VEXAS綜合征的臨床特點及治療現狀

摘要：VEXAS綜合征是一種由UBA1體細胞變異引起的具有風濕病和血液學特征的成人起病的炎癥綜合征，為一種嚴重的進展性疾病，表現出廣泛的器官損害，與其他疾病鑒別困難，該類患者常常輾轉于醫院各大科室。臨床實驗室檢查缺乏特異性，目前診斷完全基于外周血中致病性UBA1變異的基因檢測。當前VEXAS綜合征缺乏有效的治療措施，部分患者能通過細胞毒性、酶抑制及免疫抑制治療緩解病情，而異基因造血干細胞移植也僅在極少數患者中取得較好的治療效果。VEXAS綜合征的臨床特征不典型，診斷困難，且缺乏有效的治療措施，這導致VEXAS綜合征死亡率極高，所以及時診斷和盡早采取治療措施至關重要。本文就VEXAS綜合征的臨床特點、實驗室檢查和治療進行綜述，以提高臨床醫師對VEXAS綜合征的認識和診療能力。

關鍵詞：VEXAS綜合征；UBA1；自身免疫性炎癥

中圖分類號：R259 " " " " " " " " " " " " " " " " " "文獻標識碼：A " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.13.038

文章編號：1006-1959（2024）13-0174-05

Clinical Characteristics and Treatment Status of VEXAS Syndrome

LI Zhu1，LUO Hong-zhi2

（1.College of Medical Technology，Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 610054，Sichuan，China;

2.Department of Laboratory Medicine，the Third Affiliated Hospital of Zunyi Medical University/

the First People's Hospital of Zunyi，Zunyi 563002，Guizhou，China）

Abstract：VEXAS syndrome is an adult-onset inflammatory syndrome with rheumatic and hematological characteristics caused by somatic variation of UBA1. VEXAS syndrome is a serious progressive disease with extensive organ damage， which is difficult to distinguish from other diseases. Therefore， patients with this disease are often transferred to various departments of the hospital. Clinical laboratory tests lack specificity， and the current diagnosis is entirely based on genetic testing of pathogenic UBA1 mutations in peripheral blood. At present， there is no effective treatment for VEXAS syndrome. Some patients can alleviate the disease through cytotoxicity， enzyme inhibition and immunosuppressive therapy， while allogeneic hematopoietic stem cell transplantation has achieved good therapeutic effects in only a few patients. The clinical features of VEXAS syndrome are not typical， the diagnosis is difficult， and there is a lack of effective treatment measures， which leads to a high mortality rate of VEXAS syndrome. Therefore， timely diagnosis and early treatment are very important. This article reviews the clinical characteristics， laboratory examination and treatment of VEXAS syndrome， in order to improve clinicians' understanding and diagnosis and treatment of VEXAS syndrome.

Key words：VEXAS syndrome;UBA1;Autoimmune inflammation

VEXAS綜合征是一種具有風濕病和血液學特征的晚發性、獲得性和進行性的自身炎癥綜合征，其命名來源于該疾病的5個特征的英文首字母縮寫，包括空泡（vacuoles）、E1酶（E1 enzyme）、X連鎖（X-linked）、自身免疫性炎癥（autoinflammatory）及體細胞（somatic），該綜合征最初由Beck DB等[1]在25例具有全身炎癥表現和血液系統疾病的男性患者中總結而來。其發病機制為X染色體連鎖的UBA1基因突變，該突變被證實為一種獲得性和非遺傳性的體細胞突變，該基因突變后影響E1酶的生成，這種酶對細胞內的蛋白質循環至關重要[2]。UBA1基因編碼的E1酶負責泛素激活、結合和連接靶蛋白底物，在調節蛋白穩態和細胞穩態中發揮關鍵作用，體細胞突變后表現出泛素化降低[3]。VEXAS綜合征是一種嚴重的進展性疾病，臨床表現多樣化，以發熱、進行性血細胞減少、髓系和紅系前體細胞空泡、骨髓增生異常、中性粒細胞性皮膚和肺浸潤、鼻耳軟骨炎和血管炎為特征[4]。VEXAS綜合征與復發性多軟骨炎、急性發熱性嗜中性皮病（Sweet's綜合征）、骨髓增生異常綜合征、巨細胞動脈炎和未分化的系統性自身炎等疾病鑒別困難[5]。隨著病情不斷進展，最終導致多器官損害。該綜合征的死亡率很高，在最近的一系列報道中顯示[2]，死亡率高達28%。

