危重病人再喂養綜合征風險預測模型的研究進展

Research progress on the risk prediction model of refeeding syndrome in critically ill patients

YANG Maofan， ZHOU Huilan*， CHEN Keyu， GAO Jie， DAI Siqi

Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College， Sichuan 637000 China

*Corresponding Author" ZHOU Huilan， E?mail： 472260181@qq.com

Keywords" " critically ill patients； refeeding syndrome； prediction model； influencing factors； review

摘要" 對風險預測模型的概述、再喂養綜合征的影響因素及危重病人再喂養綜合征風險預測模型的研究現狀進行綜述，旨在為危重病人再喂養綜合征風險預測模型的開發及臨床應用提供參考。

關鍵詞" 危重病人；再喂養綜合征；預測模型；影響因素；綜述

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.22.017

再喂養綜合征（refeeding syndrome，RFS）是指長期饑餓或營養不良的病人經口、腸內或腸外營養途徑再次喂養后出現磷、鉀和/或鎂的1種以上水平降低，或硫胺素缺乏的表現，以及由此產生的一系列呼吸、循環、神經及血液系統功能障礙[1]。國外數據顯示，RFS發生率≤62%[2]，而重癥監護室（ICU）病人RFS發生率為30%～59%[3?5]；我國數據顯示，RFS在重癥病人中的發生率為17.1%～31.3%[6?7]。RFS易導致呼吸機依賴、住院時間延長、醫療經濟負擔加重、預后不良，甚至可導致病人死亡率增加[8]。但由于RFS缺乏特異性表現，易被危重疾病的臨床癥狀掩蓋，醫護人員常忽略RFS對危重病人造成的影響。目前，RFS的影響因素尚存爭議[9]，導致臨床實踐中對RFS的評估不足，被廣泛應用的風險評估工具缺乏。因此，如何早期有效識別和評估RFS成為亟待解決的問題。疾病風險預測模型作為一種可量化的風險評估工具，對及早識別疾病影響因素及高危人群具有重要意義?，F對國內外危重病人RFS風險預測模型研究進展進行綜述，以期為RFS風險預測模型的構建及臨床應用提供參考。

1" 風險預測模型的概述

1.1 風險預測模型的概念

預測模型是基于多病因建立統計模型，用以預測具有某些特征的人群未來發生某種結局事件的概率，包括診斷模型和預后模型[10]。預測模型的構建有利于醫護人員評估疾病嚴重程度、影響因素，預測不良結局，提前制訂個體化護理及診療方案，從而降低某種不良結局發生的可能性。

1.2 風險預測模型的開發及驗證

預測模型可采用隊列研究、病例?對照研究及橫斷面研究等設計，現階段研究者多采用回顧性數據開發模型，模型的預測因子常包括一般人口學資料、基本病史、體格檢查指標、實驗室檢查指標等[10]。此外，預測模型研究需要納入足夠的樣本量，研究者應描述缺失數據及處理方法[11]，常見的建模方法為線性回歸、Logistic回歸、Cox回歸、機器學習算法等。模型驗證是預測模型研究中不可或缺的步驟，包括內部驗證及外部驗證，內部驗證旨在檢驗模型開發過程的可重復性，常見方法包括Bootstrap重抽樣法、隨機拆分驗證、交叉驗證法；而外部驗證旨在檢驗模型的可移植性和可泛化性，常見方法包括時段驗證、空間驗證及領域驗證[12]。預測模型的評價可從區分度、校準度以及臨床適用性3個方面進行，多采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）評價模型的區分度，采用校準曲線和（或）Hosmer?Lemeshow（H?L）擬合優度檢驗評價模型的校準度，采用決策曲線分析評價模型的臨床適用性[12]。此外，靈敏度、特異度、約登指數也是評價模型預測性能的重要指標。最終可通過模型數學方程表達式、評分表、列線圖、網頁計算器或APP等形式呈現預測模型。

