慢性腦缺血損傷機制及中西醫治療的研究進展

摘要" 慢性腦缺血是一種常見的神經退行性疾病，其損傷機制復雜，隨著人口老齡化的加劇及年輕人生活方式的改變，該病發病率逐年增長并趨于年輕化。查閱近年來中西醫研究相關文獻，綜述慢性腦缺血損傷機制、部分治療靶點及中西醫治療的研究進展，以期為慢性腦缺血的診斷及治療提供參考。

關鍵詞" 慢性腦缺血；損傷機制；中西醫治療；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.22.014

慢性腦缺血是由各種原因導致大腦血流量長期處于25～45 mL/（100 g·min）的病理狀態，引發的慢性腦功能障礙綜合征［1］。相關研究顯示，80歲以上的老年人均有不同程度的慢性腦缺血癥狀，65歲以上的人群中有66.67%存在腦灌注不足，50～65歲人群仍有50%的發病率［2］。因此，對本病的及時診斷及干預在預防認知障礙和減緩腦組織損傷過程中具有重要的臨床意義。查閱近年來中西醫研究相關文獻，綜述慢性腦缺血損傷機制、部分治療靶點及中西醫治療的研究進展，以期為慢性腦缺血的診斷及治療提供參考。

1" 慢性腦缺血的損傷機制

1.1" 神經膠質細胞的改變

慢性腦缺血導致少突膠質細胞（oligodendrocyte，OLG）凋亡、星形膠質細胞過度增生及小膠質細胞（microglia，MG）活化，進而造成腦白質損傷［3］。Cao等［4］研究表明，星形膠質細胞中CXC基序趨化因子5（CXCL5）過表達加重了白質損傷和認知能力下降，阻礙了MG吞噬髓鞘碎片，繼而加重損傷。在慢性腦缺血的情況下，OLG趨于凋亡，從而損害白質［5］。Chida等［6］觀察到慢性腦缺血大鼠出現OLG、髓鞘減少及脫髓鞘，并存在認知功能障礙，表明在慢性腦缺血中OLG的凋亡導致髓鞘減少并發生脫髓鞘，進而加重白質損傷。MG是神經炎癥反應的重要介質，可誘導廣泛的細胞反應，當其過度活化時釋放多種有毒因子，促進炎性介質表達，加重炎癥反應的發生，推動OLG的死亡，最終導致脫髓鞘與白質受損。Yuan等［7］研究發現，慢性腦缺血大鼠相較對照組平均逃逸潛伏期延長、MG活化及白質更為稀疏，證實了慢性腦缺血誘導的

基金項目" 國家自然科學基金項目（No.81973618）

作者單位" 1.河南中醫藥大學（鄭州" 450000）；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院（鄭州" 450000）

通訊作者" 武繼濤，E-mail：wujitao1345@126.com

引用信息" 張良，王慧影，付海鑫，等.慢性腦缺血損傷機制及中西醫治療的研究進展［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（22）：4139-4143.

MG活化對白質造成損傷。

1.2" 神經元的凋亡

Hei等［8］在不同時間進行神經元細胞核免疫染色，觀察Caspase-3活性及大鼠神經元凋亡水平，發現其存在認知功能障礙及神經元凋亡。Liu等［9］研究闡明了部分慢性腦缺血引起神經元凋亡的機制，發現缺血模型腦組織中Caspase-3等神經元凋亡標志物的活性增加和細胞核DNA的斷裂，表明了慢性腦缺血存在神經元凋亡，且小核仁RNA宿主基因8（SNHG8）、同源框A13（HOXA13）和序列相似家族3（FAM3A）表達上調，miR-384表達下調，這些變化可能在神經元的凋亡中發揮著重要作用。

1.3" 氧化應激反應

與其他組織相比，腦組織代謝率高，更易受到氧化損傷。慢性腦缺血氧自由基產生過量，導致線粒體功能障礙和蛋白質合成抑制，超出了細胞的抗氧化能力，引起氧化應激反應，進而激活炎癥反應造成腦組織損傷，過量的氧自由基進一步加劇氧化應激反應造成的損傷［10］。Xi等［11］研究指出，慢性腦缺血大鼠術后12周存在空間學習及記憶障礙，同時伴有神經元凋亡和神經膠質細胞的活化，與對照組比較，氧化損傷明顯增加。有研究顯示，慢性腦缺血大鼠氧化應激反應誘導了Tau蛋白磷酸化和纖維蛋白原的表達上調，出現學習記憶功能的下降，并通過抑制這一現象改善了大鼠的記憶與認知［12］。

