肌細胞＜60%［14］。ACM大體可見右心室的心室壁心肌缺失，被大量纖維脂肪或脂肪纖維替代（見圖6A），脂肪纖維型可見右心室前壁被脂肪組織代替，伴有少量纖維組織，無炎性浸潤（見圖6B）［10］，多灶性炎癥浸潤在纖維脂肪替代的ACM中較常見，通常位于壞死或受損心肌細胞附近的間質浸潤的單核細胞［15］。66.67%的ACM病例中存在以T細胞浸潤形式存在的心肌炎癥，在ACM病人的兩個心室游離壁中觀察到炎癥浸潤（見圖7）［16］。

5" 未分類心肌病

5.1" 巨細胞心肌炎（giant cell myocarditis，GCM）

GCM是一種罕見的、發病迅速且可能致命的疾病，是由T細胞淋巴細胞介導的自身免疫反應，約占心肌炎死亡人數的17%，通常影響青年和中年成人，通常以急性心力衰竭、心源性休克、頑固性室性心律失常和/或心臟傳導阻滯為特征［17］。GCM病人心肌常被淋巴細胞和巨細胞浸潤，引起彌漫性纖維化，發生致命心律失常和收縮功能障礙。GCM人類和動物模型均以T淋巴細胞和巨噬細胞對心肌的炎癥浸潤為特征。GCM常見的診斷方法是心內膜活檢、解剖或移植時的心臟評估，或在安裝心室輔助裝置時切片檢查。大體可見GCM病人的平均心臟重量為476 g，范圍405～580 g；切片顯示左室或雙室肥大并伴有擴張，心肌出現白色或稍黃色的纖維化區域；顯微鏡下可見，GCM組織病理學特征是明顯的肌細胞壞死，伴有多灶性或彌漫性炎性浸潤，由大量T淋巴細胞、多核巨細胞、血漿細胞、嗜酸性粒細胞和偶發性中性粒細胞組成，巨細胞通常存在于壞死區域周圍的炎癥邊緣，GCM可能存在不同數量的肉芽組織或纖維化，也可見到少量非壞死性肉芽腫（見圖8）［18］。心內膜心肌活檢對診斷GCM有較高的敏感性，心肌內膜活檢鏡下顯示心肌有非特異性局灶性淋巴細胞浸潤及彌漫性或多灶性炎癥浸潤［19］，可見由淋巴細胞、多核巨細胞和嗜酸性粒細胞組成的多灶性炎癥浸潤［20］。

（A顯示多灶性血清炎癥浸潤；B顯示浸潤由淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、血漿細胞和多核巨細胞組成，離散肉芽腫不明顯；C顯示巨細胞浸潤引起廣泛的肌細胞壞死）

5.2" 應激性心肌病（TTC）

TTC是一種急性可逆性心力衰竭的臨床疾病，又稱為Takotsubo心肌病，也稱為Gebrochenes-Herz綜合征、短暫性心尖氣球樣變綜合征、心尖氣球樣變心肌病、應激性心肌病、心碎綜合征，是非缺血性心肌病的一種形式。TTC的特點是左心室短暫的局部收縮功能障礙，類似于急性心肌梗死，但心肌酶的釋放較少［21］。Takotsubo心肌病的確切病理生理機制尚未明確，已提出了各種假設，包括潛在壓力、微血管功能障礙或微循環障礙、炎癥、雌激素缺乏、心外膜冠狀動脈痙攣和心肌梗死導致的循環血漿兒茶酚胺及循環代謝物水平升高［22］。兒茶酚胺假說是廣泛接受的TTC病理生理機制，在TTC病人中觀察到血漿兒茶酚胺和神經肽（去甲腎上腺素、腎上腺素和多巴胺）水平升高，兒茶酚胺引起微血管痙攣、功能障礙、心肌頓抑或直接心肌損傷。兒茶酚胺假說分為兩個階段：第1階段涉及下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活，在急性心理和/或身體壓力導致循環和心肌兒茶酚胺水平升高后開始；第2階段涉及交感神經興奮引起的心肌功能障礙，從不同的機制解釋兒茶酚胺升高導致心肌功能障礙的心臟毒性，其中，最突出的是兒茶酚胺升高導致的心肌頓抑和微血管痙攣。