2" RFS的影響因素

目前，RFS的影響因素尚未明確，國內外研究中報道的RFS影響因素主要集中于4個方面。1）病人因素：隨著年齡增長，機體功能逐漸減退，代償功能下降，且高齡病人攝入量及熱量需求減少，胃腸道功能減弱，對營養物質的吸收減少，更易導致內環境紊亂[13]。2）疾病相關因素：美國腸外和腸內營養學會（ASPEN）專家共識[1]指出，RFS更易出現于特定疾病人群中，如神經性厭食癥、精神錯亂、慢性酒精中毒、減重手術或腸切除術、營養不良、長期饑餓、惡性腫瘤、危重病人等。此外，急性生理與慢性健康狀況（APACHE Ⅱ）評分也是RFS的危險因素[9]，病人疾病嚴重程度越高， 其合成代謝功能越亢奮， 消耗的維生素和電解質越多，病人越易發生RFS。3）營養因素：機體出現營養不良是引發RFS的前提條件。英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）指南指出，體質指數（BMI）lt;16.0 kg/m2是RFS的主要危險因素，BMI為16.0～lt;18.5 kg/m2是RFS的次要危險因素[14]。龍興霞等[15]研究結果顯示，營養風險篩查量表2002（NRS 2002）評分≥3分的病人發生RFS的風險更高。4）電解質紊亂及維生素缺乏：低磷血癥、硫胺素缺乏、維生素B1缺乏、低鎂血癥及低鉀血癥既是RFS的危險因素也是RFS常見的臨床特征[16]。此外，RFS的危險因素還包括低血清白蛋白濃度、低血清前白蛋白濃度、糖尿病史、鼻腸管喂養、36～38 ℃的營養液溫度、高蛋白質攝入、高熱量攝入和喂養速度過快、顱腦手術、48 h內開始喂養、機械通氣、血尿素氮水平較高等[9，15，17?19]。這些影響因素可為構建危重病人RFS風險預測模型提供一定參考。

3" 危重病人RFS風險預測模型

目前針對危重病人RFS預測模型的研究可依據模型構建方法分為兩類，即基于傳統統計學方法建模和基于機器學習算法建模?；趥鹘y統計學方法建模是通過構建數學模型的方式，從候選變量中篩選出能獨立影響結局事件發生的預測因素，并將這些獨立預測因素作為預測指標，以確定結局事件發生的概率[20]?；跈C器學習算法建模能處理多維、復雜、大量的數據，同時可納入多個因素進行分析，具有強大的自我學習能力，可應用于疾病輔助診斷，且有較高的可靠性和準確性[21]。

3.1 基于回歸分析構建ICU病人RFS風險預測模型

3.1.1 ICU病人RFS風險預測模型

龍興霞[22]采用回顧性研究方法納入了433例ICU病人作為建模組，基于建模組數據進行RFS危險因素分析并構建Logistic回歸模型，根據回歸系數對各危險因素進行賦分，編制了ICU腸內營養病人RFS簡易風險評估量表；其采用前瞻性研究方法納入了多中心的120例ICU病人作為驗證組，將驗證組數據代入構建的ICU腸內營養病人RFS簡易風險評估量表，驗證量表的實際預測能力，并比較量表與模型的一致性，結果顯示，NRS 2002評分、血清白蛋白濃度、血清前白蛋白濃度、糖尿病病史、喂養途徑、腸內營養液溫度、蛋白質攝入情況、熱量攝入情況和喂養速度是RFS的獨立危險因素。該研究構建的ICU腸內營養病人RFS簡易風險評估量表以4分為最佳量表截斷值，≥4分為RFS高風險，lt;4分為RFS低風險。該研究中，建模組的H?L擬合優度檢驗顯示P=0.129（gt;0.05），AUC為0.913，模型靈敏度為82.3%，特異度89.4%；驗證組H?L擬合優度檢驗顯示P=0.676（gt;0.05），AUC為 0.882，模型靈敏度為89.5%，特異度為 74.4%，約登指數為0.639，模型預測準確率為80%。ICU腸內營養病人RFS簡易風險評估量表預測準確率為 79.2%，Kappa一致性檢驗系數為0.843（Plt;0.001），提示量表與模型具有較好的一致性和臨床預測能力，且具有較高的臨床應用價值。龍興霞[22]構建的風險預測模型為我國首個報告的ICU病人腸內營養RFS風險預測模型，其編制的ICU腸內營養病人RFS簡易風險評估量表為ICU護士提供了更為直觀、方便的RFS評估工具，有利于快速識別RFS高危人群，提高護士工作效率。此外，龍興霞[22]的研究對鼻腸管喂養、營養液溫度及速度等腸內營養相關因素進行了分析、討論，對未來相關研究的開展具有借鑒意義。