VEXAS綜合征的臨床實驗室檢查缺乏特異性，組織病理活檢和骨髓形態學檢查能提供參考，目前診斷完全基于外周血中致病性UBA1變異基因的檢測。當前VEXAS綜合征沒有標準的治療方案，大部分患者首先采用皮質類固醇治療，該藥物在短期內治療有效，但停藥后易復發。此外，已有研究證明[6-8]，細胞毒性藥物、Janus激酶抑制劑、免疫抑制藥物治療能部分緩解病情，異基因造血干細胞移植在部分患者中可取得較好的治療效果。由于目前針對VEXAS綜合征的檢測手段有限，其發病率和患病率尚不清楚。對于臨床醫生來說，VEXAS綜合征的診斷仍然是一個挑戰，因為很多其他疾病都可能出現與其相同的癥狀。該綜合征的早期診斷非常重要，因為在中期和后期，并發癥的風險可能危及患者的生存。診斷需要結合臨床癥狀和實驗室檢測，在缺乏特定疾病標記物的情況下，臨床醫師掌握眾多的鑒別診斷有助于識別VEXAS綜合征。本文就VEXAS綜合征的臨床特征、實驗室和影像學檢查及治療進行綜述，為臨床醫師對該疾病的診斷和治療提供參考。

1臨床特征

VEXAS綜合征是一種X染色體連鎖疾病，最初僅描述為UBA1基因出現體細胞突變的男性[3]。此后有研究報道[9]，女性VEXAS綜合征患者，稱該病是由于血液學細胞獲得性體細胞突變和X染色體單體所致。該綜合征發病年齡段主要為中年及以上[10]。VEXAS綜合征是一種遲發性獲得性和進行性炎癥綜合征，有嚴重的全身炎癥障礙，常見累及的組織或器官為皮膚、軟骨、血管、肺、關節，涉及關節炎、軟骨炎、皮膚病、大細胞性貧血、骨髓增生異常綜合征、靜脈血栓和肺炎等多種疾病。因此系統全面地了解該疾病的臨床特征對于該疾病的診斷至關重要。

發熱是最常見的臨床表現，呈現周期性發熱。部分患者可能出現反復發作的高熱，也有部分患者在激素治療好轉停藥后再次出現發熱[11，12]。部分患者可能出現疲勞和寒戰，關節炎、移行性關節痛、肌痛等關節肌肉癥狀和胃腸道疼痛、肝脾腫大等也有報道[2，13]。

在皮膚病變中可觀察到各種皮膚損害如結節性紅斑、丘疹、結節、紫癜性斑疹等，疾病主要表現為中性粒細胞性皮膚病、皮膚血管炎[14]。比較罕見的白細胞碎屑性血管炎、結節性紅斑和眶周水腫也有報道[1，15]。Lacombe V等[15]的研究通過對VEXAS綜合征患者中性粒細胞性皮膚病的石蠟包埋皮膚組織切片進行了分子分析，發現在皮膚樣本中UBA1發生了基因突變，該研究表明中性粒細胞性皮膚病患者的真皮浸潤來自病理性UBA1基因突變的髓系克隆，第一次證明了VEXAS皮損的真皮浸潤源于病理性髓系克隆。

有文獻報道[16-18]，復發性多軟骨炎是VEXAS綜合征的特征，L？觟tscher F等[19]報道了一例以復發性多軟骨炎為首發癥狀的患者。VEXAS綜合征患者多數表現為耳廓軟骨炎或鼻軟骨炎，有文獻報道[13]，少數患者可出現復發性左側前鞏膜炎和眶周炎癥。復發性血管炎是血管受累的主要特征，常累及中至大血管，以結節性多動脈炎和巨細胞動脈炎最為常見[16]，肺、皮膚、視網膜血管、主動脈、顳動脈也可累及[20，21]。血管炎所致的局部皮膚和血管壁的炎癥可能導致血栓形成，這在VEXAS綜合征很常見[17，18，22]，靜脈血栓栓塞發生率為36.1%，動脈血栓發生率為1.6%，靜脈血栓發生率明顯高于動脈血栓[22]。多軟骨炎和血管炎的證據反映了多系統自身炎癥。

VEXAS綜合征患者常見有肺部浸潤，肺受累往往導致死亡率急劇增高[1，23]。自有文獻[1]首次描述VEXAS綜合征后，陸續有病例報告和隊列研究報道了VEXAS綜合征患者伴有各種呼吸道疾病，如肺栓塞、肺血管炎、肺浸潤、胸腔積液、中等支氣管動脈血管炎以及中性粒細胞肺泡炎等[24-26]。目前尚不清楚呼吸系統表現是原發病的一部分還是共存疾病。總的來說，VEXAS綜合征的大部分患者都有呼吸道癥狀，這是一種非特異性的炎癥表現，常被誤診為其他呼吸系統疾病，這也是臨床患者誤診、延遲診斷的原因。

