中藥調節腸道菌群的物質基礎及用藥規律研究

摘要" 目的：通過網絡藥理學聯合數據挖掘的方法探討中藥調節腸道菌群的物質基礎和用藥規律。方法：通過人類基因數據庫（GeneCards）獲取腸道菌群相關作用靶點，以口服生物利用度（OB）≥30%、類藥性（DL）≥0.18為篩選條件在中藥系統藥理學分析平臺（TCMSP）數據庫中篩選出靶點相關活性成分及中藥。利用Cytoscape 3.8.1軟件構建靶點-活性成分、靶點-活性成分-中藥復合網絡，再使用中醫傳承計算平臺V3.0分析中藥的性味歸經及用藥規律。最后將腸道菌群相關核心靶點與中藥核心活性成分進行分子對接。結果：共篩選得到腸道菌群相關作用靶點115個，其中與活性成分相匹配的靶點67個，根據度值篩選得到31個腸道菌群相關作用核心靶點、154個關鍵活性成分以及關聯中藥390種。與腸道菌群作用相關的中藥藥味以苦、辛、甘為主，藥性以寒、溫、平居多，歸經多歸于肝、肺、胃、脾經。分子對接結果表明，核心靶點與核心化合物之間具有較好的結合性。結論：通過較為系統地探索中藥調節腸道菌群的物質基礎及用藥規律，可為中藥調節腸道菌群的理論探討、臨床及實驗研究提供相應參考。

關鍵詞" 腸道菌群；中藥；網絡藥理學；數據挖掘；用藥規律

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.16.002

Material Basis and Medication Rule of Traditional Chinese Medicine for Regulating Gut Microbiota

YUAN Yishun， LIU Zhongyong， LIU Yanwei， HUANG Langlang

Jiangxi University of Chinese Medicine， Nanchang 330004， Jiangxi， China

Corresponding Author" LIU Yanwei， E-mail： vivian19712@163.com; HUANG Langlang， E-mail： 1255283375@qq.com

Abstract" Objective：To explore the material basis and medication rule of traditional Chinese medicine（TCM） for regulating gut microbiota through network pharmacology combined with data mining.Methods：The relevant action targets of gut microbiota were obtained through GeneCards database，and the active components and traditional Chinese medicines related to the targets were screened out in Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform（TCMSP） database with oral bioavailability（OB）≥30% and drug likeness（DL）≥0.18 as screening conditions.The target-active ingredient，target-active ingredient-traditional Chinese medicine composite network was constructed by" Cytoscape 3.8.1 software，and then the traditional Chinese medicine inheritance computing platform V3.0 was used to analyze the tropism and medication rules of traditional Chinese medicine.Finally，the relevant core targets of gut microbiota and the core active ingredients of traditional Chinese medicine were molecularly docked.Results：A total of 115 targets related to gut microbiota were screened，including 67 targets matched with active ingredients.According to the degree value，31 core targets related to gut microbiota，154 key active ingredients and 390 related Chinese medicines were screened.Traditional Chinese medicines related to gut microbiota were mainly bitter，pungent，and sweet in taste，cold，warm，and flat in properties，and channel tropism was mostly attributed to liver，lung，stomach，and spleen channels.The results of molecular docking showed that there was a better binding between core targets and core compounds.Conclusion：Systematical exploration of the material basis and medication rule of Chinese medicine regulating gut microbiota can provide corresponding reference for theoretical discussion，clinical and experimental research of Chinese medicine for regulating gut microbiota.

Keywords" gut microbiota; traditional Chinese medicine; network pharmacology; data mining; medication rule

腸道菌群（gut microbiota，GM）是指存在于人體腸道的微生物群，其由超過100萬億個微生物（主要是細菌和病毒）組成。隨著16S rRNA基因擴增子測序和宏基因組測序的發展，腸道菌群在人體健康和疾病中的作用也被深入挖掘。腸道菌群的組成很大程度上取決于飲食因素，而腸道菌群也是消化大量營養素和產生多種代謝物所必需的。研究表明，腸道菌群失調（腸道菌群組成和功能變化）與消化、神經、呼吸、代謝

基金項目" 國家自然科學基金項目（No.81960849，82260918）；全國名老中醫專家傳承工作室建設項目，編號：國中藥人教函〔2022〕7號

作者單位" 1.江西中醫藥大學（南昌 330004）；2.江西中醫藥大學附屬醫院（南昌 330006）

通訊作者" 劉言薇，E-mail：vivian19712@163.com；黃浪浪，E-mail：1255283375@qq.com

引用信息" 袁一順，劉中勇，劉言薇，等.中藥調節腸道菌群的物質基礎及用藥規律研究［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（16）：2889-2895.