1.4" 神經遞質系統改變

神經遞質在學習、記憶、認知、情緒、睡眠等方面發揮著重要的作用。持續的低灌注引起神經遞質系統改變，造成相關功能障礙。有研究表明，慢性腦缺血大鼠出現學習缺陷，且大腦乙酰膽堿含量明顯降低，表明乙酰膽堿水平下降對大鼠的相關功能產生影響［13］。Chernii等［14］對慢性腦缺血病人應用了消除膽堿能缺乏的藥物及乙酰膽堿酯酶抑制劑后，病人部分認知功能的恢復及注意力水平的提高。趙冉冉等［15］研究表明，慢性腦缺血大鼠大腦前皮層多巴胺、去甲腎上腺素及5-羥色胺等單胺類神經遞質水平顯著下降，單胺氧化酶水平顯著升高，且學習、記憶及認知功能降低。由此可見慢性腦缺血誘導了神經遞質系統的改變與腦組織損傷之間的聯系。

1.5" 炎癥反應

慢性腦缺血可誘導白細胞介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎細胞因子產生，參與炎癥反應，產生細胞毒性因子，加重腦缺血損傷及氧化應激。神經膠質細胞改變產生的炎性介質也參與慢性腦缺血的炎癥反應。有研究發現，2VO大鼠模型中血管炎性介質細胞間黏附分子1（ICAM-1）和血管細胞黏附分子1（VCAM-1）明顯上升，通過抑制ICAM-1和VCAM-1進而保護對慢性腦缺血的認知［16］。上述研究表明了炎癥反應在腦組織損傷中發揮著重要作用。

2" 現代醫學治療

慢性腦缺血的損傷機制涉及多種細胞和分子水平變化，了解相關機制有助于提供有效的治療策略。目前，臨床主要采用藥物及介入治療，除了應用抗血小板聚集、降壓、降脂等傳統藥物外，還有多種藥物正在研究及使用中，通過不同途徑改善腦循環，保護神經細胞，減輕腦損傷。

2.1" 血管擴張劑

長春西汀具有擴張腦血管、增加灌注、保護神經的作用，在腦血管疾病中發揮著重要作用。龍美躍等［17］研究發現，長春西汀通過抑制海馬區再生抑制因子Nogo-A蛋白，促進神經再生保護腦組織。王剛等［18］研究顯示，長春西汀能清除慢性腦缺血產生的過量自由基，增加乙酰膽堿水平，進而改善相關功能障礙。相關研究發現，長春西汀通過增加線粒體膜電位、增強線粒體呼吸功能、線粒體呼吸鏈復合物的活性及抑制線粒體通透性轉換孔的開放進而保護神經［19］。由此可見，多種酶、通路及受體與其結合發揮作用，具體的作用機制仍需進一步研究。尼麥角林可舒張腦血管，增加腦灌注，維持神經遞質的正常釋放，抑制氧化應激反應及營養神經［20］。有研究使用尼麥角林治療36例慢性腦缺血病人，總有效率為94.44%，顯著提高了椎動脈和大腦中動脈的血流速度，證實了其在慢性腦缺血治療方面的有效性［21］。

2.2" 腦保護劑

丁苯酞是一種有多種藥理學靶點的藥物，可促進側支循環建立，改善腦缺血，通過抑制神經膠質細胞的異常代謝、氧化應激及促炎細胞因子的釋放等改善腦損傷［22］。代謝組學研究發現，丁苯酞治療慢性腦缺血大鼠后確定有33種代謝物的改變抑制了神經元凋亡，并促進其再生，通過調節脂質代謝發揮抗炎及抗氧化作用，進而改善相關癥狀［23］。依達拉奉是一種對腦組織具有神經保護作用的自由基清除劑，可提高一氧化氮合酶活性，抑制炎癥，抗凋亡及清除氧化代謝產生的自由基［24］。因此，在腦供血不足的各個時期均可發揮作用。相關研究顯示，依達拉奉顯著改善了慢性腦缺血小鼠的白質損傷，促進了OLG生成，抑制了內皮細胞損傷及星形膠質細胞增生，并減輕了慢性腦缺血產生的炎癥反應和氧化應激反應［25］。

2.3" 鈣通道阻滯劑

尼莫地平可阻斷平滑肌細胞膜上的鈣離子通道，可減少細胞內鈣離子的流入，從而擴張血管，改善腦灌注及損傷。有研究發現，使用尼莫地平治療認知障礙的大鼠，顯著改善了認知功能，在學習記憶過程中發揮重要作用的海馬區腦源性神經營養因子及乙酰膽堿等水平提高［26］。