有研究報道了TTC與心肌炎、心包炎或自身免疫性疾病（如系統性紅斑狼瘡或干燥綜合征）的共存病例，表明伴有急性發作的慢性炎癥性疾病可能為Takotsubo心肌病的發生提供了基礎［23］。TTC病人常表現為微血管功能障礙［24］，包括內皮依賴性血管舒張受損、血管過度收縮和心肌灌注異常。病理診斷方面，Takotsubo心肌病病人的心內膜心肌活檢顯示可逆的肌細胞局灶性溶解、單核浸潤和收縮帶壞死。一項研究發現，心肌活檢顯示內皮細胞發生徹底凋亡［25］。大體顯示無明顯的肉眼異常，觀察到心內膜下出血及出血的擴大，鏡下觀察到心肌壞死、炎癥浸潤及收縮帶壞死（見圖9）；具體為間質水腫區域伴有心肌細胞碎裂和局灶性細胞浸潤，炎癥變化如單核淋巴細胞和巨噬細胞間質浸潤和伴有或不伴有心肌壞死的收縮帶；左心室壁表現為輕度間質纖維化、心內膜下纖維化及部分波浪狀纖維和收縮帶壞死（見圖10）［26］。

5.3" 左室致密化不全（left ventricular noncompaction，LVNC）

LVNC是一種罕見的先天性心肌病，是一種以心內膜心肌小梁過度形成和心室壁深陷為特征的疾病，由心內膜致密化層和心外膜致密層組成的雙層結構，直接影響心肌組織內壁，導致小梁形成，心臟內壁充滿血液，同時出現心內膜變薄。這種心肌病可能有惡性心律失常、血栓栓塞現象和左心室功能障礙的高風險。LVNC又稱為海綿狀心肌、海綿狀心肌病、過度小梁、持續性心肌血竇或zaspopathy，可能與復雜的先天性心臟缺陷或骨骼肌病有關，LVNC代表心肌正常成熟過程的停滯，LVNC伴隨進行性左心室收縮功能障礙終生出現。正常心臟的兩個心室壁由支撐結締組織基質中的心肌纖維致密層組成，而LVNC由許多突出的肌肉帶組成，稱為左心室心尖小梁。大體可見左心室壁小梁層與致密層的厚度≥2.0 cm（見圖11A）；電鏡顯示，心內膜表面的內皮細胞呈立方形，細胞核突出，表面有少量微絨毛，心內膜下間質增多，結構疏松，可見粗大膠原纖維，肌絲束及細胞器等結構消失（見圖11B）［10］。心肌內膜活檢可見心內膜纖維化或成纖維細胞，但無廣泛的心肌結締組織增生或斑駁的纖維化病灶，通常在細胞壁柱區的心內膜表面可見附壁血栓。心肌層顯示不同程度變性，主要是心內膜下變性及心肌細胞中度纖維化［27］。

6" 小結與展望

目前對心肌病病理診斷的認識有限，病理結果的解讀存在較多疑惑，如某些罕見心肌病的病理結果是特異性的還是普遍性的，且某些心肌病的病理機制尚未明確，因此心肌病的病理診斷不能依賴于單一的金標準，需更加細致全面，不僅包括大體標本的病理生理學及病理組織學結果，還需結合影像學資料及病人的臨床癥狀進行診斷。ACM需使用評分系統進行診斷，評分系統除病理方面外，還應包括家族和遺傳因素、心電圖及心室的結構或功能性改變［28］。隨著病理學的進一步發展，結合電鏡、組織活檢及生物信息學在心肌病病理方面的應用，對心肌病的認識將全面、深入，心肌病的病理診斷將結合臨床早期及時地進行診斷，并根據病理診斷制定有效的治療措施，以期較好地改善病人的療效及預后的生活質量。

參考文獻：

［1］" MCKENNA W J，MARON B J，THIENE G.Classification，epidemiology，and global burden of cardiomyopathies［J］.Circulation Research，2017，121（7）：722-730.

［2］" HERSHBERGER R E，JORDAN E.Dilated cardiomyopathy overview［M］.In：GeneReviews.Seattle（WA）：University of Washington，2007：1-5.

［3］" REICHART D，MAGNUSSEN C，ZELLER T，et al.Dilated cardiomyopathy：from epidemiologic to genetic phenotypes：a translational review of current literature［J］.Journal of Internal Medicine，2019，286（4）：362-372.

［4］" ALTER P，RUPP H，STOLL F，et al.Increased end diastolic wall stress precedes left ventricular hypertrophy in dilative heart failure-use of the volume-based wall stress index［J］.International Journal of Cardiology，2012，157（2）：233-238.

［5］" LAY E，AZAMIAN M S，DENFIELD S W，et al.LMOD2-related dilated cardiomyopathy presenting in late infancy［J］.American Journal of Medical Genetics Part A，2022，188（6）：1858-1862.

［6］" MAHRHOLDT H，WAGNER A，JUDD R M，et al.Delayed enhancement cardiovascular magnetic resonance assessment of non-ischaemic cardiomyopathies［J］.European Heart Journal，2005，26（15）：1461-1474.

