肺癌篩查的現狀與發展

摘要：肺癌是全球死亡率排行首位的惡性腫瘤，由于病情發展快，治療手段有限，現階段僅在早期才有較好的預后。許多肺癌篩查實驗中已經證明，通過篩查提高早期肺癌檢出率是降低所有人群肺癌死亡率的有效措施，早診斷、診斷準是關鍵。完善篩查策略、合理劃分界定高危人群標準是實現早診早治需要解決的重要課題，需要進一步發掘肺癌篩查技術中影像學、生物標志物、人工智能等篩查方法在臨床診斷與風險評估的潛力。本文回顧肺癌篩查歷史的關鍵節點，綜合分析肺癌篩查現狀與發展的持續研究，以探討肺癌篩查計劃的可行性問題。

關鍵詞：肺癌；早期篩查；高危人群；篩查技術；成本效益；篩查計劃

中圖分類號：R734.2 " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻標識碼：A " " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.13.037

文章編號：1006-1959（2024）13-0169-05

Current Status and Development of Lung Cancer Screening

HE Zong-lin1，LONG Jie-cun1，WANG Jia-sheng1，LAN Xiao-xi2，PENG Xu2，CAI Kai2

（1.Graduate School of Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning 530021，Guangxi，China;

2.the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine/the First Clinical Medical College

of Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning 530021，Guangxi，China）

Abstract：Lung cancer is the malignant tumor with the highest mortality rate in the world. Due to the rapid development of the disease and the limited treatment methods， it has a good prognosis only in the early stage. Many lung cancer screening experiments have proved that improving the detection rate of early lung cancer through screening is an effective measure to reduce the mortality rate of lung cancer in all populations. Early diagnosis and accurate diagnosis are the key. Improving screening strategies and rationally dividing and defining high-risk population standards are important issues to be solved in order to achieve early diagnosis and treatment. It is necessary to further explore the potential of imaging， biomarkers， artificial intelligence and other screening methods in lung cancer screening technology in clinical diagnosis and risk assessment. This article reviews the key nodes in the history of lung cancer screening， and comprehensively analyzes the continuous research on the status and development of lung cancer screening to explore the feasibility of lung cancer screening programs.

Key words：Lung cancer;Early screening;High-risk population;Screening technology;Cost effectiveness;Screening plan

肺癌是全世界死亡率、發病率最高的惡性腫瘤[1]。盡管免疫治療的興起為肺癌的診斷與風險評估帶來革命性的進步，但現階段的臨床干預對減少肺癌死亡的效果并不理想，5年生存率僅為19%[2]。低劑量螺旋計算機斷層掃描（low-dose spiral computed tomography， LDCT）可使肺癌死亡率降低20%～24%，表明篩查的效率是治療的決定因素[3]。既往肺癌篩查以影像學作為主要手段，以篩查標準作為依據。隨著新理論和新技術發展，肺癌篩查的有效性正在逐步提高，有組織地推廣和實施癌癥篩查計劃越來越受到重視。然而，受制于不同區域差異，肺癌篩查在高危人群的界定、篩查手段的選擇及成本效益等問題上仍面臨著挑戰。本文著眼于梳理肺癌篩查的發展現存利弊去探討篩查遇到的問題與發展方向，現總結如下。