以及心血管疾病等息息相關，此外，一些腸道菌群代謝產物已被證明可影響疾病的發生發展［1-2］。因此，深入探討腸道菌群相關作用機制及干預策略仍是目前研究熱點。

近年來，中藥及其復方與腸道菌群相關作用研究逐漸增多，中藥可以通過調節腸道菌群結構及其代謝，從而達到治療疾病的目的［3-4］。中藥及其復方具有來源廣、有效化合物多、化合物結構穩定、安全性高等優點［5］，同時由于中藥含有多種不同化學類別的化合物，口服后會與腸道菌群相互作用，且腸道菌群可以通過影響其從腸道到血液的轉化和吸收來提高中藥的生物利用度和治療效果［6］。鑒于腸道菌群在中藥治療中的關鍵作用，中藥調節腸道菌群治療疾病顯示出了較好的應用前景。

網絡藥理學是系統藥理學、生物信息學和數據挖掘等多學科的結合。通過構建網絡來分析各種化合物與網絡中關鍵節點之間的關系，可以了解中藥或化合物的物質基礎和作用機制［7］。本研究采用網絡藥理學結合數據挖掘的方法，以腸道菌群相關靶點為切入點，探討靶點、活性成分和中藥之間的關系以及中藥性味歸經情況。同時初步討論了中藥調節腸道菌群的物質基礎和用藥規律，以期為后續理論探討、新藥開發和中西醫臨床融合提供思路和理論依據。

1" 資料與方法

1.1" 腸道菌群相關作用靶點的收集

通過人類基因數據庫（GeneCards，https：//www.genecards.org/），以“gut microbiota”為關鍵詞檢索腸道菌群的相關作用靶點。再使用UniProt（https：//www.uniprot.org/）數據庫查詢作用靶點全名，對其進行標準化。

1.2" 中藥活性成分的篩選及靶點-活性成分網絡圖的構建

通過中藥系統藥理學分析平臺（TCMSP，http：//tcmspw.com/tcmsp.php）查詢作用于腸道菌群相關靶點的活性成分，以口服生物利用度（OB）≥30%、類藥性（DL）≥0.18為條件進行篩選，得到主要活性成分群。將得到的主要活性成分與腸道菌群相關作用靶點導入Cytoscape 3.8.1軟件（http：//www.cytoscape.org/），構建靶點-活性成分網絡，并將結果可視化。利用Cytoscape軟件中的Network Analyzer插件計算網絡中各節點的拓撲參數，篩選關鍵節點。

1.3" 相關中藥的收集及靶點-活性成分-中藥網絡的構建

利用TCMSP數據庫收集與主要活性成分相關的中藥，構建活性成分-中藥網絡。通過Cytoscape軟件的合并功能，將靶點-活性成分網絡與活性成分-中藥網絡合并，構建靶點-活性成分-中藥網絡，并將結果可視化。根據網絡中各節點的拓撲參數，評估中藥及其活性成分調節腸道菌群作用的療效強度。

1.4" 中藥信息統計與頻率分析

將所獲取的相關中藥輸入中醫傳承計算平臺V 3.0，分析中藥的性味歸經，并統計其出現的頻次。

1.5" 活性成分-靶點分子對接驗證

為了評估腸道菌群相關作用靶點與活性成分之間相互作用的可靠性并確定用于調節腸道菌群的中藥，將核心活性成分與核心靶點進行分子對接。從RCSB PDB數據庫（http：//www.rcsb.org/）中下載PDB格式的蛋白質晶體結構，PubChem數據庫（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）中下載SDF格式的活性成分的3D結構。使用AutoDockTools 1.5.6軟件去除配體中的水分子，加入非極性氫鍵，計算電荷，保存為pdbqt格式。最后由AutoDock vina軟件進行分子對接，Pymol軟件可視化處理。

2" 結" 果

2.1" 腸道菌群相關作用靶點的篩選

通過GeneCards數據庫共檢索到腸道菌群相關作用靶點385個，刪除TCMSP數據庫中未收入以及雖已收錄但無與之相對應的活性成分，共得到作用靶點115個。以OB≥30%、DL≥0.18為條件進行篩選，得到與活性成分相匹配的靶點67個，即為活性成分作用于腸道菌群的潛在靶點。作用靶點所匹配活性成分排前10位的靶點見表1。