［7］" MARON B J，GARDIN J M，FLACK J M，et al.Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in a general population of young adults.Echocardiographic analysis of 4 111 subjects in the CARDIA Study.Coronary artery risk development in young adults［J］.Circulation，1995，92（4）：785-789.

［8］" TEEKAKIRIKUL P，PADERA R F，SEIDMAN J G，et al.Hypertrophic cardiomyopathy：translating cellular cross talk into therapeutics［J］.The Journal of Cell Biology，2012，199（3）：417-421.

［9］" MARON B J，DESAI M Y，NISHIMURA R A，et al.Management of hypertrophic cardiomyopathy：JACC state-of-the-art review［J］.Journal of the American College of Cardiology，2022，79（4）：390-414.

［10］" 趙紅.原發性心肌病組織形態與超微結構圖譜［J］.基礎醫學與臨床，2019，39（7）：1077.

［11］" BROWN K N，PENDELA V S，AHMED I，et al.Restrictive cardiomyopathy［M］.Treasure Island（FL）：StatPearls Publishing，2023：1-10.

［12］" PILICHOU K，THIENE G，BAUCE B，et al.Arrhythmogenic cardiomyopathy［J］.Orphanet Journal of Rare Diseases，2016，11（1）：33.

［13］" HOORNTJE E T，TE RIJDT W P，JAMES C A，et al.Arrhythmogenic cardiomyopathy：pathology，genetics，and concepts in pathogenesis［J］.Cardiovascular Research，2017，113（12）：1521-1531.

［14］" KRAHN A D，WILDE A A M，CALKINS H，et al.Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy［J］.JACC Clinical Electrophysiology，2022，8（4）：533-553.

［15］" CORRADO D，BASSO C，THIENE G，et al.Spectrum of clinicopathologic manifestations of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia：a multicenter study［J］.Journal of the American College of Cardiology，1997，30（6）：1512-1520.

［16］ "ELLIOTT P M，ANASTASAKIS A，ASIMAKI A，et al.Definition and treatment of arrhythmogenic cardiomyopathy：an updated expert panel report［J］.European Journal of Heart Failure，2019，21（8）：955-964.

［17］" BANG V，GANATRA S，SHAH S P，et al.Management of patients with giant cell myocarditis：JACC review topic of the week［J］.Journal of the American College of Cardiology，2021，77（8）：1122-1134.

［18］" XU J，BROOKS E G.Giant cell myocarditis：a brief review［J］.Archives of Pathology amp; Laboratory Medicine，2016，140（12）：1429-1434.

［19］" GADELA N V，KRISHNAN A M，MUKARRAM O，et al.Giant cell myocarditis［J］.Proceedings（Baylor University Medical Center），2021，34（3）：401-402.

［20］" OKURA Y，DEC G W，HARE J M，et al.A clinical and histopathologic comparison of cardiac sarcoidosis and idiopathic giant cell myocarditis［J］.Journal of the American College of Cardiology，2003，41（2）：322-329.

［21］" AHMAD S A，BRITO D，KHALID N，et al.Takotsubo cardiomyopathy［M］.Treasure Island（FL）：StatPearls Publishing，2023：1-10.

［22］" KHALID N，AHMAD S A，SHLOFMITZ E，et al.Pathophysiology of takotsubo syndrome［M］.Treasure Island（FL）：StatPearls Publishing，2023：1-10.

［23］" KHALID N，CHHABRA L.Takotsubo cardiomyopathy and viral myopericarditis：an association which should be considered in the differential diagnosis［J］.Angiology，2016，67（4）：398.

［24］" GALIUTO L，DE CATERINA A R，PORFIDIA A，et al.Reversible coronary microvascular dysfunction：a common pathogenetic mechanism in apical ballooning or Tako-Tsubo syndrome［J］.European Heart Journal，2010，31（11）：1319-1327.

［25］" UCHIDA Y，EGAMI H，UCHIDA Y，et al.Possible participation of endothelial cell apoptosis of coronary microvessels in the genesis of Takotsubo cardiomyopathy［J］.Clinical Cardiology，2010，33（6）：371-377.

［26］" GRASSI S，CAMPUZANO O，CAZZATO F，et al.Postmortem diagnosis of takotsubo syndrome on autoptic findings：is it reliable？A systematic review［J］.Cardiovascular Pathology，2023，65：107543.

［27］" GUNTHEROTH W，KOMARNISKI C，ATKINSON W，et al.Criterion for fetal primary spongiform cardiomyopathy：restrictive pathophysiology［J］.Obstetrics and Gynecology，2002，99（5 Pt 2）：882-885.

［28］" CORRADO D，BASSO C，JUDGE D P.Arrhythmogenic cardiomyopathy［J］.Circ Res，2017，121（7）：784-802.

（收稿日期：2023-08-25）

（本文編輯薛妮）