1肺癌篩查的背景

上世紀70年代，肺癌篩查的研究主要集中在胸部X線、痰液細胞培養。90年代隨著LDCT技術的發展，Naidich等首次將LDCT應用于肺癌篩查中。此后的北美國際早期肺癌行動計劃（International Early Lung Cancer Program， I-ELCAP）[4]對1000名高風險志愿者進行了胸部X線和LDCT檢測的對比隨訪實驗，結果表明LDCT的檢出率更高。為明確LDCT對肺癌篩查的死亡率影響，2002-2004年美國肺癌篩查研究組發起大型肺癌篩查隨機對照研究——國家肺癌篩查試驗（National Lung Screening Trial， NLST）對高風險人群可能出現的無癥狀肺癌臨床前階段進行隨訪6.5年的LDCT篩查。2011年Sidorenkov G等[3]研究結果顯示，年度3次的LDCT篩查相較于X線胸片運用于肺癌篩查可使肺癌死亡率下降20%。在2003-2006年荷蘭-比利時的多中心隨機對照研究項目（Dutch-Belgian Randomized Lung Cancer Screening Trial， NELSON）實驗組按照基線1、3、5.5年作為時間間隔進行LDCT篩查，并對兩組高危人群隨訪10年比較，NLST（基于直徑的結節管理方案）相比NELSON試驗（基于體積的結節管理方案）基線時的篩查結果存在差異。隨訪結果顯示，10年肺癌死亡率累積下降24%，而NELSON在10年的全因死亡率上未發現兩組的顯著差異；陽性的患者百分比分別為24%和2.1%，陽性預測值分別為43.5%和3.8%。該實驗結果進一步為LDCT的作用掃清質疑，并且由于容積CT的運用，參與者的檢測結果假陽性檢出率更低，避免了不必要的病情檢查程序[5]。意大利多中心肺部檢測（The Multicentric Italian Lung Detection， MILD）對肺癌篩查年限間隔進行對比實驗，發現連續5年以上進行LDCT篩查可以增強早期發現的益處，并實現肺癌的死亡率進一步下降[6]。2021年首個多樣本一次性LDCT篩查的多中心前瞻性隊列研究（1 016 740名參與者）試驗在中國多個省市進行，結果顯示肺癌檢出率為47.0%，相比非篩查組死亡率降低31.0%，全因死亡率降低32.0%[7]。這對支持開展一次性LDCT篩查的決策可行性提供了重要證據。

2篩查人群的選擇

若能將人群根據肺癌發病風險高低、受益程度標準劃分出不同風險組，將有利于提高檢出率和減少不必要的經濟負擔。對于肺癌風險人群的界定，2022版《NCCN 肺癌篩查臨床實踐指南》基于循證醫學證據的新研究對2018版肺癌篩查標準進行優化，篩查人群分組上僅以年齡和吸煙強度兩個指標對人群劃分高、低風險兩組，并分別推薦不同的篩查策略。高危組：建議高危人群為年齡≥50歲和吸煙量≥20包/年；低危組：年齡＜50歲；吸煙量＜20包/年；對達到標準的高危人群建議進行年度LDCT篩查。由于肺癌高發群體的高齡人口基數增加，2022版《NCCN 肺癌篩查臨床實踐指南》高危組并沒有規定篩查年齡上限；但是，2022版指南對不需要進行篩查的人群提供了建議，因為該篩查對此類人群的獲益可能被潛在危害所抵消[8]。

在我國一項萬人參與的“愛肺計劃”肺癌篩查項目中發現，約80%的肺癌患者并不符合NCCN指南對高危人群的定義，約45%的肺癌患者不符合國內專家共識的定義[9]，表明按照該指南標準運用于我國將出現大量漏檢。基于全球26項肺癌篩查研究的11萬例肺癌患者信息，發現Ⅰ期肺癌/肺癌總數的比例隨年齡的上升而下降，且40歲和45歲開始早期肺癌與所有被檢測到的結節的比率最高，提示著肺癌早期階段已經廣泛存在于40～50歲的個體中[10]。2022中華醫學會肺癌臨床診療指南推薦將起始年齡下定至45歲，這是根據我國45歲以上人群的肺癌檢出率升高做出的調整[11]。NCCN指南是基于北美人群數據庫的推薦方案，由于肺癌流行病學特征差異，需結合不同區域肺癌疾病譜特征來進一步謹慎斟酌。

3肺癌篩查技術的選擇

3.1影像學技術 "胸部X線（X-ray）因其面對密度低微小病變的組織時容易出現漏診，作為肺癌早期篩查的手段并不可靠。一項關于肺癌篩查改善肺癌預后的研究中，證明了胸部X線能夠在肺癌診斷分期、手術切除率等方面取得了有意義的改善，但兩組在3年病死率上并無統計學差異[12]。

