血尿酸、血脂水平與帕金森病臨床關系研究

摘要：目的 "探討血尿酸（BUA）、血脂水平與帕金森病（PD）的相關性。方法 "選取2021年7月-2023年7月安徽醫科大學附屬宿州醫院神經內科住院及門診≥45歲的PD患者96例作為PD組，另選取100例相同年齡組的健康體檢人員作為對照組，比較PD組與對照組外周血TC、TG、HDL-C、LDL-C、BUA、ApoA、ApoB水平，并采用二元多因素Logistic回歸分析BUA及血脂水平與PD患病風險的關系。結果 "PD組TG、HDL-C、BUA、ApoA水平均低于對照組（P＜0.05）。二元多因素Logistic回歸分析顯示，BUA、TG、HDL-C、ApoA是PD的保護性因素，年齡為危險因素（P＜0.05）。ROC曲線分析顯示，BUA曲線下面積為0.611，靈敏度為54.20%，特異度為63.00%；TG曲線下面積為0.685，靈敏度為84.40%，特異度為44.00%；HDL-C曲線下面積為0.632，靈敏度為46.90%，特異度為75.00%；ApoA曲線下面積為0.646，靈敏度為41.70%，特異度為83.00%；年齡曲線下面積為0.672，靈敏度為80.20%，特異度為54.00%。結論 "PD患者BUA及血脂較正常對照組減低，且BUA、TG、HDL-C、ApoA、年齡與PD發病密切相關。

關鍵詞：帕金森病；血尿酸；血脂

中圖分類號：R742.5 " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻標識碼：A " " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.13.015

文章編號：1006-1959（2024）13-0080-05

Study on the Clinical Relationship Between Serum Uric Acid，

Blood Lipid Levels and Parkinson's Disease

JIANG Kai-li，ZHONG Ping

（Department of Neurology，Suzhou Hospital of Anhui Medical University，Suzhou 234000，Anhui，China）

Abstract：Objective "To investigate the correlation between blood uric acid （BUA）， blood lipid levels and Parkinson's disease （PD）.Methods "From July 2021 to July 2023， 96 PD patients aged≥45 years in the Department of Neurology， Suzhou Hospital of Anhui Medical University were selected as PD group， and 100 healthy people in the same age group were selected as control group. The levels of TC， TG， HDL-C， LDL-C， BUA， ApoA and ApoB in peripheral blood of PD group and control group were compared， and the relationship between BUA and blood lipid levels and the risk of PD was analyzed by binary multivariate Logistic regression.Results "The levels of TG， HDL-C， BUA， ApoA in the PD group were lower than those in the control group （Plt;0.05）. Binary multivariate Logistic regression analysis showed that BUA， TG， HDL-C and ApoA were protective factors for PD， and age was a risk factor （Plt;0.05）. ROC curve analysis showed that the area under the BUA curve was 0.611， the sensitivity was 54.20%， and the specificity was 63.00%; the area under the TG curve was 0.685， the sensitivity was 84.40%， and the specificity was 44.00%; the area under the curve of HDL-C was 0.632， the sensitivity was 46.90%， and the specificity was 75.00%; the area under the curve of ApoA was 0.646， the sensitivity was 41.70%， and the specificity was 83.00%; the area under the age curve was 0.672， the sensitivity was 80.20%， and the specificity was 54.00%.Conclusion "BUA and blood lipid in PD patients are lower than those in normal control group， while BUA， TG， HDL-C， ApoA and age are closely related to the pathogenesis of PD.