VEXAS綜合征常伴有顯著的血液學異常，如大細胞性貧血、骨髓發育不良、髓細胞空泡化等。幾乎所有的患者都有大細胞性貧血，常為難治性貧血。可有巨細胞增多，淋巴細胞數下降、血小板和中性粒細胞減少[27]。許多患者可伴有低級別骨髓增生異常綜合征、單克隆蛋白血癥或多發性骨髓瘤[2]，而血小板減少和中性粒細胞減少在進展為骨髓增生異常綜合征的患者中更為常見，甚至可發展為骨髓惡性腫瘤[16]。雖然VEXAS綜合征表現為風濕性疾病，但發病率和死亡率與血液病進展相關。鑒于發生骨髓增生異常綜合征和多發性骨髓瘤的風險增加，監測疾病進展非常重要。

2實驗室檢查和影像學檢查

2.1外周血檢查 "血常規一般會出現血紅蛋白水平和血小板降低，平均紅細胞體積增大，淋巴細胞減少，偶有單核細胞減少。大多數患者的外周血涂片顯示異常中性粒細胞伴有細胞質空泡、顆粒減少和分葉不足[16，18]。炎性標志物鐵蛋白、C反應蛋白、紅細胞沉降率升高[11]。T細胞免疫分析顯示CD4∶CD8比值倒置，多種細胞因子如腫瘤壞死因子-α、白介素-8、白介素-6、白介素-1β、白介素-18、干擾素誘導蛋白10和干擾素-γ水平升高[22]，這些生物標志物反映了炎性小體的激活和骨髓細胞的失調[3]。

2.2骨髓活檢 "骨髓活檢可觀察到骨髓細胞部分程度的發育不良及細胞質空泡化，一個標志性的特征是在骨髓細胞和紅系前體細胞中存在豐富且粗糙的細胞質空泡[16]。液泡主要分布在前體細胞中，在嗜酸性粒細胞、單核細胞、漿細胞和巨核細胞中也發現了較小程度的液泡，但這些液泡內容物尚不清楚[3，13]。造血細胞胞漿空泡化是一種非特異性異常改變，見于多種疾病，如伯基特淋巴瘤和白血病，偶見于伴有核型異常和一般高風險特征的髓系腫瘤患者，因此骨髓檢查時需排除任何相關的血液系統惡性腫瘤。有的良性疾病也會導致細胞質空泡化，如急性酒精中毒、蛋白丟失腸病和低銅血癥等[28]。此外，骨髓檢查發現髓細胞和紅細胞前體細胞有空泡化的患者，臨床醫師在排除了其他相關疾病后，應進一步考慮UBA1基因突變檢測，以明確VEXAS綜合征的診斷。骨髓涂片還可發現巨核細胞發育不良，紅細胞多核、核出芽、巨幼樣變化，前體細胞顆粒減少、核分葉過少，異常漿細胞比例升高等[16]。

2.3肺影像和肺功能 "胸部影像學主要包括實質型和間質型表現，實質型表現主要為肺實變和磨玻璃樣密度影；間質型表現主要為纖維條索影、網格影、蜂窩影，可伴有胸腔積液。有研究報道[23]，VEXAS綜合征患者的胸部CT掃描主要為肺纖維化、間質性肺炎、肺浸潤、胸腔積液、肺實變、肺栓塞等改變。肺功能檢查包括用力肺活量、第一秒呼氣量及彌散功能，有報道顯示[29]，患者肺功能檢查表現為肺彌散功能降低。VEXAS綜合征患者肺部表現多樣，肺影像學檢查和肺功能檢查都缺乏特異性，可作為鑒別診斷的重要檢查方法。

2.4基因測序 "VEXAS綜合征的診斷完全基于外周血中致病性UBA1基因的檢測。目前最常見的突變涉及UBA1基因外顯子3的P.Met41基因替換，通常是P.Met41Thr、P.Met41Val、P.Met41Leu，進一步的基因突變影響UBA1外顯子3的堿基位點[30]。然而，最近發現了先前未知的UBA1基因突變[31]，擴大了導致VEXAS綜合征的已知基因型。高變異等位基因頻率可能會發生改變，導致半合子狀態異常[32]，這可能需要對整個外顯子組進行測序。

3 VEXAS綜合征的治療

VEXAS綜合征是一種容易復發的難治性疾病，病死率極高。當前缺乏有力的證據證明特定有效的治療藥物和治療方式，主要為對癥支持治療，因此VEXAS綜合征的治療仍然具有挑戰性。

3.1阿扎胞苷（azacitidine， AZA） "阿扎胞苷是胞嘧啶核苷類似物，通過引起DNA去甲基化和對骨髓中異常造血細胞的直接細胞毒作用而產生抗腫瘤作用，廣泛用于骨髓增生異常綜合征的治療。Comont T等[6]對11例診斷為VEXAS綜合征的骨髓增生異常綜合征患者的研究顯示，阿扎胞苷可改善45%VEXAS綜合征患者的自身炎癥癥狀，可減少伴有骨髓增生異常綜合征患者的血液學異常，減少類固醇激素劑量甚至停用該藥，且副作用較小。在另外一項研究中發現[33]，36例使用阿扎胞苷治療的VEXAS綜合征患者中，25%的患者達到完全緩解，38.9%的患者達到部分緩解。在相對有限的臨床治療數據中，阿扎胞苷與改善VEXAS綜合征患者多發性炎癥的相關性及其機制不明，但這些研究數據提示可以使用阿扎胞苷進行治療。