LDCT對于早期肺癌的診斷效果與普通劑量CT掃描相近，在保證早期肺癌診斷價值同時，減少輻射劑量，提升診斷安全性[13]。肺癌篩查試驗里程碑的NLST和NELSON研究中確立了LDCT在肺癌篩查的首選地位，自2011年LDCT獲批使用于早期肺癌篩查起，早期肺癌死亡率以每年10%的幅度下降[14]。盡管LDCT篩查對于提高整體肺癌生存具有積極意義，但LDCT篩查產生的假陰性、假陽性、輻射暴露等潛在風險也帶來新的問題。一項年度肺癌篩查的篩查試驗連續進行了10年，LDCT篩查顯示每108例肺癌患者中就有1例由輻射誘發的癌癥。在一些特定情況下LDCT篩查的輻射危害可能會超過潛在的好處。由放射科檢測失誤、肺結節管理以及篩查周期等原因引起的假陽性、假陰性達到了15%[15]。受檢者可能因假陰性結果錯失治療最佳時機，或因假陽性出現焦慮。在一些病情發展緩慢且不典型的肺癌患者中常常出現“過度診斷”[16]，這很可能導致不必要的侵入性手術數量增加，同時反復檢測會增加輻射暴露帶來的肺癌風險。由于單純使用LDCT的篩查會不可避免的受到上述危害，所以尋找提升肺癌篩查精確性、降低輻射劑量的CT技術或是互補性的篩查手段是未來的發展方向。人工智能的發展也許為提升肺癌精確性帶來契機，在其與LDCT結合在肺實性結節診斷研究中檢出率準確率高達88%[17]。研究該領域的Ardila D等[18]利用人工智能使其假陽性率下降了11%，假陰性率減少5%，預測肺癌的受試者操作特征曲線下面積（area under receiver operating characteristic curve， AUC）達到0.944，精準度更高。

集成正電子發射斷層掃描和計算機斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography， PET-CT）隨著新技術研發改進的混合成像技術和新類型的PET示蹤劑的出現，將PET與多層計算機斷層掃描的解剖信息相結合，提高了病變定位和診斷準確性，尤其在中央型肺癌的早期診斷作用顯著。PET-CT檢查在面對可疑外周型肺結節病灶可以作為補充檢查手段[19]，但目前的PET掃描儀存在明顯局限性，掃描時間長、信噪比低、電離輻射劑量較高，以及對于肺內玻璃結節的辨識度較差易出現假陰性，加上PET-CT檢查作為早期肺癌篩查的常用手段費用較高。故在臨床上常用于評估治療反應。

磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）技術與CT均能將肺部的空間形態特征顯現。MRI相比CT優勢在更高的軟組織對比度和血流動態信息并且輻射暴露低[20]，常用于篩查肺癌的縱隔及胸壁部位，但由于空間分辨率上明顯不及CT，在肺結節的檢出靈敏性低，目前尚不推薦獨立采用MRI篩查肺癌[21]。

3.2支氣管鏡 "新型支氣管內鏡的發展，在獲取細胞、組織學標本上有了巨大突破。通過將窄光波成像與自體熒光支氣管鏡相結合把黏膜不同層次間的圖像對比清晰度增強，極大的提高了纖維支氣管鏡捕捉黏膜結構微小病變能力，能顯著提升早期肺癌診斷的準確率[22]。由虛擬支氣管鏡與CT成像、呼吸門控技術結合的電磁導航支氣管鏡相比傳統支氣管鏡效果更好，其在臨床得到廣泛應用并有效的改善支氣管鏡在周圍型肺癌的陽性檢出率[23]。然而支氣管鏡作為介入性檢查受制個體差異、篩查成本、術者操作要求等局限其往往難以作為肺癌篩查普及項目。

3.3生物標志物 "生物標記物在肺癌篩查中仍是塊有待深入開發的領地。由于CT的假陽性問題，往往需要進行有創檢查。而生物標記物在協助診斷不確定結節、完善肺癌篩查的標準預測具有巨大潛力。納入生物標記物可以為肺癌檢出提供新思路，依靠單一的標志物作為診斷信息常常出現假陰性，一般聯合多項使用以用于輔助診斷肺癌[24]。

3.3.1痰液細胞學 "傳統的涂片法由于壞死的細胞碎屑、粘液的干擾其在臨床的陽性檢出率一直不高。霍普金斯大學研究表明單純的痰細胞學篩查僅在鱗狀細胞癌的檢測有效，通過與胸部X線結合能明顯提高診斷準確率[25]。由于其仍受限于低靈敏度，在陽性準確率上仍不顯著。有一種新的檢測方法是與人工智能的圖像分析算法結合，使用三維流式細胞儀觀測痰液標本中的異常細胞的篩查[26]，結果顯示在與LDCT相結合，用于該領域診斷的靈敏度和特異度分別達到了為91.8%和95.2%。