Key words：Parkinson's disease;Blood uric acid;Blood lipid

帕金森病（Parkinson’s disease， PD）也稱為震顫麻痹，是一種多因素導致的進行性神經退行性變疾病[1]，中腦黑質多巴胺能神經元（多為中腦腹外側層的多巴胺能神經元）的變性缺失，損害紋狀體信號傳導通路，導致黑質紋狀體功能不全引起的年齡相關性神經退行性變疾病[2]，發病率僅次于阿爾茨海默病[3]。該疾病核心癥狀包括靜止性震顫、運動遲緩、肌強直，同時可伴有步態和姿勢反射異常等運動癥狀，及嗅覺減退、便秘、泌尿系功能障礙、快速眼動睡眠行為障礙、直立性眩暈或低血壓、焦慮抑郁等非運動癥狀[4]。目前認為該病的發生、發展與年齡進展、環境因素、基因突變相關，其病理機制主要涉及α-突觸核蛋白異常聚集、氧化應激、線粒體功能障礙、腸道菌群失調、神經炎癥發生等[5]。目前治療方法旨在補充多巴胺或增強多巴胺受體功能，早期積極的生活方式（如體育鍛煉）、健康飲食（如地中海）及保持高血清尿酸（uric acid， UA）、服用非甾體抗炎藥、鈣通道阻滯劑等均可降低PD發病風險[6]。氧化應激作為PD病理機制尤為重要的一環，與體內各種生物活動密切相關，由于多巴胺能神經元易受到氧化應激的影響，氧化應激長期存在極易導致神經元細胞凋亡，進而使得PD臨床癥狀出現[7]。UA是自然界一種重要的抗氧化劑，是體內嘌呤代謝的產物，存在于血液和腦組織中，具有抗氧化、清除氧自由基的作用[8]。UA與吞咽困難、焦慮、抑郁、冷漠、認知功能障礙等非運動癥狀相關，在PD患者中，低UA水平患者腦容量的減少更為明顯[9]。脂質代謝與線粒體功能穩定、膜磷脂生成等密切相關，是PD發病的病理因素之一[10]。本研究通過比較PD患者及健康人群外周血UA、血脂水平，探究其與PD的相關性及意義，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 "選取2021年7月-2023年7月安徽醫科大學附屬宿州醫院神經內科住院及門診≥45歲的PD患者96例為PD組，其中男50例，女46例；年齡45～89歲，平均年齡（69.41±9.68）歲。PD組納入標準：年齡≥45歲；臨床診斷符合國際運動障礙協會（Movement Disorder Society， MDS）2015年PD臨床診斷標準。排除標準：藥源性、多巴胺藥物無效、多次腦卒中病史、反復外傷史及服用抗精神藥物者。另選取100名相同年齡的健康體檢人員作為對照組，其中男49例，女51例；年齡44～89歲，平均年齡（63.00±11.19）歲。兩組年齡、性別比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過。

1.2方法 "收集研究對象姓名、性別、年齡等一般資料。取清晨空腹肘靜脈血4～6 ml，測定血尿酸（blood uric acid， BUA）水平、甘油三酯（triacylglycerol， TG）、總膽固醇（total cholesterol， TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterin， LDL-C）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein cholesterin， HDL-C）及載脂蛋白A（apolipoprotein A， ApoA）、載脂蛋白B（apolipoprotein B， ApoB）水平。

1.3統計學方法 "采用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析，計量資料采用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗或非參數統計檢驗；計數資料采用（n）表示，組間比較采用？字2檢驗。影響PD發病的相關因素予以二元Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統計學意義，并繪制ROC曲線，計算曲線下面積和截斷值，判斷各指標輔助診斷PD的特異度和敏感度。

2結果

2.1兩組血脂比較 "PD組TG、HDL-C水平均低于對照組（P＜0.05），而兩組TC、LDL-C水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2兩組ApoA、ApoB、BUA比較 "PD組BUA、ApoA水平均低于對照組（P＜0.05），而兩組ApoB水平比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表2。

2.3影響PD發病的二元多因素Logistic回歸分析 "將是否罹患PD作為因變量，將TC、TG、LDL-Ｃ、HDL-C、ApoA、ApoB、BUA作為自變量進行二元多因素Logistic回歸分析，結果顯示BUA、TG、HDL-C、ApoA是PD的保護性因素，年齡為危險因素（P＜0.05），見表3。