Wong等[23]采用回顧性隊列研究方法，納入ICU的149例全腸外營養病人作為研究對象構建Logistic回歸模型，結果顯示，疾病危重、腸外營養前使用利尿劑和腸外營養前低鎂血癥3個指標是RFS的獨立危險因素。模型一致性較好，AUC為0.74[95%CI（0.66，0.82）]。該研究提出使用利尿劑是導致RFS的危險因素之一，使用利尿劑后易導致病人出現電解質紊亂，如低鉀血癥、低鎂血癥等。提示醫護人員在病人使用利尿劑后應密切監測電解質水平，預防RFS。

徐陽等[24]通過單中心回顧性研究收集了200例首次入住ICU的危重病人資料，構建入院時RFS的預測模型，結果顯示，血清前白蛋白、C反應蛋白、尿素氮是RFS的獨立影響因素。該模型的H?L檢驗結果顯示χ2=3.808（P=0.874），AUC為0.742[95%CI（0.671，0.813）]，靈敏度為81.34%，特異度為57.58%，表明模型預測RFS病人的能力較強，但篩選非RFS病人的能力相對較差。在該預測模型的臨床實踐應用過程中，可能需要增加病人數量，會在一定程度上造成臨床資源浪費。此外，該模型納入的樣本包括神經重癥、呼吸、循環、腫瘤、多發傷及感染性休克等疾病病人，可以對ICU大部分病人進行RFS預測，但缺乏外部驗證，其外推性有待進一步明確。

3.1.2 ICU膿毒癥病人RFS預測模型

王虹等[25]在回顧性研究中納入了202例ICU膿毒癥病人，納入的因素包括一般資料[性別、年齡、既往病史、機械通氣時間、BMI、NRS 2002評分、急性胃腸功能損傷、APACHE Ⅱ評分、序貫性臟器功能衰竭（SOFA）評分]、營養支持方式（全腸內營養、全腸外營養、腸內營養聯合腸外營養）、開始喂養后第3天的實驗室指標（血常規、生化檢驗、12項細胞因子、感染相關蛋白、淋巴亞群測定、維生素B1、糖代謝相關檢測、肌酐?身高指數、血氣分析）、是否使用利尿劑、是否使用胰島素、住院時間等，采用單因素分析篩選候選變量，采用Logistic回歸分析篩選獨立預測因子，并建立ICU膿毒癥病人RFS風險預測模型：Logit（P）=1.39×利尿劑+0.15×BMI-0.14×肌酐?身高指數+0.75×血清鉀-0.16×空腹血糖+0.78×維生素B1-2.94，該模型AUC為0.83，具有較好的預測性能。AUC越接近0.50模型預測性能越差，AUC越接近1.00模型預測性能越好，AUC為0.50～lt;0.70表明模型區分能力較差，0.70～lt;0.80表明模型區分能力可接受，0.80～lt;0.90表明模型區分能力良好，≥0.90表明模型區分能力優秀[26]。但該模型的數據來源于回顧性研究，可能存在選擇偏倚，因此，模型的實踐價值有待進一步驗證，且模型未進行內部驗證及外部驗證，無法確定模型的可重復性、可移植性及可泛化性。研究僅采用AUC評價模型區分度，未進行校準度及決策曲線分析等評估。此外，模型針對ICU膿毒癥病人構建，對于ICU中其他疾病病人適用性可能不佳。