2.2" 中藥活性成分的篩選及靶點-活性成分網絡圖的構建

在TCMSP數據庫中以OB≥30%、DL≥0.18為條件，篩選出能匹配腸道菌群相關作用靶點的中藥活性成分，得到活性成分1 214個。運用Cytoscape軟件構建靶點-活性成分網絡并進行拓撲分析，網絡中共有1 281個節點和2 369條邊，平均節點度值（Degree）為3.70。Degree值越大，表示節點在整個網絡中發揮的作用就越大。雖然許多活性成分具有所匹配的靶點，但有些與靶點的相關性較小。因此，在“＞平均節點度值”條件下，篩選出具有較大相互作用的靶點和活性成分。最后篩選出31個腸道菌群相關作用核心靶點和154個關鍵活性成分用于構建靶點-活性成分網絡，網絡中具有185個節點和725條邊，網絡中節點代表靶點或活性成分，節點大小代表度值高低，邊表示節點之間的作用關系。

（紅色六邊形代表靶點；紫色圓圈代表活性成分）

2.3" 相關中藥的收集及靶點-活性成分-中藥網絡的構建

通過TCMSP數據庫收集154個活性成分所匹配的中藥，共獲得中藥390種。首先根據活性成分和中藥的關系構建活性成分-中藥網絡，網絡中共有544個節點和1 096條邊，其中Degree值＞8的中藥有甘草（46）、葛花（11）、雞血藤（10）、銀杏葉（9）、菊花（9）、降香（9）。詳見圖2。通過合并功能獲取中藥的作用靶點，靶點數排名前3位的中藥有甘草（31）、白果（31）、葫蘆巴（30）。詳見圖3。靶點-活性成分-中藥復合網絡中共有575個節點和1 820條邊，其中，Degree值排名前5位的活性成分有MOL000358-beta-sitosterol、MOL000098-quercetin、MOL000422-kaempferol、MOL000006-luteolin、MOL000354-isorhamnetin。詳見圖4。

（淡黃色V形代表靶點；藍色圓圈代表活性成分；淺粉色正方形代表中藥）

2.4" 中藥性味歸經分析

通過對390味調節腸道菌群的中藥性味歸經進行分析，結果顯示，藥味總頻次為498次，其中，苦味出現頻率最高，其次為辛味和甘味。詳見表2。在藥性分布方面，藥性總頻次為342次，其中，寒性藥物出現頻率最高，其次為溫性和平性。詳見表3。在歸經分布方面，歸經總頻次為794次，其中，肝經（176次）出現頻率最高，其次為肺經（131次）、胃經（107次）和脾經（95次）。詳見圖5。

2.5" 核心靶點和核心活性成分分子對接分析

將Degree值排名前10位的核心靶點和復合網絡中Degree值排名前5位的核心活性成分進行分子對接，詳見圖6。分子對接結果顯示，結合能均＜－5.0 kcal/mol（－20.93 kJ/mol），表明腸道菌群作用核心靶點與中藥核心活性成分之間的結合活性較好，并在一定程度上證明了網絡中靶點和活性成分相互作用的可靠性。其中，基質金屬蛋白酶-9（MMP9）和木犀草素（luteolin）之間的結合活性［－10.0 kcal/mol（－41.86 kJ/mol）］最好，因此對其進行可視化處理。詳見圖7。

3" 討" 論

腸道菌群是腸道微生態系統的重要組成部分，在宿主體內的營養吸收、生長發育、生物屏障、免疫調節、脂肪代謝和抗腫瘤活性等生理功能和過程中發揮著關鍵作用［8］。而中藥具有低成本、安全、有效的獨特優勢，因此，研究中藥的作用機制及潛在活性成分，對于腸道菌群失調引起的相關疾病以及開發相關藥物制劑具有重要意義。

本研究根據靶點-化合物網絡分析得到環加氧酶2（PTGS2，又稱COX-2）、雄激素受體（AR）、過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARG）、鈉依賴性血清素轉運體（SLC6A4）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）14、腫瘤壞死因子（TNF）、細胞腫瘤抗原p53（TP53）、細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1（CDKN1A）、白細胞介素-6（IL6）、MMP9等10個腸道菌群相關作用核心靶點。PTGS2、MAPK14和MMP9與核轉錄因子-κB（NF-κB）、MAPK、MMPs信號通路相關，而腸道菌群代謝產物氧化三甲胺（TMAO）可以激活NF-κB、MAPK、MMPs信號通路，上調COX-2、MAPK14、MMP9表達，誘發血管炎癥和巨噬細胞活化［9-10］。腸道菌群代謝產物短鏈脂肪酸可以降低PPARG的表達，從而調節脂質代謝、葡萄糖穩態、細胞增殖分化和局部炎癥反應等［11］。SLC6A4為編碼5-羥色胺轉運體的甲基化基因，與癲癇和抑郁癥等疾病相關，而5-羥色胺也是腸道菌群代謝產物之一［12］。研究表明，衰老和腸道菌群有關，而CDKN1A是公認的細胞衰老標志［13-14］。此外，腸道中雙歧桿菌細菌數目與促炎因子TNF-α、IL6等水平呈負相關［15］。AR和TP53也被證明會影響腸道菌群組成［16-17］。可見，腸道菌群可以直接或間接通過腸道菌群代謝產物與核心靶點相互作用，這也可為后續相關領域研究提供參考。