2.4" 其他潛在治療

干細胞具有自我更、分化成其他細胞類型的能力，通過分泌生長因子、促進神經元再生、抑制炎癥反應等治療慢性腦缺血造成的損傷［27］。有研究表明，刺激移植人臍帶間充質干細胞的慢性腦缺血大鼠神經元存活及神經網絡重建，抑制炎癥，學習記憶能力提高，神經功能恢復［28］。神經營養素是促進神經細胞生長發育的物質，并參與神經遞質的合成、釋放及傳遞過程。對慢性腦缺血大鼠連續28 d灌胃神經營養素后，可抑制海馬區淀粉樣蛋白的聚集，降低IL-1β、TNF-α等促炎細胞因子表達，改善了各項神經功能［29］。β-羥基丁酸是一種內源性代謝產物，通過減輕氧化應激、促進神經元再生等發揮保護神經作用。Wang等［30］使用β-羥基丁酸治療8周后，發現慢性腦缺血大鼠腦供血改善，IL-1β、TNF-α等表達降低，減輕了炎癥程度，改善了血腦屏障的通透性及ZO-1、Claudin-5等血腦屏障相關蛋白的表達，提高了大鼠學習、記憶及認知功能。盡管這些方法在治療慢性腦缺血上有一定的作用及前景，仍需進一步臨床研究尋找合適的劑量、治療時間窗及給藥途徑等，確定治療的可行性、安全性及有效性。

2.5" 介入治療

目前，慢性腦缺血的介入治療以增加腦灌注、改善癥狀為目的，通過評估病人病情，選擇適合的方案，主要包括在狹窄腦血管植入球囊導管的血管成形術，在植入球囊基礎上植入血管支架防止再狹窄的血管支架植入術，將健康的血管移植到病變段旁的動脈旁路術等。

3" 中醫治療

從中醫學角度分析，心主神明，腦為元神之府，心腦相通，如《醫學衷中參西錄》記載：“心腦息息相通，其神明自湛然長醒”。心主血，脾為氣血生化之源，血足則腦髓充裕，心脾兩虛，則氣血生化無源，清陽之氣不能上充于腦，則腦竅失養。中醫瘀血致病認為氣行則血行，氣虛則無力推動血行而成瘀，瘀阻腦竅則失靈。《靈樞·海論》云：“腦為髓之海，其輸上在于其蓋，下在風府。髓海有余，則輕勁多力；自過其度；髓海不足，則腦轉耳鳴，脛酸，耳數鳴”，人思維輕靈在于髓海是否充裕，髓海充足則思維敏捷，髓海不足則反應遲鈍。《醫林改錯》曰：“高年無記性者，腦髓漸空”。說明老年人肝腎虧虛、腦髓失充，記憶力減退。

3.1" 中藥

較多中藥用于慢性腦缺血的治療，如天麻、銀杏葉、川芎、丹參、姜黃、淫羊藿等，這些中藥具有活血化瘀、扶正祛邪、調節氣血等作用，有助于改善腦循環，保護神經細胞，減輕腦損傷。現代研究探討了中藥對疾病產生作用的通路與靶點，進一步證實了中藥治療的有效性。Xiao等［31］給予慢性腦缺血小鼠天麻提取物天麻素后，小鼠認知功能改善，神經元生成和成熟速度提高，磷酸二酯酶9（PDE9）被抑制，環磷酸鳥苷（cGMP）-依賴性蛋白激酶（PKG）信號通路水平上調，證實了天麻對神經的保護及修復有PDE9-cGMP-PKG通路的參與。有研究應用人參和銀杏提取物治療腦缺血動物模型，發現腦損傷程度減輕，神經功能恢復，并發現其抑制了NOD樣受體及NOD樣受體家族蛋白3（NLPR3）炎性小體的激活，減輕了炎癥反應，調節依賴蛋白激酶Ⅳ（CAMK4）/反應結合蛋白（CREB）通路的活化，進一步促進神經元的保護及恢復［32］。對丹參提取物的薈萃分析顯示，其能減輕缺血造成的腦損傷程度及面積，促進神經功能的恢復，證實了其通過抑制AS過度增生、提高腦中超氧化物歧化酶（SOD）水平等減輕炎癥及氧化應激的機制［33］。淫羊藿黃酮（EF）是中藥淫羊藿的主要成分，對慢性腦缺血大鼠持續給予EF干預12周后，觀察到大鼠的學習記憶功能明顯恢復、成熟OLG增加、損傷及脫髓鞘減輕，其通過抑制Lingo-1/Fyn/ROCK通路，激活腦源性神經營養因子/酪氨酸激酶受體B（BDNF/TrkB），神經調節蛋白1/酪氨酸激酶受體4（NRG-1/ErbB4）和下游磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/環磷腺苷效應元件結合蛋白（PI3K/AKT/CREB）通路發揮治療作用的機制［34］。