2.4 ROC曲線分析 "ROC曲線分析顯示，BUA曲線下面積為0.611，靈敏度為54.20%，特異度為63.00%；TG曲線下面積為0.685，靈敏度為84.40%，特異度為44.00%；HDL-C曲線下面積為0.632，靈敏度為46.90%，特異度為75.00%；ApoA曲線下面積為0.646，靈敏度為41.70%，特異度為83.00%；年齡曲線下面積為0.672，靈敏度為80.20%，特異度為54.00%，見圖1。

3討論

細胞內正常生物活動產生的游離活性氧（reactive oxygen species， ROS）介導細胞內氧化損傷，當內源性抗氧化劑不足時，ROS大量聚集引起氧化應激，導致多巴胺神經元變性和（或）死亡[8]。多巴胺代謝是一種強氧化代謝，產生大量ROS，除此以外黑質內高水平鈣離子和（或）鐵離子異常聚集、線粒體功能障礙及神經炎癥均可引起氧化應激反應發生[11]。與此同時，ROS會破壞線粒體DNA或電子傳遞鏈成分，導致ROS產生進一步增加，或與線粒體通透性過渡孔相互作用釋放凋亡因子，并與內質網相互作用以引起Ca2+失調，亦可正反饋引起α-突觸核蛋白等蛋白質在神經元內異常積累[12]。UA與痛風、代謝綜合征、高血壓等疾病相關，較低的BUA水平與PD運動障礙及非運動癥狀的嚴重程度顯著相關[13]。

有研究表明[14，15]，UA具有與維生素C（抗壞血酸）相似的抗氧化特性，因此提出UA可能是人體內重要的抗氧化劑，有清除自由基，保護神經元作用。低尿酸血癥可能導致與PD相關的神經退行性變，并引起非運動癥狀出現[16]。然而UA不能通過血腦屏障，腦脊液中UA水平只有BUA的5%～6%，提示腦組織并沒有長期暴露于BUA環境。此外，有研究[17]并不支持UA是人體內最重要抗氧化劑的假說，其認為UA生理狀態下抗氧化能力弱于膽紅素，而抗壞血酸是人血漿中最有效的抗氧化劑。也有學者提出[18]，低尿酸血癥可能為PD導致的結果，并非致病危險因素。UA不僅可以作為抗氧化劑保護神經，也能夠直接或間接參與脂代謝、炎癥反應等過程產生氧自由基，誘導周圍神經損害，其在體內參與氧化應激的機制較為復雜，具體機制尚不清晰[14]。本研究結果顯示，PD組BUA水平低于對照組（P＜0.05），支持UA可能為PD保護性因素的觀點。該結果可能原因為：UA的神經保護作用強于損傷作用；UA在人體內抗氧化作用較強；BUA影響因素眾多，本研究并未完全排除，可能囊括未知因素；BUA可能以另一種形式穿過血腦屏障存在于顱內，該物質與BUA呈正相關。因此，需進一步進行腦脊液檢查，探究腦脊液中UA水平與BUA的相關性。

脂代謝對于突觸信號傳遞和胞內溶酶體信號傳遞至關重要，而大腦是人體內第二大富含脂肪的器官，PD作為一種“蛋白介導的脂質病”[19]，已明確的風險基因，如富亮氨酸重復激酶（leucine-rich repeat kinase 2， LRRK2）、膽固醇調節元件結合轉錄因子1（sterol regulatory element binding transcription factor 1， SREBF1）、甘油二酰基激酶（diacylglycerol kinase theta， DGKQ）等均與脂質相關的，這些基因通過影響細胞內磷脂、鞘脂和甘油脂代謝通路，以及氧化磷酸化和胰島素抵抗通路，引起脂質異常改變，從而影響信號傳遞及維持細胞膜完整性等過程[20]。