靶點-化合物-中藥復合網絡顯示，β-谷甾醇、槲皮素、山柰酚、木犀草素、異鼠李素為中藥核心活性成分，說明其在調節腸道菌群方面具有較大潛力。Yu等［18］研究表明，β-谷甾醇可以通過降低Lactobacillus、alloprevotella、parabacteroides和f_Muribaculaceae_ASV_4等微生物群的豐度，從而調節多囊卵巢綜合征小鼠的子宮內膜接受度和性激素平衡。槲皮素具有抗氧化、抗炎、抗病毒、抗肥胖、抗抑郁以及預防癌癥、糖尿病、哮喘、高血壓和心血管疾病的作用［19］。一方面Bacteroides fragilis、Eubacterium ramulus、Clostridium perfringens、Bacteroides JY-6和Bifidobacterium B-9等腸道菌群將槲皮素轉化為代謝物發揮有益作用；另一方面，槲皮素能增加Bifidobacterium、Bacteroides、Clostridia、Lactobacillus 等菌屬水平，降低Enterococcus、Fusobacterium菌屬水平，維持腸道穩態［20-21］。Qu等［22］研究證實，山柰酚能通過提高Firmicutes和Bacteroidetes比例、降低Proteobacteria豐度重塑腸道菌群，并抑制脂多糖（LPS）-Toll樣受體4（TLR4）-NF-κB軸，保護腸道屏障完整性，發揮治療潰瘍性結腸炎的作用。腸道菌群通過炎癥反應的激活、腸屏障功能的失活和內源性乙醇的增加參與非酒精性脂肪性肝病的發生發展［23］。木犀草素能夠改變腸道菌群的組成和豐度，修復受損的腸黏膜屏障，抑制肝臟中的TLR4信號通路，從而減少促炎因子分泌，減輕非酒精性脂肪性肝病［24］。槲皮素、山柰酚、木犀草素和異鼠李素均屬于黃酮類化合物，其連同β-谷甾醇也存在于食品當中，通過飲食吸收影響腸道菌群的組成，而腸道菌群的組成反過來又影響其在腸道中的吸收、轉化。因此體現出其通過藥食兩用調節腸道菌群相關疾病的應用價值。

本研究顯示，共有390味中藥與腸道菌群作用相關聯，其中，甘草、葛花、菊花、淫羊藿、沙苑子、葫蘆巴、白果的Degree值均在6以上，其所關聯的腸道菌群作用潛在靶點均在28個以上，提示這7味藥在調節腸道菌群方面具有重要作用。分析390味中藥性味歸經，結果顯示，與腸道菌群相關作用的中藥藥味以苦、辛、甘為主，藥性以寒、溫、平居多，歸經多歸于肝經、肺經、胃經、脾經。苦寒中藥性苦、味寒，具有清熱、燥濕和瀉下之效，而腸道菌群失調導致的慢性炎癥是多種熱證的發病機制之一，因此，苦寒中藥能糾正腸道菌群失調，恢復脾胃之氣［25］。甘味中藥多含糖類、苷類和氨基酸，其含有的多糖成分可作為益生元促進腸道內益生菌生長、恢復腸道菌群的穩態［26］。腸道菌群代謝產物如氧化三甲胺生成日久可蘊成痰瘀之邪［27］，辛溫中藥能溫陽化濕、行氣血，消散痰瘀。此外，中醫理論認為“肝與大腸相通”“肺與大腸相表里”“脾與小腸相通”，其與現代醫學之腸肝軸、肺腸軸、脾胃-腸軸等機制不謀而合［28-30］。肝臟、肺臟、脾胃與氣機升降、氣血運行和生成相關，由此可見，中藥調節腸道菌群應注重寒熱平調、氣機調暢、氣血調和。

為了驗證網絡藥理學分析結果，采用分子對接驗證腸道菌群作用核心靶點和中藥核心活性成分之間相關作用，結果表明，核心靶點和核心活性成分之間具有較好的結合力。本研究利用網絡藥理學、數據挖掘、分子對接方法，分析了中藥參與調節腸道菌群的物質基礎和用藥規律，可在一定程度上為中醫藥治療腸道菌群相關疾病提供理論依據。但中藥調節腸道菌群具體分子機制仍需通過后續的實驗研究進行探索。

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（收稿日期：2023-06-19）

（本文編輯王麗）