3.2" 中藥復方

中藥復方結合了多種中藥的活性成分，具有多方面的治療作用，在中醫辨證論治和整體觀念的指導下，現代醫家繼承并發展了前人的治療經驗，對慢性腦缺血的中醫治療有了新見解。陳志剛在以往理論研究的基礎上提出慢性腦缺血的核心病機為痰瘀阻絡、絡損髓傷，認為以“活血化痰通絡、補腎填精益髓”為治療大法，自擬“活絡益腦方”，方中選用楮實子、枸杞子、茺蔚子、沙苑子補益肝腎、填精益髓，以白蒺藜、天麻平肝祛風，輔以三七活血通絡，并在臨床治療中取得了良好的療效［35］。方杭［36］研究指出，肝腎陰虛、肝陽上亢導致腦供血不足發生，選用清真安神方對42例慢性腦缺血病人進行治療，方用龍骨、寒水石、麥冬、丹皮、丹參、赤芍、茯苓等中藥，以清熱養陰、活血化瘀為治療方法，總有效率為97.6%，結果顯示，此方對腦血管痙攣、動脈狹窄具有雙向調節作用，并能改善腦血流速度。李向前［37］對108例慢性腦缺血病人應用通竅活血湯加減治療，總有效率為95.37%，對比治療前后發現，治療后病人血清SOD、細胞衍生因子-1（SDF-1）增加，丙二醛（MDA）、TNF-α減少，表明其抑制了慢性腦缺血誘導的炎癥反應及氧化應激反應，對神經進行了保護及恢復。

3.3" 中成藥

中成藥具有便于保存、副作用小的優勢，根據慢性腦缺血病人不同的癥狀體征進行辨證，在臨床治療時取得了顯著療效。臨床研究發現，應用消栓腸溶膠囊的試驗組慢性腦缺血病人白質平均血流量、大腦動脈平均血流速度、血液黏度及各種神經功能均顯著高于對照組，表明其在改善腦循環及癥狀方面具有確切療效［38］。王麗華等［39］對112例慢性腦缺血病人應用川芎清腦顆粒治療后，發現其通過抑制血小板聚集、降低血液黏度、減輕炎癥反應及擴張腦血管等機制改善病人臨床癥狀，總有效率為99.11%，證實其具有恢復腦灌注、改善臨床癥狀的作用。臨床應用復方丹參注射液、銀杏達莫注射液、參芎葡萄糖注射液、腦心通膠囊等藥物取得了顯著療效。

4" 小結與展望

綜上所述，慢性腦缺血具有發病率高、發病人群廣泛、后遺癥嚴重等特點，損傷機制復雜多樣，給病人生活帶來了沉重的壓力與負擔，若早期發現，盡早治療可逆轉腦低灌注的狀態，改善病人癥狀體征，減輕負擔。近年來，隨著對慢性腦缺血研究的不斷深入，對本病有了全面認識，各種中西醫治療手段在臨床應用中取得了顯著療效。雖然現代醫學手段可快速緩解病人的臨床癥狀，短期療效明顯，然而，其帶來的不良反應、毒副作用、個體差異性等方面的缺點不可忽視。

中醫藥治療有顯著的療效，毒副作用小，具有多成分、多途徑、多靶點的優勢，可針對不同的個體辨證施治發揮最大的作用，但藥理作用研究相較于現代醫學匱乏，部分草藥針對慢性腦缺血的有效成分及作用機制相對復雜且尚未完明確。中西醫結合治療較單純的現代醫學或中醫藥治療慢性腦缺血可能成為一種更具發展前景的模式，相較于國外單純現代醫學治療，中西醫結合可較好地發揮相關優勢，可全面、多角度地改善慢性腦缺血病人腦損傷、臨床癥狀及預后。今后不僅需進一步研究發展針對慢性腦缺血的潛在治療方法及藥物，而且探討如何較好地將中西醫治療手段結合應用，以期發揮出最大的療效。

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（收稿日期：2023-10-17）

（本文編輯薛妮）