3.2 Janus激酶（JAK）抑制劑 "JAK通過抑制JAK激酶，阻斷JAK/STAT信號通路發揮作用。JAK/STAT信號通路對調控免疫系統、促進細胞生長、抗凋亡及促進細胞周期等發揮重要作用。作用于JAK靶點的藥物已廣泛用于一系列炎癥、免疫性疾病及腫瘤等[34]。在Heiblig M等[7]的一項多中心回顧性研究中，24例UBA1基因突變患者接受了JAK抑制劑治療，大多數VEXAS綜合征患者病情得到了快速緩解，2/3的患者減少皮質類固醇劑量甚至停用皮質類固醇。在另外一項研究中發現[35]，接受魯索利替尼治療的VEXAS綜合征患者在隨訪時間內，15例患者在治療1個月后達到臨床緩解，20例患者部分緩解，接受魯索利替尼治療的患者比接受其他JAK抑制劑治療患者的緩解率更高。在一項研究中發現[33]，33例使用JAK抑制劑治療的VEXAS綜合征患者中，33%的患者達到完全緩解，27.3%的患者達到部分緩解。可見，JAK抑制劑特別是魯索利替尼是VEXAS綜合征患者的有效治療藥物，JAK抑制劑能夠有效緩解患者病情，使疾病得到控制，減輕患者對其他藥物的劑量依賴，但并不能治愈該疾病。

3.3皮質類固醇 "皮質類固醇激素對VEXAS綜合征的治療普遍有效，大多數患者需要大劑量皮質類固醇來改善全身炎癥，同時對激素表現出強烈的依賴性，長期使用類固醇引起嚴重的副作用和并發癥[27]。類固醇激素的減藥劑量可以作為評估VEXAS綜合征的治療方式是否有效的標準。一項隊列研究對激素用于治療VEXAS綜合征的治療效果進行了隨訪和評估，該研究發現患者在使用激素治療后得到緩解，但停藥后又出現復發[4]。因此，可持續起效的激素藥物還有待進一步研究。

3.4異基因造血干細胞 "移植異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation， HSCT）是患者先接受超大劑量放療或化療去除異常的骨髓造血組織，然后再回輸健康人的造血干細胞，重建造血和免疫功能的一種治療手段。HSCT是當前唯一可能對治療VEXAS綜合征具有長期療效潛力的療法[10]。盡管風險很大，但已有研究報道造血干細胞移植已經在VEXAS綜合征的患者中取得成功[8]。另外，有一項用來評估VEXAS綜合征造血干細胞移植的2期臨床試驗正在進行中（NCT05027945）[2]。盡管同種異體HSCT可以治愈該疾病，但這種治療并非沒有風險，且并不適用于所有VEXAS患者，高齡、合并有其他嚴重基礎疾病或缺乏合適的供體等都不適用于移植。因此，臨床研究評估藥物治療和造血干細胞移植都是至關重要的[16]。根據患者的疾病階段，HSCT可能最終成為唯一具有持續療效的治療方法[10]。值得注意的是，HSCT移植患者在病情控制期也會使用有效藥物進行干預治療。

4總結

VEXAS綜合征臨床表現多樣，與許多血液病和風濕性疾病類似，臨床上誤診率和漏診率很高，這往往會延誤患者的病情，錯過最佳的疾病干預時期。對于頑固性炎癥和進行性血細胞減少的患者，臨床醫師應考慮VEXAS綜合征。當臨床懷疑VEXAS綜合征時，應進行骨髓活檢和UBA1基因檢測以確診。由于VEXAS綜合征的罕見性和臨床表現的異質性，未來的臨床試驗需要定制設計來測試各種治療方案的方法，也需要制定與VEXAS綜合征的血液學、炎癥和其他表現相關的具體結局指標。此外，還需要一種基于平臺試驗的方法，可以同時試驗這些有前景的治療方法，并及時將這些試驗的進展納入臨床試驗。從現有的臨床數據來看，VEXAS綜合征的管理具有挑戰性，臨床識別困難，診療方案有限，風險因素更是不詳，總體預后較差，死亡率極高。因此，盡可能縮短VEXAS綜合征癥狀出現和檢測UBA1基因突變的時間，實現早診早治，從而改善患者預后。

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收稿日期：2023-10-14；修回日期：2023-12-01

編輯/王萌