膽固醇是存在于動物組織中的甾醇，在維持神經元發育和大腦功能等方面發揮著至關重要的作用，約25%的TC存在于大腦中，僅有約5%以酯化膽固醇形式存在，這些膽固醇能夠維持細胞膜的完整性和流動性，參與信號轉導及各種腦功能的raft蛋白功能調節。膽固醇無法通過血腦屏障，在胚胎發育過程中，大腦內膽固醇主要由星形膠質細胞、少突膠質細胞內質網中的乙酸鹽以從頭合成方式合成，而成人缺乏從頭合成酶，因此膽固醇合成依賴于脂蛋白結合，由CYP46A1、CYP27A1等酶將膽固醇分別轉化為相應羥基膽固醇，再穿過血腦屏障，參與多巴胺合成及氧化應激引起的α-突觸核蛋白聚集等過程，誘導細胞凋亡，阻斷突觸后信號通路并導致神經退行性變[21]。α突觸蛋白本身是一種重要的脂結合蛋白，與Apo具有高度的序列同源性，并通過其N-末端區域與脂質結合發揮作用，在膽固醇作用下加快α-突觸核蛋白聚集，并與膜脂相互作用，最終導致細胞膜破裂[22]。膽固醇代謝則依賴于ApoA、LDL-C受體相關蛋白及氧化甾醇的細胞外排。隨著年齡增長，大腦中酯化膽固醇水平下降，只有在髓鞘形成過程中出現短暫增加。膽固醇在阿爾茨海默病及亨廷頓病這兩種神經退行性變疾病中的作用已明確，但在PD中的作用尚不清晰[21]。人腦中HDL具有運輸和維持神經元膽固醇作用[23]，同時HDL-C可能是輔酶Q10標記物，具有清除毒害物質，保護神經作用[18]。然而HDL的含量亦與年齡、性別、生活方式相關[24]。ApoA在腦外合成由HDL運輸穿過血腦屏障，具有參與膽固醇的逆轉運作用，并與C反應蛋白呈反比，提示與炎癥相關[15]。本研究結果顯示，PD組TG、HDL-C水平均低于對照組（P＜0.05），而兩組LDL-C水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；PD組BUA、ApoA水平均低于對照組（P＜0.05）；二元多因素Logistic回歸分析，結果顯示BUA、TG、HDL-C、ApoA是PD的保護性因素，年齡為危險因素（P＜0.05）；ROC曲線分析顯示，BUA曲線下面積為0.611，靈敏度為54.20%，特異度為63.00%；TG曲線下面積為0.685，靈敏度為84.40%，特異度為44.00%；HDL-C曲線下面積為0.632，靈敏度為46.90%，特異度為75.00%；ApoA曲線下面積為0.646，靈敏度為41.70%，特異度為83.00%；年齡曲線下面積為0.672，靈敏度為80.20%，特異度為54.00%。分析原因可能為：本研究數據樣本量不足；TC影響因素眾多，如藥物服用、年齡、體重等，但本研究并未完全排除。如TC可能在＞55歲患者中無顯著相關性[25]； TC包含物質眾多，并非均為PD保護性因素； TC與PD相關性并不十分明確，脂蛋白結合的膽固醇難以穿過血腦屏障，不能排除反向因果可能[26]。而TG的ROC曲線下面積為0.685，診斷效果并不十分理想，考慮原因可能為患者服用藥物影響研究結果；外周血液因子影響因素眾多；血液因子可能受到年齡及病程的影響。

綜上所述，TG、HDL-C、ApoA、BUA均為PD發病的保護因素，年齡為PD危險因素。目前PD病情診斷仍多依賴于運動癥狀的表現，但很多患者在核心癥狀出現前的數年甚至數十年已經出現病情的進展，且臨床醫生對于患者臨床表現及多巴胺負荷試驗結果的判斷帶有主觀性，而客觀的影像學診斷如DAT功能顯像并沒有臨床普及，因此外周血指標的客觀數值可以幫助臨床發現PD危險因素的存在，并予以干預。PD與血脂、BUA之間的關系機制尚不明確，體內機制復雜，故需要大樣本、多中心的臨床研究進一步探究。

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收稿日期：2023-10-07；修回日期：2023-11-16

編輯/杜帆