3.3.2肺癌自身抗體 "免疫系統針對肺癌細胞相關抗原產生自身抗體（autoantibodies， AABs）。由于該作用在免疫反應的初期階段，因此它的出現往往早于影像學檢查。抗體在血清中具有較長的半衰期，在血液樣本中穩定性較其他生物標志物強[27]。蘇格蘭肺癌早期檢測（Early CDT-Lung Test， ECLT）是研究血液檢測早期肺癌的前瞻試驗，在該試驗中經ECLT陽性結果的患者再進行LDCT篩查，其檢出率僅32%，盡管特異度達到90%[28]，但該試驗的67.9%的陰性檢測結果表明仍不能將其作為篩查主要手段。ECLT血液測試與CT成像相結合的方式可更精準地診斷早期肺癌，在CT篩查中加入肺癌自身抗體可使特異度顯著提高（＞92%），陽性預測值達70%以上[29]。單獨的自身抗體敏感性欠佳但在診斷的特異性高，現研究常以多種自身抗體協同用于提升診斷的特異性和敏感性。其余仍待開發的潛力生物標志物包括血漿微小RNA信號、血清蛋白質譜、補體片段、循環腫瘤DNA、循環腫瘤細胞、外泌體以及代謝產物、腫瘤易感基因等，受限技術相關研究仍待攻克。LDCT在降低肺癌死亡率仍優于其他手段，并很大程度的推動了部分資源充足的歐美國家啟動肺癌篩查計劃。但考慮檢出率、成本效益和潛在危害等缺陷，對用于協助診斷的生物標志物需求仍舊凸顯。

4肺癌篩查成本效益

4.1肺癌篩查計劃 "實施計劃性的肺癌篩查時意味著需要更大的醫療投入，具有成本效益的篩查計劃才更可能在醫療保健生態系統中被采用。通常將每質量調整壽命年（quality-adjusted life years， QALYs）的增量成本度量用于成本效益分析[30]。按照每QALY獲得的價值不高于意愿日閾值作為具有成本效益的標準，在英國，德國、意大利、美國的肺癌篩查計劃方案中，其測算的每QALY的增量成本效益比都低于各國的意愿日閾值[31]。該計算具體取決于篩查敏感性和疾病確診數，在這些模型下實施計劃性的肺癌篩查呈現出遞增趨勢，說明隨著參與人群的增多實施計劃性的篩查能顯著提高成本效益。

4.2戒煙干預 "盡管戒煙無法立即降低現在的肺癌患病率，但在滯后的10年時間將顯著減少肺癌的發生；并且吸煙的癌癥患者在確診時戒煙可降低死亡風險，對后續治療的預后影響是可逆的[32]，同時還能降低煙草暴露導致的可能誘發肺癌的相關疾病（心血管疾病、慢性阻塞性肺病等）的風險。

4.3非癌癥結果 "加拿大關于煙草相關疾病的研究認為成本效益需要考慮大量的非癌癥結果，因為大部分的陰性結果意味可能付出不必要的支出；然而模型估算中較高的靶向治療和免疫治療藥物成本將使篩查更具成本效益，在肺癌成為低成本可治療疾病之前，肺癌篩查依然是一種節省成本的措施[33]。

4.4一次性LDCT篩查 "中國國家癌癥中心人群前瞻性研究結果為一次性LDCT篩查在大范圍的肺癌高風險群體實施提供了可行性[7]。更低頻率的篩查將減輕醫療支出的壓力，同時一次性LDCT篩查可以幫助對潛在呼吸系統和心血管疾病等意外發現提供獲益，為對降低肺癌疾病負擔緩解醫療資源壓力提供新的思路。

5總結

人類在同肺癌斗爭中取得了顯著的進步，大量的證據已經證明了肺癌篩查顯著的降低肺癌的死亡率。肺癌篩查需要有計劃的去推進。在高危人群界定上，實施更多有針對性的高危人群隨機篩查研究以擴大肺癌篩查指南的適用性。在篩查技術的發展上，LDCT聯合其他技術手段輔助篩查仍將繼續作為現在的首選篩查方式。尋找可以將影像學技術、生物標志物和人工智能相結合的肺癌篩查模型是篩查技術發展的未來方向。篩查成本效益上，借助戒煙干預、更科學的篩查方法能有效降低患癌風險與成本。由于各地研究記載的QALY測算具有一定跨度，不同的國家政策、環境、體制等問題使得計算結果具有特異性。這意味著篩查計劃需要在一個有力的領導力量下，對專業的多學科知識和大量的社會資源進行整合才能實現。

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收稿日期：2023-06-05；修回日期：2023-10-27

編輯/肖婷婷