3.1.3 神經科重癥病人RFS列線圖預測模型

Zhang等[27]對神經科ICU中357例腸內營養病人進行回顧性研究，以年齡、胰島素史、酗酒史、NRS 2002評分、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、格拉斯哥昏迷評分法（GCS）評分、入院時血清白蛋白和前白蛋白濃度及基線血清鉀、鈉、鎂、磷水平等18個變量為候選變量，使用Logistic回歸分析篩選神經重癥病人的RFS獨立危險因素，包括酗酒史、禁食時間、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、血清白蛋白和基線血清鉀，進而構建了神經重癥病人RFS列線圖預測模型，模型H?L檢驗結果為P=0.616（gt;0.05），表明RFS風險預測模型具有較好的穩定性。該模型的AUC為0.791[95%CI（0.745，0.832）]，靈敏度和特異度分別為71.8%和77.7%。此外，臨床決策曲線分析顯示該模型的臨床適用性較好。列線圖模型是將各獨立危險因素對結局事件的影響程度以分值的方式呈現，得到風險的發生概率，將預測結果進行可視化展現的圖形，其可使預測模型的結果更具可讀性[28]。該研究使用列線圖模型將Logistic回歸分析結果可視化，有利于臨床醫護人員更加直觀地評估神經重癥病人RFS風險，及早識別高危病人，構建個體化RFS干預方案，降低RFS發生率。然而，該模型基于單中心回顧性研究構建，可能存在選擇偏倚；同時，該研究樣本量有限，可能導致樣本代表性不足；此外，該研究未進行外部驗證，具有一定局限性。

3.2 基于機器學習算法構建RFS預測模型

Choi等[29]回顧性納入了806例病人的一般人口學資料、實驗室檢測結果、營養狀況、治療狀況等相關資料，并比較了極端梯度增強（XGBoost）機器學習、Logistic回歸、ridge回歸、Lasso回歸4種模型的差異，以Shapley（SHAP）值解釋機器學習分類，根據SHAP值的重要性排序，低初始磷水平、近期體重減輕、高肌酐水平、糖尿病并使用胰島素、低血紅蛋白、使用利尿劑、入住ICU、血尿素氮水平、腸外營養、低鎂或高鎂血癥、低血鉀和高齡是預測RFS的危險因素。該研究顯示，XGBoost機器學習模型表現最為突出，其AUC為0.950[95%CI（0.924，0.975）]，Logistic回歸模型AUC為0.760[95%CI（0.707，0.813）]；Lasso回歸模型AUC為0.751[95%CI（0.694，0.807）]；ridge回歸模型AUC為0.758[95%CI（0.701，0.809）] 。此外，該研究還以準確率、精確率、召回率、精確度?召回率曲線下面積4個指標評估了模型的具體效能，結果表明，XGBoost機器學習模型效能最佳。機器學習模型是人工智能的一個新興領域，其主要優點在于具有高效的學習能力、極強的靈活性及可塑性，具有強大的處理非線性關系和自動發現并利用各因素之間交互效應的能力，因此，機器學習模型的結果更加準確、可信[30]。XGBoost算法屬于Boosting算法，已被廣泛使用并取得了良好效果。該算法主要通過對多個分類邏輯簡單、準確率低的弱分類器不停訓練，最終組合成準確率高的分類器模型[31]。此外，該建模方法對小樣本回歸運算也具有一定的有效性和可行性[32]。根據XGBoost機器學習模型的危險因素構建風險評估工具，能快速識別存在RFS風險的病人，指導臨床醫護人員提前進行精準護理，從而為ICU病人實施個體化的營養支持治療，降低RFS發病率和死亡率。

4" 小結

目前，國內外關于危重癥病人RFS風險預測模型的研究仍處于初步階段，研究較為單一，多數研究為單中心回顧性研究、通過Logistic回歸算法構建風險預測模型，僅有少量研究進行模型驗證，且缺少模型性能評估，可能導致模型外推性及適用性不強。因此，研究者未來應開展大樣本、多中心的前瞻性研究進一步探討RFS的影響因素，豐富RFS風險預測模型的建模方法，不僅要對模型進行內部驗證，還應在具有代表性的人群中進行多中心、前瞻性的外部驗證。此外，研究者應對模型的預測性能、適用性、穩定性等進行全面評估，以優化RFS風險預測模型，為臨床提供便捷、有效的RFS風險評估工具，為早期識別RFS的危險因素及高危人群提供參考。

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（收稿日期：2023-10-21；修回日期：2024-08-28）

（本文編輯 陳瓊）